藥品注冊受理的基本要求及相關(guān)問題-魏李紅

藥品注冊受理基本要求 及相關(guān)問題 行政審批辦 魏李紅 2009年 11月 主 要 內(nèi) 容 資料基本要求 受理中常見問題 藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及補充申請和再注冊申請。 新藥申請 新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。 包括：中藥、天然藥物注冊申請中的 1、 2、 3、 4、5、 6類； 化學藥品注冊申請中的 1、 2、 3、 4類； 已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。 包括：中藥、天然藥物注冊申請中的 7、 8類 化學藥品注冊申請中的 5類 新藥申報資料項目包括四個基本部分 綜述資料； 藥學研究資料； 藥理毒理研究資料； 臨床研究資料。 化學藥品資料目錄 （一）綜述資料 1、藥品名稱。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。 5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻。 6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。 化學藥品資料目錄 （二）藥學研究資料 7、藥學研究資料綜述。 8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。 9、確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。 10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。 11、藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。 12、樣品的檢驗報告書。 13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標準、檢驗報告書。 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。 15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。 化學藥品資料目錄 （三）藥理毒理研究資料 16、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 18、一般藥理學的試驗資料及文獻資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。 化學藥品資料目錄 （三）藥理毒理研究資料 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。 23、致突變試驗資料及文獻資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 25、致癌試驗資料及文獻資料。 26、依賴性試驗資料及文獻資料。 27、非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。 化學藥品資料目錄 （四）臨床試驗資料 28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。 29、臨床試驗計劃及研究方案。 30、臨床研究者手冊。 31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。 32、臨床試驗報告。 申報資料的具體要求 (一 )注冊分類 1 5的品種 : 申請新藥臨床試驗 ,按照 申報資料項目表 的要求報送資料項目 1 30（資料項目 6除外）。 完成臨床試驗后申請新藥生產(chǎn)，臨床試驗完成后報送的資料項目包括重新整理的綜述資料 1 6、資料項目 12和 14、臨床試驗資料 28 32以及重新整理的與變更相關(guān)的資料和補充的資料。 （二）申請注冊分類 6的藥品報送資料項目 1 16和 28 30。 中藥申報資料目錄 （一）、 綜述資料 1、藥品名稱。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。 5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。 6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。 中藥申報資料目錄 （二）、藥學研究資料 7、藥學研究資料綜述。 8、藥材來源及鑒定依據(jù)。 9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。 10、藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。 11、提供植物、礦物標本，植物標本應(yīng)當包括花、果實、種子等。 12、生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標準。 （二）、藥學研究資料 13、化學成份研究的試驗資料及文獻資料。 14、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。 15、藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。 16、樣品檢驗報告書。 17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。 18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。 中藥申報資料目錄 中藥申報資料目錄 （三）、藥理毒理研究資料 19、藥理毒理研究資料綜述。 20、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 21、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 22、急性毒性試驗資料及文獻資料。 23、長期毒性試驗資料及文獻資料。 24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料。 （三）、藥理毒理研究資料 25、遺傳毒性試驗資料及文獻資料。 26、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 27、致癌試驗資料及文獻資料。 28、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。 中藥申報資料目錄 （四）、臨床試驗資料： 理委員會批準件。 中藥申報資料目錄 申報資料的具體要求 （一）注冊分類 1 8的品種 : 申請新藥臨床試驗，一般應(yīng)報送資料項目 1 4、7 31。 完成臨床試驗后申請新藥生產(chǎn)，一般應(yīng)報送資料項目 1 33以及其他變更和補充的資料，并詳細說明變更的理由和依據(jù)。 注冊分類 9的品種 : （二）申請仿制藥（中藥、天然藥物注射劑等需進行臨床試驗的除外），一般應(yīng)報送資料項目 28、 12、 15 18。 仿制藥申請 仿制藥申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品注冊申請。 包括：化學藥品注冊申請中的 6類； 中藥、天然藥物注冊申請中的 9類。 具體申報資料要求基本同新藥。 補充申請 藥品補充申請是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。 補充申請注冊事項共有 36項，其中國家局審批有 18項，省局審批報國家局備案有 11項，省局備案 7項 。 補充申請分類 一、 國家局審批的補充申請事項 然藥物適應(yīng)癥或者化學藥品、生物制品國內(nèi)已有批準的適應(yīng)癥。 內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。 補充申請分類 然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目。 藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。 補充申請分類 補充申請分類 二、報省局審批的補充申請事項 進口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器外）。 不改變藥品標準的。 29 補充申請分類 補充申請分類 三、報省局備案的補充申請事項 不改變藥品標準的。 補充申請申報資料項目及其說明 ； 附詳細修訂說明； 附詳細修訂說明； ； 。 補充申請資料要求 包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號的文件、 新藥證書 、 進口藥品注冊證 、 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 等。附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。 （ 1）申請人是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當提供 藥品生產(chǎn)許可證 及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 認證證書復(fù)印件。申請人不是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當提供其機構(gòu)合法登記證明文件的復(fù)印件。 由境外制藥廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理注冊事務(wù)的，應(yīng)當提供外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證復(fù)印件。 境外制藥廠商委托中國藥品注冊代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國藥品注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件 補充申請資料要求（續(xù)） （ 2）對于不同申請事項，應(yīng)當按照“申報資料項目表”要求分別提供有關(guān)證明文件。 （ 3）對于進口藥品，應(yīng)當提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥品變更的證明文件、公證文書及其中文譯本。其格式應(yīng)當符合中藥、天然藥物、化學藥品、生物制品申報資料項目中對有關(guān)證明性文件的要求。 除變更藥品規(guī)格、改變產(chǎn)地、改變制藥廠商和注冊地址名稱外，生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)不能出具有關(guān)證明文件的，可以依據(jù)當?shù)胤煞ㄒ?guī)的規(guī)定做出說明。 補充申請資料要求（續(xù)） 根據(jù)對注冊事項的不同要求，分別提供部分或全部藥學研究試驗資料和必要的原注冊申請相關(guān)資料，申報資料項目按照相應(yīng)的申報資料項目提供。 根據(jù)對注冊事項的不同要求，分別提供部分或全部藥理毒理研究的試驗資料和必要的國內(nèi)外文獻資料，申報資料項目按照相應(yīng)的申報資料項目提供。 要求進行臨床試驗的，應(yīng)當按照相應(yīng)的申報資料項目要求，在臨床試驗前后分別提交所需項目資料。不要求進行臨床試驗的，可提供有關(guān)的臨床試驗文獻 。 在省政務(wù)中心申報藥品注冊申請需要提供的材料 1、 企業(yè)申請報告一份（加蓋公章）。 2、凡申請人申報資料時，申請人不是法定代表人或負責人本人，企業(yè)應(yīng)當提交 授權(quán)委托書 承諾書 各一份（法人簽字加蓋公章）。 3、按照填表說明填寫 藥品注冊申請表 、修改、保存、打印、核對電子文檔和紙質(zhì)文檔的數(shù)據(jù)核對碼一致電子版（后綴名為 制作其它需要提交的電子文檔（壓縮成 4、按項目編號排列的申報資料。 6、申報所需表格 新藥 仿制 補充申請 臨床 生產(chǎn) 報國家局審批 省局批準 和省局備案 注冊申請表 5份 5份 5份 3份 核 查 表 藥品研制情況申報表 （非臨床） 5份 藥品研制情況申報表 （臨床后） 5份 5份 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表 5份 5份（需現(xiàn)考品種） 在省政務(wù)中心申報藥品注冊申請需要提供的材料（續(xù)） 7、繳費：凡需交省局審核費用的應(yīng)在申報資料同時在政務(wù)中心繳費（請企業(yè)帶銀聯(lián)卡繳費）。 注冊申請受理中發(fā)現(xiàn)的問題及應(yīng)注意事項 （一）、注冊申請表 常見問題： 1、申請表填寫不完整，如 22項原批準注冊內(nèi)容及相關(guān)信息（批準文號、質(zhì)量標準等）。 2、補充申請的內(nèi)容不明確，申請理由表達不清。 3、申報事項混淆，應(yīng)按審核主體上報，如試行標準轉(zhuǎn)正和變更工藝應(yīng)分開申報，因為試行標準審核主體是藥典委員會，變更生產(chǎn)工藝是藥品審評中心。如變更輔料和變更生產(chǎn)工藝可以同時申報，因為二者審核主體都是藥品審評中心。 4、申請表如有附件的電子版也要一起提供（如： 個品種 如：變更企業(yè)名稱和變更生產(chǎn)場地的品種目錄作為附件也要提供電子版） 注意事項 ： 注冊申請表是申請人提出藥品注冊申請的基本文件，同時也是藥監(jiān)部門對該申請進行審批的依據(jù)，是省級藥品監(jiān)督管理部門（以下簡稱省局）對藥品注冊申請進行形式審查的重點，其填寫必須準確、規(guī)范，并符合填表說明的要求。 藥品注冊申請表中的注冊地址應(yīng)與其機構(gòu)登記證明性文件（如營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)法人登記證等）中的住所一致， 藥品注冊申請表 中的生產(chǎn)地址應(yīng)與 藥品生產(chǎn)許可證 的該劑型生產(chǎn)地址一致。 認真審核各申請機構(gòu)的名稱、公章、法定代表人簽字、日期。需要由非法定代表人簽名的，應(yīng)當由法定代表人授權(quán)的負責人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書原件。申請機構(gòu)加蓋的公章須與其機構(gòu)名稱完全一致。藥品注冊申請表各頁的數(shù)據(jù)核對碼必須一致，并須與提交的電子申請表一致，加蓋申請人騎縫章。 注冊申請受理中發(fā)現(xiàn)的問題及應(yīng)注意事項 （二）證明性文件 常見問題： 有些企業(yè)申報資料復(fù)印件不清楚（如：有些廠家資質(zhì)材料為傳真件復(fù)印，其中一些重要信息如廠家、有效期等看不清無法核對。 報新藥或仿制藥注冊品種時原料藥為進口的未提供口岸檢驗報告書進口注冊證等合法來源證明。 注意事項 證明性文件包括：申請人資格證明文件；專利及其權(quán)屬狀態(tài)；特殊藥品的立項批件；藥包材注冊證明性文件；委托試驗協(xié)議；原料藥、輔料的合法來源 （ 1）申請人機構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）、 藥品生產(chǎn)許可證 及變更記錄頁、 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 認證證書復(fù)印件，申請生產(chǎn)時應(yīng)當提供樣品制備車間的 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 認證證書復(fù)印件； （ 2）申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明； （ 3）麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品需提供研制立項批復(fù)文件復(fù)印件； （ 4）完成臨床試驗后申報生產(chǎn)時應(yīng)當提供 藥物臨床試驗批件 復(fù)印件及臨床試驗用藥的質(zhì)量標準； （ 5）申請制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準證明文件、藥品標準、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、 藥品生產(chǎn)許可證 、 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 認證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件 ; （ 6）直接接觸藥品的包裝材料和容器的 藥品包裝材料和容器注冊證 或者 進口包裝材料和容器注冊證 復(fù)印件。 注意事項 （續(xù)） 輔料證明性文件 輔料來源 質(zhì)量標準 檢驗報告 原料藥證明性文件 批準證明文件及受理通知書 質(zhì)量標準 檢驗報告 營業(yè)執(zhí)照 生產(chǎn)許可證 銷售發(fā)票或贈送證明 供貨協(xié)議或合同 關(guān)注重點 致性、齊全性 證明性文件過有效期限。 生產(chǎn)許可證 載明范圍不明確、缺少變更記錄頁；申報品種非許可證載明范圍。關(guān)聯(lián)申報的原料藥撤回、退審、吊銷許可證。申報生產(chǎn)階段原料藥仍為贈送來源，未提供原料藥生產(chǎn)廠及申請人自檢報告 申請藥品與 藥品生產(chǎn)許可證 載明的生產(chǎn)范圍一致性 劑型一致：口服液不等于口服溶液劑，軟膏劑不等于乳膏劑 藥物類別一致：青霉素類、頭孢類、激素類、抗腫瘤藥類許可證必須單獨注明 地址一致：生產(chǎn)地址與許可證載明地址 （三）申報資料中存在的其他問題 1、申報資料項目不全，如變更規(guī)格的臨床使用情況報告或文獻，缺少自檢報告等。 2、藥學研究資料不符合要求，沒有按藥品注冊管理辦法附件 1是提供質(zhì)量標準和自檢報告。 3、申報已有國家標準的藥品注冊品種時，需提供被仿標準。 4、 補充申請申報資料相關(guān)的問題 補充申請申報資料相關(guān)的問題 注冊事項 5 ： 變更藥品規(guī)格，應(yīng)當符合以下要求： （ 1）所申請的規(guī)格一般應(yīng)當與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應(yīng)當符合科學、合理、必要的原則。 （ 2）所申請的規(guī)格應(yīng)當根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。 補充申請申報資料相關(guān)的問題 注冊事項 5 變更藥品規(guī)格 不得改變藥品原批準的用法用量或者適用人群，超出以上藥品規(guī)格變更的范疇，可能需要按照新藥研究思路去開展相應(yīng)的研究工作，變更規(guī)格應(yīng)從方便臨床用藥、滿足臨床需求方面考慮，且變更的規(guī)格應(yīng)為常規(guī)規(guī)格，如輸液體積一般為 5000250500射液（小針）體積一般為 12510 變更的藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、制備工藝等方面的相似程度 補充申請申報資料相關(guān)的問題 注冊事項 22 改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期 這種變更是指藥品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等方面情況沒有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗是按照藥品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行的。 有效期變更主要依據(jù)長期留樣穩(wěn)定性試驗結(jié)果。一般需采用至少 3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗。延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗已完成的時間。藥品有效期最長不超過五年 。 穩(wěn)定性資料審查要點 考察批次 樣品批量