糖皮質激素的合理應用

1、糖皮質激素的合理應用,肯達爾 Edward Calvin Kendall (18861972) 美國Mayo Clinic,糖皮質激素的問世，開啟了一個全新的治療時代,賴希斯坦因 Tadeus Reichestein ( 18971996) 瑞士巴塞爾大學,亨奇 Philip Showalter Hench (18961965） 美國Mayo Clinic,糖皮質激素在藥物研究和臨床治療歷史上 具有里程碑意義,1950諾貝爾生理/醫(yī)學獎,內(nèi) 容,糖皮質激素來源及分類 糖皮質激素的生理、藥理作用 糖皮質激素的臨床應用 糖皮質激素的禁忌癥、不良反應 糖皮質激素在特殊人群中的使用,糖皮質激素來源,

2、天然的腎上腺皮質激素(adrenocortical hormones),腎上腺皮質細胞利用血中膽固醇合成 C 21甾體,屬于類固醇激素 ( 甾體激素 ), 作為藥物，人工合成的糖皮質激素，分為兩類:,與天然結構類似的化合物 對天然產(chǎn)物進行改變結構的化合物,糖皮質激素分類 按合成激素的結構分類：,類似天然的糖皮質激素 氫化可的松（hydrocortisone，皮質醇）、可的松(cortisone， 考的松，皮質素) 人工合成并改變結構的糖皮質激素 潑尼松(prednisone，強的松) 潑尼松龍(prednisolone,，強的松龍，氫化潑尼松) 甲基潑尼松龍(methylprednisolon

3、e，甲基強的松龍，甲強龍) 曲安西龍(triamcinolone，去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide,，曲安縮松) 地塞米松(dexamethasone,，氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide，氟輕松，膚輕松）等,人工合成的糖皮質激素的特點, 與血漿皮質激素結合球蛋白(CBG)結合較少，游離部,分多, 與糖皮質激素受體結合的能力強于天然氫化可的松，,如曲安西龍、倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松 強2、5、7倍, 在血漿和組織中的半衰期較長，作用較持久,

4、生物活性較天然糖皮質激素強，增強了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應,糖皮質激素分類, 按作用持續(xù)時間分類, 短效藥物,氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時, 中效藥物,潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍 作用時間為12-36小時, 長效藥物,地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時, 按給藥途徑分類, 口服、注射、吸入、局部外用,內(nèi) 容,糖皮質激素來源及分類 糖皮質激素的生理、藥理作用 糖皮質激素的臨床應用 糖皮質激素的禁忌癥、不良反應 糖皮質激素在特殊人群中的使用,糖皮質激素的生理作用,生理劑量腎上腺糖皮質激素維持生命, 影響糖、蛋白質、 脂肪、水、電解質等物質代謝過程及

5、多種組織器官的功能 糖代謝-機體調節(jié)糖代謝的重要激素之一 升高血糖的機制： 抑制外周組織對葡萄糖的利用 增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物 促進肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 減慢葡萄糖氧化分解過程 糖皮質激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病,缺乏則可發(fā)生低血糖反應,蛋白質代謝 促進蛋白質分解代謝 抑制蛋白質合成，導致負氮平衡 長期過量的糖皮質激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質疏松、傷口愈合延緩， 影響兒童生長 脂肪代謝 促進脂肪分解- 直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素的脂肪分解 增加血中游離脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，增加體 內(nèi)總脂肪量 超生理濃度的腎上腺糖皮質激素可

6、改變體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖,糖皮質激素的生理作用,水和電解質代謝 生理濃度促進鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質激素樣保鈉排鉀作用 糖皮質激素過多時與11-羥類固醇脫氫酶結合達飽和,故可與鹽皮質激素受體結合，促進腎遠曲小管鈉、鉀交換，導致水、鈉潴留和鉀丟失 糖皮質激素過多使組織蛋白質分解增強,使鉀從細胞內(nèi)釋出,腎上腺糖皮質激素的生理作用,糖皮質激素的藥理作用 抗炎作用 抑制感染性和非感染性炎性反應,減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和炎癥細胞浸潤 減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連及瘢痕形成,糖皮質激素的藥理作用,免疫抑制作用, 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，減弱對抗原

7、的反應, 抑制細胞介導的免疫反應和遲發(fā)性過敏反應, 減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞數(shù)目，降低免疫,球蛋白與細胞表面受體的結合能力, 抑制白介素的合成與釋放，降低T淋巴細胞向淋巴母細胞,轉化，抑制原發(fā)免疫反應的擴展,糖皮質激素的藥理作用,免疫抑制作用, 抑制免疫復合物通過基底膜，減少補體成分及免疫球,蛋白濃度, 動物實驗,小劑量糖皮質激素主要抑制細胞免疫,大劑量糖皮質激素抑制B淋巴細胞轉化成漿細胞，,減少抗體生成，干擾體液免疫、抑制細胞因子, 降低機體防御功能，可致感染擴散加重,糖皮質激素的藥理作用,抗休克作用, 擴張血管，增強心肌收縮力, 降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，改善微循

8、環(huán), 穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力,廣泛應用于各種嚴重休克，特別是感染性休克的治療,其他 刺激骨髓造血功能、使紅細胞和血紅蛋白含量增加 改變血細胞與基質細胞的相互作用，改變粒細胞在骨 髓與外周血的相對比例，使外周血粒細胞數(shù)增多 大劑量糖皮質激素可溶解淋巴細胞，減少淋巴細胞及 嗜酸性粒細胞 大劑量糖皮質激素使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝血時間 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠； 可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時可發(fā)生驚厥 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍,糖皮質激素的藥理作用,常用糖皮質激素的藥理學特點,常用糖皮

9、質激素藥動學特性比較,血漿17-羥類固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素甲潑尼松,常用糖皮質激素藥動學特性比較,長效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,day,night,24 Hour period,24 Hour period,正常分泌,外源激素使用后,平衡有效性和安全性

10、,長期大量用藥,短效糖皮質激素,中效糖皮質激素,長效糖皮質激素,鹽皮質激素活性,高血壓 低血鉀 水腫,腎上腺功能抑制 生長抑制,HPA 軸抑制,Y E S,腎上腺功能減退,生理替代治療,其他激素無效,短期治療,甲潑尼龍（甲強龍）,有效性,安全性,水鈉潴留作用小于 氫化可的松和潑尼松龍,中效激素，生物半衰期較短,對HPA軸抑制作用較弱,氫化可的松 x 5倍,可長期使用,潑尼松龍 x 1.25倍,肝功能不全,可安全使用,內(nèi) 容,糖皮質激素來源及分類 糖皮質激素的生理、藥理作用 糖皮質激素的臨床應用 糖皮質激素的禁忌癥、不良反應 糖皮質激素在特殊人群中的使用,糖皮質激素類藥物適應證, 自身免疫性疾病

11、 過敏性疾病 器官移植 嚴重感染或炎性反應 預防炎性反應后遺癥 抗休克 血液系統(tǒng)疾病, 內(nèi)分泌性疾病 眼病 皮膚疾病 腎臟疾病 結節(jié)病 腦水腫 特發(fā)性肺纖維化,2002年歐洲風濕病學會（EULAR）推薦激素劑量,Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, et al. Ann Rheum Dis, 2002, 61(8):718-722.,小 劑 量：7.5mg/d潑尼松等效劑量 中等劑量：7.5mg-30mg/d潑尼松等效劑量 高 劑 量：30mg-100mg/d潑尼松等效劑量 極高劑量：100mg/d潑尼松等效劑量 沖擊療法：250mg/d潑尼松等效劑量，通常靜

12、脈給藥，連續(xù)一天或數(shù)天（5天）,大劑量糖皮質激素沖擊療法, 1970年，廣泛應用于異體腎移植患者，以抑制急,性排斥反應, 后應用于SLE或血管炎嚴重并發(fā)癥 一般使用甲基強的松龍（MEP）, MEP 1g/d3d，臨床反應可持續(xù)412周,CTD合并DAH胸部X相,CTD合并DAH胸部CT,：彌漫性出血性肺泡炎,DAH,A 支氣管鏡下正常隆突 C 血性肺泡灌洗液 HE300,B 支氣管鏡下隆突出血 D 肺組織活檢 HE150,氯氣中毒，治療前,氯氣中毒，甲強龍沖擊治療后5天,M，18，急性白血病化療后IPA?？拐婢委?周，白細胞恢復。原有病灶縮小，出現(xiàn)兩肺間質性病變。加用激素治療（甲潑尼龍40m

13、g/d，3天后減量），抗真菌治療不變,激素治療2周（抗真菌治療）,激素使用注意事項（I）, 劑量從足量開始, 長期使用后撤、停時逐漸減量, 長期用藥應尋找最適合的最小維持量 出現(xiàn)反跳現(xiàn)象應及時處理, 密切監(jiān)測糖皮質激素類藥物的不良反應,激素使用的注意事項(II), 注意感染的發(fā)生, 定期檢測血壓、體重、血糖、血電解質、糞潛血，并,進行眼科檢查, 長期大劑量應用時，注意定期行雙側髖關節(jié) X 線 片檢查及骨密度測定，必要時行 MRI 檢查以便早期發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死及骨質疏松, 補充鈣和維生素 D，以防止骨質疏松和骨折的發(fā)生,內(nèi) 容,糖皮質激素來源及分類 糖皮質激素的生理、藥理作用 糖皮質激素的臨床應用

14、 糖皮質激素的禁忌癥、不良反應 糖皮質激素在特殊人群中的使用,糖皮質激素的禁忌癥,絕對禁忌癥,相對禁忌癥, ,現(xiàn)正患有嚴重精神 病和癲癇 活動性消化性潰瘍 病 新近胃腸吻合術 角膜潰瘍 抗菌藥不能控制的感染, ,糖尿病 嚴重高血壓 結核 精神病史 銀屑病,如果必須使用才能挽救病人生命時，可在積極治療原發(fā)病，嚴密監(jiān)測的基礎上慎重使用,糖皮質激素長期治療不良反應 Cushings： 糖尿病 高血壓 高血脂 骨質疏松癥,水/鈉潴留, 男性化 嚴重CNS疾患,糖皮質激素長期治療不良反應, 消化道疾患 細菌感染 病毒感染, 腎上腺分泌不足 生長延緩 白內(nèi)障, 動脈硬化,Ann Med Int (1994

15、); 145:S2 5-10,GCs不良反應嚴重程度分類,危及生命 免疫抑制導致感染 消化道出血,輕度 皮膚 Cushings綜合征 精神癥狀,器官受損 骨質疏松、壞死 高血壓 糖尿病 青光眼,GCs主要副作用的發(fā)生機理(1)骨骼改變,GCs主要副作用的發(fā)生機理(2)心血管系統(tǒng),GCs主要副作用的發(fā)生機理(3) 糖尿病,GCs主要副作用的發(fā)生機理(4) 免疫抑制,淋巴細胞具有GCs高親和力受體GR，GC與R結合后激活核酸內(nèi)切酶，DNA斷裂，淋巴細胞溶解 廣泛抑制細胞因子和抗體合成 嗜酸細胞凋亡,GCs主要副作用的發(fā)生機理(5)消化道出血,GCs 抑制細胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重 GC

16、s 促進胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血,GCs引起的副作用與服用劑量的關系,Pinar Ce等於2006年觀察了33例多發(fā)性硬化的患者，他們在兩年中服用了10g以上的甲強龍，5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死。對照組未接受GC的27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。 (Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61),GCs引起的副作用與服用劑量的關系,據(jù)英國Panoulas等報告：在400例RA患者中，有高血壓者282例，占70.5%. 其中： 281例未曾服用或服用GC少于3個月者，189例（67.3%）患有高血壓 58例 每日服用 Prednisolone 7

17、.5mg/日、持續(xù)6個月以上者, 41例（70.7%）發(fā)生高血壓 而59例每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者50例（84.7%）發(fā)生高血壓。 (Rheumatology, 2008 47(1): 72-75),關于噴霧吸入GCs的副作用,文獻報告： 每日吸入 GCs 量 1.5mg 同樣會出現(xiàn)全身副作用 B. Lipworth, Arch. Int Med, 1999,內(nèi) 容,糖皮質激素來源及分類 糖皮質激素的生理、藥理作用 糖皮質激素的臨床應用 糖皮質激素的禁忌癥、不良反應 糖皮質激素在特殊人群中的使用,糖皮質激素類藥物-老年患者用藥, 警惕高血壓, 警惕糖

18、尿病, 警惕更年期后女性骨質疏松加重,糖皮質激素類藥物-兒童用藥, 全身用藥，須十分慎重，可抑制患兒生長和發(fā)育，長期服用發(fā)生骨質疏松癥、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內(nèi)障的危險性增加, 采用短效或中效制劑，避免使用長效制劑(如地塞米松) 口服中效制劑隔日療法可減輕對生長的抑制作用 須密切觀察不良反應, 對于有腎上腺皮質功能減退患兒的治療，激素用量應根據(jù)體表面積而定，如果按體重計算則易發(fā)生過量，尤其是嬰幼兒和矮小或肥胖的患兒, 局部用藥, 吸入型糖皮質激素, 布地奈德批準用于兒童、孕婦（B）, 正確使用吸入裝置，保證劑量準確 吸入后漱口并吐出,全身用糖皮質激素類藥物-妊娠期用藥,藥物名稱,人類數(shù)據(jù)

19、,美國-FDA危險分級,氫化(可的 松),有致畸危險 可使用,D (1-3月),C,輕微致畸和毒性作用，但用藥的 益處遠大于危險性，應權衡利弊,潑尼松(龍) 有致畸危險,可使用,D,(1-3月),C,廣泛使用,有輕微致畸作用,地塞米松,有致畸危險 可使用,D (1-3月),C,孕婦益處遠大于胎兒危險， 目前尚無資料證明存在危險 性,甲潑尼龍,無資料,全身用糖皮質激素類藥物-妊娠期用藥, 現(xiàn)有資料顯示，激素類藥物在妊娠最初3個月時用藥的安全性存,在爭論，臨床研究結果有矛盾, 有薈萃分析顯示全身用藥可導致少量但與用藥明顯相關的口,腔裂發(fā)生, 雖然存在可疑致畸危險性，但應考慮孕婦疾病狀態(tài)，權衡孕婦和,胎兒利弊用藥, 正常人群口腔裂的發(fā)生率低：1/1000，, 發(fā)生率略有增加，對整體畸形發(fā)生率影響很小 妊娠12周后上顎發(fā)育結束，之后用藥是安全的,上述信息來自國外資料，有危險性，但危險性較小，應權衡利弊使用,全身用糖皮質激素類藥物-妊娠期用藥, 氫化可的松, 透過胎盤比例?。?0%-15%(85%經(jīng)胎