共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品用風(fēng)險識別建立基于健康的暴露限度指南全中文版2016

1、2014年11月20日EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/2012人用藥品委員會 獸用藥委員會 共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品用風(fēng)險識別建立基于健康的暴露限度指南安全工作組同意草案2012.11獸用藥委員會采用發(fā)放征求意見2012.11人用藥委員會采用發(fā)放征求意見2012.12.13結(jié)束征求意見(意見截止期)2013.6.30獸用藥委員會采用2014.9.11安全工作組采用2014.10人用藥委員會采用2014.11.20生效日期2015.6.01關(guān)鍵詞共享設(shè)備,風(fēng)險識別,暴露極限,毒理學(xué)數(shù)據(jù),殘留活性物質(zhì), PDE.30 Churchill Place Canary Wharf London E1

2、4 5EU United Kingdom Telephone +44 (0)20 3660 6000 Facsimile +44 (0)20 3660 5555 Send a question via our website www.ema.europa.eu/contactAn agency of the European Union European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.在共享設(shè)施中生產(chǎn)不同藥品用風(fēng)險辨識建立健康暴露限度指南目錄概要31.

3、 介紹（背景）32. 范圍33. 法律依據(jù)44. 確定健康暴露限度44.1 每日允許暴露量（PDE）計算44.2 臨床數(shù)據(jù)使用64.3 其他給藥途徑推斷65. 具體注意事項76. PDE確定策略報告97. 實施98. 定義9參考文獻(xiàn)10附件11概要當(dāng)用共享設(shè)施生產(chǎn)不同藥用產(chǎn)品時，潛在交叉污染將就是一個關(guān)注的點(diǎn)。藥用產(chǎn)品為預(yù)期患者或目標(biāo)動物提供醫(yī)療用途；然而，作為交叉污染，并不會向病人或目標(biāo)動物提供任何好處，甚至可能會帶來風(fēng)險。因此，應(yīng)根據(jù)該污染物所引起的風(fēng)險對所有人群認(rèn)為是安全的來限制該污染物存在的水平。為此，通過推斷安全閾值的基于健康的限度應(yīng)該被用于識別所引起的風(fēng)險，閾值(每日允許暴露 (P

4、DE) 或毒理學(xué)相關(guān)閾值 (TTC)推斷應(yīng)該是對包括非臨床和臨床數(shù)據(jù)的所有藥理學(xué)與毒理學(xué)數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)化科學(xué)評價結(jié)果。如有充分合適的理由，本指導(dǎo)原則中強(qiáng)調(diào)的主要方法獲得的安全閾值水平偏離可以接受。第一章：介紹(背景)醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)過程中偶然的交叉污染可能來自于未加控制的一些東西的釋放，比如來自于原料藥、其它起始物料、其他同時生產(chǎn)的產(chǎn)品、以及設(shè)備殘留和操作人員工作服殘留的粉塵、氣體、蒸汽、氣溶膠、遺傳物質(zhì)或生物。根據(jù)預(yù)知風(fēng)險，某些級別的醫(yī)藥產(chǎn)品以前要求專用的或隔離的獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施，包括“某些抗生素、某些激素、某些細(xì)胞毒性和某些高活性藥物”。直到現(xiàn)在沒有官方的指南能夠幫助生產(chǎn)商去區(qū)分這些特定類別之間單個

5、產(chǎn)品的不同。GMP指南章節(jié)3和5被修訂提出了科學(xué)和風(fēng)險為基礎(chǔ)的方法，參見風(fēng)險識別中用于建立閾值的“毒理學(xué)評價”。清潔是一個降低風(fēng)險的措施，清潔驗證研究中殘留限度被廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)。為了建立這些限度采用多種方法，且通常沒有考慮有用的藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)。因此，一個更科學(xué)的方法確保所有類別醫(yī)藥產(chǎn)品物質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險識別并支持風(fēng)險降低措施。本指南的目的是推薦一個方法，用于審核和評價單個活性物質(zhì)的藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，從而使確定的閾值水平遵循GMP指南。這些水平可作為風(fēng)險識別工具，也可以用來證明清潔驗證中存在限度。雖然活性藥物成分（API）在GMP指南章節(jié)3和5中沒有被討論，本指導(dǎo)原則中概述的一般原則中風(fēng)險識

6、別獲得的閾值可以被應(yīng)用于所要求的地方。如果有充分的理由，偏離本指導(dǎo)原則中強(qiáng)調(diào)的主要方法所獲得安全閾值水平是可以接受的。第二章：范圍現(xiàn)行指南的范圍是確保通過藥品暴露的殘留活性物質(zhì)、以及消費(fèi)者間接因有殘留活性物質(zhì)的獸藥治療時引入到動物來源食物中潛在暴露的殘留活性物質(zhì)的人類患者和目標(biāo)動物的安全。因此，本文旨在推薦一個為單個活性物質(zhì)風(fēng)險辨識所采用的以科學(xué)為基礎(chǔ)的推導(dǎo)閾值的方法。本指南概述了為了得到一個清晰的、制藥行業(yè)一致認(rèn)可的方法，推導(dǎo)出閾值的數(shù)據(jù)應(yīng)該如何體現(xiàn)。第三章：法律依據(jù)本指南應(yīng)該和以下文獻(xiàn)一道閱讀：歐盟藥品管理法規(guī)-第四卷：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)指南第三章和第五章。雜質(zhì)指南注釋：殘留溶

7、媒 (CPMP/ICH/283/95和CPMP/ICH/1507/02, CPMP/ICH/1940/00更正, CPMP/QWP/450/03, EMEA/CVMP/511/03和CPMP/QWP/8567/99)。VICH GL18(R):雜質(zhì)：在新獸藥、原料藥和輔料中的殘留溶媒(EMA/CVMP/VICH/502/99-第一版)?；蚨拘噪s質(zhì)限度指南(EMEA/CHMP/QWP/2006和CPMP/SWP/5199/02)。第四章：確定基于健康的暴露限度4.1 PDE（每日允許暴露量）計算本文件提出的基于健康的殘留活性物質(zhì)暴露限度的確定程序是一個以建立在ICH-Q3C(R4)“雜質(zhì)：殘留

8、溶媒指南” 及VICH-GL18“中附件3“新獸藥、原料藥與輔料殘留溶媒(修訂)”中描述的稱為“每天允許暴露值”的方法為基礎(chǔ)。每天允許暴露值(PDE)代表一個物質(zhì)的特定劑量，指若單個該物質(zhì)在一個生命周期內(nèi)每天暴露在該劑量下或低于該劑量時，不會造成不良影響的量。每天允許暴露值(PDE)確定包含：(i)通過審核所有相關(guān)數(shù)據(jù)辨識危險源，(ii)辨識“關(guān)鍵影響”，(iii)視為關(guān)鍵影響的結(jié)果確定無明顯損害作用水平(NOAEL)，及(iv)考慮到多種不確定性使用一些校正因子。 ICH-Q3C附件3與VICH-GL 18指南用下列公式來計算每天允許暴露值(PDE)：PDE = NOAEL x Weight

9、 Adjustment F1 x F2 x F3 x F4 x F5與健康基礎(chǔ)暴露限度的建立有關(guān)，可以在獸藥產(chǎn)品中接受，原則上可使用每天允許暴露值(PDE)的方式來建立不同目標(biāo)種群的不同限度，然而，這將是非常不切實際的。因此，每天允許暴露值(PDE)應(yīng)來源于假設(shè)是人類患者的暴露限度可能更實際。用人類每天允許暴露值(PDE)所計算的污染水平可以接受，即使會被污染的產(chǎn)品是一個獸用藥品。這可認(rèn)為是代表一個實際的方法，并與VICH-GL 18中采用的方法（其中，用人的每天允許暴露值(PDE)來計算獸藥殘留溶媒限度。）一致。 推算限度應(yīng)考慮到給藥劑量（會受到待處理物種的體重影響）。為了方便，每天允許暴露

10、值(PDE)應(yīng)以mg/kg體重基礎(chǔ)上進(jìn)行計算(即在上述公式中使用重量調(diào)節(jié))，而不是在每個人的基礎(chǔ)上。1當(dāng)可能被殘留活性物質(zhì)污染的產(chǎn)品是獸藥品供給食品生產(chǎn)動物時，所攜帶限度應(yīng)該必須同時考慮目標(biāo)動物安全注意事項和消費(fèi)者安全注意事項。它應(yīng)該能被證明，基于最壞情況的暴露場景，目標(biāo)動物和消費(fèi)者暴露的殘留活性物質(zhì)水平都不能將超過PDE。也可使用如基準(zhǔn)劑量（Benchmark）方法來替代無明顯損害作用水平(NOEL)方法。如果有充分和科學(xué)合理的理由，使用其他方法來確定以健康為基礎(chǔ)的暴露限度可被認(rèn)為是可以接受的。危險源辨識數(shù)據(jù)需求 If data sets are incomplete, the identi

11、fied gaps will need to be critically assessed with regard to the impact this might have on deriving a reliable health based exposure limit.危險源辨識是對一個物質(zhì)所產(chǎn)生副作用的固有特性的定性評估。對于危險源辨識，應(yīng)對每個物質(zhì)審核所有獲得的動物與人類的數(shù)據(jù)。危險源辨識的數(shù)據(jù)應(yīng)包含非臨床藥效學(xué)數(shù)據(jù)、重復(fù)劑量毒性研究、致癌性研究，體內(nèi)和體外的基因毒性研究、生殖與發(fā)育毒性研究，以及（療效與副作用）臨床數(shù)據(jù)。一個活性物質(zhì)的數(shù)據(jù)的有效性會以開發(fā)階段與適應(yīng)癥的不同而不同。

12、如果數(shù)據(jù)不完整，已經(jīng)辨識的差距就需要嚴(yán)格評估并考慮影響推導(dǎo)出可靠的健康暴露限度的因素。關(guān)鍵影響辨識除非有清晰的證據(jù)(例如，機(jī)理研究、藥效學(xué)數(shù)據(jù)，等等)這些結(jié)果與人類和目標(biāo)動物毫無關(guān)系，關(guān)鍵影響應(yīng)包括在非臨床毒性研究中發(fā)現(xiàn)的副作用最敏感的指標(biāo)。關(guān)鍵影響也應(yīng)該包括任何臨床療效與副作用。建立無明顯損害作用水平(NOAEL（s）)對于已經(jīng)辨識了的關(guān)鍵影響，無明顯損害作用水平(NOAEL) 應(yīng)該被建立。無明顯損害作用水平(NOAEL)是沒有觀察到“關(guān)鍵”影響的最高劑量。如果在動物實驗研究中，觀察到一些關(guān)鍵影響，無明顯損害作用水平(NOAEL)最低劑量應(yīng)該用來計算每天允許暴露值(PDE)。如果沒辦法獲得無

13、明顯損害作用水平(NOAEL)，可以應(yīng)用最低觀察到副作用影響水平(LOAEL)。基于臨床藥效學(xué)影響的無明顯損害作用水平(NOAEL)應(yīng)與已經(jīng)測試到的治療無效的最高劑量相一致。調(diào)整因子應(yīng)用關(guān)鍵影響的無明顯損害作用水平(NOAEL)除以不同的調(diào)整因子(也可參考安全性-、不確定性-、評估-或修正因子)，來考慮各種不確定性，并允許外推到一個可靠并耐用的在人類或目標(biāo)動物種群無影響水平，才得到每天允許暴露值(PDE)。F1到F5定義為不確定性下列來源：1如果接下來生產(chǎn)的醫(yī)藥產(chǎn)品的產(chǎn)品信息體現(xiàn)了以每個病人為基準(zhǔn)的日劑量，而不是按照mg/kg基于重量的為基準(zhǔn)的日劑量，標(biāo)準(zhǔn)人體體重50kg應(yīng)該被用于人用醫(yī)藥產(chǎn)品

14、上。對于獸藥醫(yī)藥產(chǎn)品使用劑量通常以mg/kg為基準(zhǔn)。在這種情況下并非個例，1kg標(biāo)準(zhǔn)體重應(yīng)該被假設(shè)為能代表動物身體重量最低值。 F1：考慮種群之間外推的因子(2-12) F2：考慮到個體差異的因子10F3：考慮到短期（如小于4周）重復(fù)劑量毒性研究的因子10 F4：可能應(yīng)用于嚴(yán)重毒性情況，例如，非基因毒性的致癌性、神經(jīng)毒性、致畸性的因子（1-10）F5：如果沒有建立無影響水平，可以應(yīng)用一個可變因子。 當(dāng)有觀察到不良反應(yīng)的最低劑量（LOEL）時，根據(jù)毒性的嚴(yán)重程度，應(yīng)用一個最大為10的因子。定義其他不包含在以上因子中的不確定性因素的其他修正因子使用也課接受，并提供文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來良好支持并提供充分討論來

15、支持其使用如：缺乏生殖和發(fā)育毒性數(shù)據(jù)（見章節(jié)5.4）。請參考ICH-Q3C(R4)附錄3以及VICH- GL 18指南作為選擇調(diào)整因子F1與F4時的進(jìn)一步指南。調(diào)整因子的使用與選擇應(yīng)有適當(dāng)?shù)睦碛伞2與潛在的F5使用限制若每天允許暴露值(PDE)是基于人致死劑量為基礎(chǔ)而獲得的是可以接受的。以上體現(xiàn)的調(diào)整因子默認(rèn)值的推導(dǎo)如有充分和科學(xué)依據(jù)是可被接受的。最終每天允許暴露值(PDE)的選擇如果已經(jīng)辨識了幾個關(guān)鍵影響，導(dǎo)致計算出不止一個每天允許暴露值(PDE)值時，需要有充分的理由來判定哪個每天允許暴露值(PDE)用于清潔驗證過程最適合。通常，使用默認(rèn)的每天允許暴露值(PDE)最低值。4.2 臨床數(shù)據(jù)

16、使用 確定基于健康的暴露限度的目的是確保人類的安全，因而被視為與良好質(zhì)量人類臨床數(shù)據(jù)高度相關(guān)?；颊咭蚴艿轿廴镜幕钚晕镔|(zhì)造成的意外的藥效影響可能構(gòu)成危險與危害，因此在辨識關(guān)鍵影響時，應(yīng)該考慮臨床藥理數(shù)據(jù)。臨床實驗中應(yīng)該考慮有疑問的活性物質(zhì)已經(jīng)在多大程度上造成關(guān)鍵不良反應(yīng)。如果確定基于健康的暴露限度的識別的最關(guān)鍵影響是根據(jù)再人類而不是動物中觀察到藥理和/或毒理影響， PDE公式使用可能不恰當(dāng)，而臨床數(shù)據(jù)的物質(zhì)-特性評估的應(yīng)用可能適用于此情況。4.3其他給藥途徑外推當(dāng)一個活性物質(zhì)（污染物）的每天允許暴露量(PDE)派生獲得通常是基于應(yīng)用預(yù)期臨床給藥途徑上的研究，共享設(shè)施中生產(chǎn)的活性物質(zhì)或藥用產(chǎn)品可能

17、應(yīng)用至不同的給藥途徑。改變給藥途徑可能會改變生物利用度；因此如果指定給藥途徑生物利用度有較明顯差異（例如大于40%），途徑-途徑外推法應(yīng)加校正因子。因為生物利用度在不同種族之間不同，途徑-途徑外推法校正因子應(yīng)該優(yōu)先基于人類數(shù)據(jù)，或?qū)τ讷F藥情況優(yōu)先基于相關(guān)目標(biāo)動物數(shù)據(jù)。人類或目標(biāo)動物生物利用度數(shù)據(jù)都是不能用于其他給藥途徑，且預(yù)計給藥途徑的變化（如口服變吸入）可能導(dǎo)致污染物質(zhì)系統(tǒng)暴露的增加，可通過假設(shè)污染物質(zhì)100%的生物利用度來執(zhí)行保守外推。例如，在口服變吸入外推情況下，PDE以口服數(shù)據(jù)為依據(jù)獲得的PDE值可以通過乘以如下校正因子來校正：校正因子(口服變吸入)：%口服吸收/100%呼吸道吸收人類

18、或目標(biāo)動物生物利用度數(shù)據(jù)不能用于其他給藥途徑的情況下，可以預(yù)計，污染物質(zhì)系統(tǒng)性暴露會低于受污染的活性物質(zhì)/藥用產(chǎn)品的所應(yīng)用給藥途徑，PDE計算不需要應(yīng)用校正因子。預(yù)計途徑到途徑外推將根據(jù)具體情況進(jìn)行。5.特殊注意事項5.1有基因毒性潛力的活性物質(zhì)對于基因毒性活性物質(zhì)，沒有明確的閾值，可認(rèn)為任何水平的暴露都會帶來風(fēng)險。歐洲藥品管理局(EMA)關(guān)于基因毒性雜質(zhì)限度指南已經(jīng)建立了對于沒有閾值的有關(guān)基因毒性物質(zhì)一個預(yù)先設(shè)定的可接受風(fēng)險水平，為毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)1.5g/人/天。毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)代表當(dāng)暴露一個生命周期后每100,000個患者就會增加一例癌癥患者的風(fēng)險相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)暴露水

19、平。鑒于暴露期間，殘留活性物質(zhì)將更嚴(yán)格限制（例如，因為，在實際中，殘留活性物質(zhì)攜帶水平可期望通過批基礎(chǔ)在該批減少），基于最大限度，暴露量1.5ug/人/天的情況下不會超過理論上大于1*106癌癥風(fēng)險，因此，對于沒有閾值的殘留活性物質(zhì)情況下，限定劑量1.5ug/人/天可以被應(yīng)用。當(dāng)可能被殘留的活性物質(zhì)污染的產(chǎn)品是獸醫(yī)藥產(chǎn)品，應(yīng)該使用相同的TTC，但以“每公斤體重”的基礎(chǔ)上來表示（例如TTC 為 0.03ug/公斤 bw/天）。當(dāng)受污染的產(chǎn)品用于食品生產(chǎn)動物，應(yīng)用的攜帶限度必須考慮目標(biāo)動物安全考慮和消費(fèi)者安全考慮。應(yīng)該基于最壞情況暴露場景，目標(biāo)動物和消費(fèi)者被暴露的殘留活性物質(zhì)水平均不會超過了TTC

20、來進(jìn)行證實。對有足夠致癌性數(shù)據(jù)存在的基因毒性活性物質(zhì)，應(yīng)該用單體化合物風(fēng)險評估以獲得可接受的攝入量來代替以TTC為基礎(chǔ)的可接受攝入量方法。對于有足夠閾值相關(guān)機(jī)理證據(jù)的基因毒性藥品物質(zhì)，沒有明顯基因毒性風(fēng)險的安全暴露水平可以通過用PDE方法來建立。高敏潛力的活性物質(zhì)藥物誘發(fā)免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)可能在敏感個體出現(xiàn)。所觀察到的反應(yīng)范圍可從暴露敏感化作用輕微病例到潛在致命的過敏反應(yīng)。正如GMP指南第3章3.6段中概述，有高敏潛力及尚無科學(xué)數(shù)據(jù)支持其可接受暴露水平或在設(shè)施中處理產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險不能得到組織和技術(shù)措施的充分控制的活性物質(zhì)和藥用產(chǎn)品生產(chǎn)時要求使用專用設(shè)備。有高敏潛力的活性物質(zhì)或藥用產(chǎn)品的分類應(yīng)該

21、考慮是否該物質(zhì)在人類身上高頻率致敏，或在人類發(fā)生嚴(yán)重致敏率的可能性基于動物數(shù)據(jù)或其他驗證試驗。這些反應(yīng)的嚴(yán)重程度也應(yīng)該考慮，也應(yīng)該包括證據(jù)評估的重量。5.2治療大分子與肽眾所周知，暴露在極端PH值和/或溫度的環(huán)境下，治療大分子和肽會降解和變性，并可能導(dǎo)致藥理失活。生物制藥生產(chǎn)設(shè)備的清潔通常在使設(shè)備表面的PH值和/或溫度在極端情況下實施，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)品的降解和失活。針對這個情況，使用活性和完好產(chǎn)品的PDE限度來確定基于健康的暴露限度可能就不需要了。其他交叉污染潛在途徑的存在，應(yīng)考慮在個案基礎(chǔ)上所帶來的風(fēng)險。5.3 缺少動物生殖與發(fā)育毒性數(shù)據(jù)為了確保對所有人群的保護(hù)，應(yīng)該減少殘留活性物質(zhì)的存在

22、至一個不會影響生殖和發(fā)育參數(shù)引起風(fēng)險的水平。然而，在發(fā)育的早期階段，尚沒有得到評估新活性物質(zhì)造成生殖與發(fā)育毒性潛力的非臨床數(shù)據(jù)。已經(jīng)授權(quán)的藥品也存在科學(xué)知識差距，比如，男性藥物潛在造成胚胎發(fā)育的不良反應(yīng)。在這種情況下，如果有充分合理依據(jù)，亞慢性/慢性研究可以用于應(yīng)用額外的調(diào)整因子（例如10）的PDE計算。相關(guān)化合物生殖和發(fā)育毒性研究有充分?jǐn)?shù)據(jù)可用的情況下，可用特定類別資料通過應(yīng)用交叉閱讀方法來對未測試的污染物進(jìn)行風(fēng)險識別。 5.4 臨床實驗的醫(yī)藥產(chǎn)品早期開發(fā)階段（階段I/II）臨床試驗的醫(yī)藥產(chǎn)品（IMPs）PDE的估算可能難以建立在有限的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。明顯時，另一種方法使用分類到特定的默認(rèn)值類別

23、，如由Kroes 等(2004),Munro 等(2008),和 Dolan 等(2005)2提出的基于低/高預(yù)期藥理藥效、低/高毒性、基因毒性/致癌性，類似于分級排列的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）方法。如果有充分合理的依據(jù)，可以被視為獲得健康基礎(chǔ)暴露限度。因為大多數(shù)的默認(rèn)限度為慢性暴露期制定，如果一種藥物物質(zhì)與另一個準(zhǔn)備用于短期臨床試驗（Bercu 和多蘭，2013）3藥物共用設(shè)施，一個更高的限度可能合理。更多藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)可用性，單體化合物限度應(yīng)該按照上述描述的健康基礎(chǔ)暴露限度的獲得來進(jìn)行計算。6. 每天允許暴露量（PDE）確定策略的報告第4章中列出的建立每天允許暴露量PDE的“關(guān)鍵影響”

24、的識別應(yīng)基于全面的文獻(xiàn)檢索，包括手冊、專著以及電子科技數(shù)據(jù)庫等的檢索。檢索策略以及檢索結(jié)果必需清晰記錄在案。在專家審核時，相關(guān)企業(yè)應(yīng)提供在涉及到的關(guān)鍵點(diǎn)討論和選擇關(guān)鍵點(diǎn)原理，以及用于計算每天允許暴露量（PDE）的劑量。用于推導(dǎo)每天允許暴露量（PDE）的中樞動物或人類研究應(yīng)以原始參考文獻(xiàn)來選擇，并對其質(zhì)量（研究設(shè)計、結(jié)果描述、報告準(zhǔn)確性等）進(jìn)行審核。每天允許暴露量PDE的確定策略應(yīng)清晰提供用來推導(dǎo)PDE值的調(diào)整因子的理論基礎(chǔ)。而且，為了給GMP檢察官員提供概況，任何準(zhǔn)備的PDE確實策略文件的最初幾頁應(yīng)該為評估過程概要（請見模板附件）。2 Kroes R, Renwick A, Cheeseman

25、 M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, Wrtzen G. (2004). 結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）：飲食中低水平存在的物質(zhì)申請指導(dǎo)原則。 Fd Chem Toxicol 42, 65-83. 7.實施本項指導(dǎo)原則已發(fā)展為一個風(fēng)險識別工具，方便用于采用科學(xué)和基于風(fēng)險識別的方法，來指導(dǎo)應(yīng)用公用生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)不同藥品，這與GMP指南中第3章與第5章相一致。為了使藥品制造商逐步適應(yīng)，本規(guī)范分階段實施如下：對于首次在其公用生產(chǎn)設(shè)施上引入其他藥品生產(chǎn)的情

26、況，本規(guī)范發(fā)布6個月后實施。對已經(jīng)在公用設(shè)施上生產(chǎn)不同藥品的情況，也需要遵守本規(guī)范，并對其現(xiàn)有的生產(chǎn)安排需要進(jìn)行科學(xué)的證實。時間范圍： 對于人類產(chǎn)品制造商，包括人用藥物和獸用藥物共用生產(chǎn)設(shè)施的制造商，本指南發(fā)布后一年。只生產(chǎn)獸藥的制造商，本指南發(fā)布后2年。8.定義F：調(diào)整因子GMP：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范ICH：國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議LOAEL：最低觀察副反應(yīng)劑量PDE：每天允許暴露值NOAEL：無明顯損害作用水平TTC：毒理學(xué)關(guān)注閾值VICH：國際動物用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議參考: Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangel

27、sdorf I, Piersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, Wrtzen G. (2004). Structure-based thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet. Fd Chem Toxicol 42, 65-83.Munro IC, Renwick AG, Danielewska-Nikiel B (2008). Th

28、e threshold of toxicological concern (TTC) in risk assessment. Toxicol Lett 180, 151-156.Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M (2005). Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations. Regul Toxicol Pharmacol, 43, 1-9.1 Bercu JP & Dolan DG, (2013).