生物醫(yī)藥相關(guān)技術(shù)

1、生物醫(yī)藥相關(guān)技術(shù)生物醫(yī)藥類相關(guān)技術(shù).特發(fā)性血小板減少性紫癜治療藥物羅米司亭項(xiàng)目簡(jiǎn)介:特發(fā)性血小板減少性紫癜( idoathc thromocytoenic pupua， it）是一種常見的出血性疾病,系免疫系統(tǒng)引起的血小板破壞過多和巨核細(xì)胞導(dǎo)致的血小板減少所致的出血綜合征。其中包括自身抗體引起的血小板減少以及同種類型抗體介導(dǎo)的免疫性血小板減少癥( imune thromocytopec prpa)兩部分。在美國(guó),估計(jì)萬(wàn)患者被診斷慢性tp,在歐洲原發(fā)的估計(jì)每年每百萬(wàn)人有5010例新患者。itp患者經(jīng)常由于小血管撞傷、挫傷、鼻出血、牙科手術(shù)等輕度出血難以停止,發(fā)展為更嚴(yán)重的出血甚至可威脅生命。正常

2、的血小板計(jì)數(shù)應(yīng)為10 109 400109/l。血小板計(jì)數(shù)150 0/為血小板減少癥,而血小板計(jì)數(shù) 1/l具有高度危險(xiǎn),容易引起出血并發(fā)癥。慢性itp的致病機(jī)制與自身免疫異常造成的血小板破壞或由于骨髓功能不全導(dǎo)致的血小板產(chǎn)生不足有關(guān)。此外，化療和慢性肝臟疾病也可引起血小板減少。當(dāng)前的治療采用大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和抗d球蛋白、環(huán)孢素等免疫抑制劑、化療藥環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花堿或抗人cd20單克隆抗體利妥昔單抗。但很多i患者會(huì)復(fù)發(fā),且這類治療不良反應(yīng)較多,對(duì)難治性病例還要進(jìn)行脾切除手術(shù)，但是容易出現(xiàn)感染等并發(fā)癥,故臨床需要更加安全有效的治療方法。2008年8月,美國(guó)fda批準(zhǔn)amgen公司的羅米

3、司亭(romi lostim, le, ag531）上市,用于治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素類藥物、免疫球蛋白或脾切除術(shù)治療無(wú)效的慢性itp患者,羅米司亭只能用于血小板減少癥出血危險(xiǎn)增加的i患者。羅米司亭產(chǎn)生自大腸桿菌, 系利用重組dna技術(shù)制成的能刺激血小板生成的c肽融合蛋白。本品分子包含個(gè)相同的單鏈亞單元,每個(gè)單鏈包含ggf恒定區(qū)域和tpo模擬肽。fc段能有效地延長(zhǎng)藥物半衰期。而tpo 模擬肽與羧基端通過共價(jià)鍵鏈接，包含2個(gè)to受體結(jié)合區(qū)域，具有血小板生成素活性,能和巨核細(xì)胞表面的tp受體結(jié)合,活化細(xì)胞內(nèi)通路，使血小板增加,而且與tpo沒有序列同源。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn):目前分別構(gòu)建了大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)和畢赤酵母表

4、達(dá)系統(tǒng)，二者都實(shí)現(xiàn)了高效表達(dá),大腸桿菌表達(dá)量在占菌種總蛋白30%左右,以包涵體形式表達(dá),經(jīng)過變、復(fù)性,得到有活性的重組蛋白。畢赤酵表達(dá)量在1.5/左右，重組蛋白經(jīng)純化用去糖基化酶去除糖鏈，得到與上市羅米司亭結(jié)構(gòu)完全一致的蛋白。發(fā)酵和純化小試也已完成了，近期準(zhǔn)備中試。合作方式：轉(zhuǎn)讓或合作2.年齡相關(guān)性黃斑變性雷珠單抗項(xiàng)目簡(jiǎn)介：賴新生血管來供應(yīng)腫瘤的營(yíng)養(yǎng)。眼部的許多疾病都涉及血管發(fā)生,包括年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)、脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病視網(wǎng)膜病變（dr)視網(wǎng)膜新生血管和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等。在正常情況下內(nèi)源性血管形成促進(jìn)因子和抑制因子處于平衡狀態(tài),如果這種平衡被打破就會(huì)導(dǎo)致眼部新生血管性疾病的發(fā)生

5、,如當(dāng)眼球缺血、缺氧，相對(duì)的組織細(xì)胞會(huì)釋放一些與血管增生相關(guān)的物質(zhì)。veg被認(rèn)為是血管發(fā)生的關(guān)鍵因素，人vegf基因位于63，全長(zhǎng)28kb，編碼egf基因約14kb，基因由交替剪接的8個(gè)外顯子、7個(gè)內(nèi)含子組成,編碼產(chǎn)物分子質(zhì)量為(3445）13的同源二聚體糖蛋白。gf家族包括7種：ef-，vegf-,vgc,e-d，vf-e,vegf-f和胎盤生長(zhǎng)因子,它們都分泌多肽，有相似的結(jié)構(gòu)單位，但生物學(xué)和物理學(xué)性質(zhì)不同。vef現(xiàn)在已知的至少有6個(gè)亞型,通過r的剪切拼接產(chǎn)生不同的異構(gòu)體,分別為gf6，veg189，egf183，vegf15,vegf14,vef145和f21,vegf165為最主要的異

6、構(gòu)體，體外可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂生長(zhǎng)，體內(nèi)可誘導(dǎo)新生血管生成,導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管增生和滲透性增加。ef廣泛分布于人和動(dòng)物體內(nèi)的腦、腎、肝、眼等多種組織,一般在眼部視網(wǎng)膜的周細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均有vegf存在,對(duì)維持眼部血管完整性起了重要的作用,但過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)血管增殖。年齡相關(guān)性黃斑變性（ad）患者的微血管膜發(fā)現(xiàn)有vef5和vegf-21,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了veg-165在炎癥、白細(xì)胞誘導(dǎo)和神經(jīng)對(duì)抗缺血性傷害方面起了一定的作用。ad是引起脈絡(luò)膜新生血管(cv)的最常見的疾病，也是veg抑制劑治療的首要眼部疾病。病變開始是干性m，特征是視網(wǎng)膜色素上皮層硫黃色顆粒形成和色素變，視網(wǎng)膜萎縮嚴(yán)重

7、影響視力。濕性amd，以cn為特征,經(jīng)常引起黃斑水腫、滲出和纖維化,導(dǎo)致視力喪失。只有10%的amd患者有cnv,但幾乎90的cn的患者都有嚴(yán)重的視力損害。有關(guān)資料證明，患者在干性amd進(jìn)展期的時(shí)候用大劑量的抗氧化劑效果很好,鋅和高劑量抗氧化劑（維生素c、和胡蘿卜素)能減少發(fā)生視網(wǎng)膜萎縮和cnv,患者的視力損害也較輕。近年來，在amd的發(fā)病機(jī)制和治療方面已經(jīng)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，amd新生血管是目前治療的焦點(diǎn)。光凝固療法的研究顯示熱激光對(duì)異常血管治療較好,但是這種療法由于光斑密度和結(jié)構(gòu)不同，在治療視力喪失方面有一定的局限性。光動(dòng)力學(xué)療法（pd)是用激光激活感光燃料封閉cv，pd能阻止患者的視力喪

8、失,但不能明顯地改善視力。egf抑制劑能明顯改善濕性amd的治療效果，有關(guān)資料表明cn的形成是與eg的水平相關(guān)。由于人們發(fā)現(xiàn)vegf在新生血管的發(fā)生和發(fā)展中起主要作用,所以圍繞eg的藥物不斷出現(xiàn)。雷珠單抗(rbizma)是所有特異性人類vef亞型單克隆抗體片段的重組體。rniizua對(duì)人類vegf有高親和力，通過產(chǎn)生中和效應(yīng)抑制vef和受體的相互作用。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,通過激光誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新生血管，玻璃體內(nèi)注射ranibizuab減少新生血管的發(fā)生率和血管滲透性。在另一份臨床實(shí)驗(yàn)中,ad患者隨機(jī)接受常規(guī)護(hù)理或者玻璃體注射0或500granbizmab，每2天注射1次，共4次,raibzumab

9、治療過程中除了有眼部炎癥沒有其他不良反應(yīng)的發(fā)生。300組在第98天和2天的視力測(cè)定有明顯提高,同時(shí),常規(guī)護(hù)理組患者在第9天視力有下降，第99天開始接受ranib-izuma治療，第0天發(fā)現(xiàn)視力有所提高。美國(guó)fda在006年6月批準(zhǔn)ranibizumab用于治療m和黃斑水腫。206年，ranizmab的上市被評(píng)為美國(guó)的十大衛(wèi)生新聞。上市以后，在銷售額上，ranibiuma也表現(xiàn)不俗，很快就擠身重鎊炸彈級(jí)藥物行列，210年31.06億美元，2011年373億美元,21年更是達(dá)到了39.5億美元，排在生物藥的第8位。20年,諾華在中國(guó)申請(qǐng)進(jìn)口藥物的注冊(cè)，目前還在審批階段。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn):適應(yīng)癥：年齡相關(guān)

10、性黃斑變性(d）、脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病視網(wǎng)膜病變(dr）視網(wǎng)膜新生血管和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等ranbizumab的專利將于01年到期,我們于2011年啟動(dòng)仿制研究。目前，我們已完成高表達(dá)菌株構(gòu)建、大規(guī)模發(fā)酵和純化工藝小試研究。本項(xiàng)目已完成表達(dá)菌株構(gòu)建、小試生產(chǎn)工藝研究，通過大腸桿菌分泌表達(dá)，成本低，表達(dá)量0.2/l以上。合作方式:轉(zhuǎn)讓或合作3.長(zhǎng)效升白細(xì)胞藥物eg-gcf項(xiàng)目簡(jiǎn)介：中性粒細(xì)胞(anc)減少癥是化療所致骨髓抑制最常見也是最嚴(yán)重的一種并發(fā)癥，可增加患者感染的危險(xiǎn)性,導(dǎo)致化療劑量減少、時(shí)間延誤。研究顯示，約25%0%接受常規(guī)化療的腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱;當(dāng)anc150mm時(shí)

11、,感染危險(xiǎn)性增加;當(dāng)anc50/mm3時(shí)，嚴(yán)重感染危險(xiǎn)性明顯增加；當(dāng)anc100/mm3時(shí),10%2%甚至可能更多的患者會(huì)發(fā)生菌血癥。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（hgcsf)的上市解決了這個(gè)難題，可使腫瘤化療患者白細(xì)胞迅速恢復(fù)，從而能夠給病人更高的化療劑量，同時(shí)本品也可以作為預(yù)防中性粒細(xì)胞(anc)減少癥應(yīng)用。目前rhg-csf制劑需要多次注射，使用不便。因此，如何在達(dá)到相同療效的基礎(chǔ)上,減少患者的藥物注射次數(shù),讓他們?cè)诒容^安全、減少痛苦的情況下接受化療，一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題。長(zhǎng)效peg-rg-csf是由一個(gè)0kd的聚乙二醇（pe）分子選擇性地與hgcs蛋白質(zhì)末端定點(diǎn)交聯(lián)而成,通過p修飾從而

12、延長(zhǎng)其在體內(nèi)的代謝時(shí)間（其血漿半衰期可延長(zhǎng)至47小時(shí))，達(dá)到減少注射次數(shù)的目的。每個(gè)化療周期只需用藥一次,可避免反復(fù)注射rhg-cf給病人帶來的痛苦，以及長(zhǎng)時(shí)間醫(yī)患接觸帶來的感染可能;另外,peg分子沒有毒性和免疫原性，并可被肌體安全清除,從而使藥物的免疫原性和抗原性降低，提高了安全性；pe化使藥物溶解性增加、生物利用度提高、制劑穩(wěn)定性增強(qiáng),其升白作用更平穩(wěn)，可避免每?jī)商鞕z查血常規(guī),并使多周期標(biāo)準(zhǔn)化療方案成為可能;同時(shí),也可減少住院時(shí)間、提高醫(yī)院病床周轉(zhuǎn)，使患者門診化療成為可能。大量臨床研究結(jié)果顯示，一個(gè)化療周期注射一次peg-rhgcf與多次注射rhgsf，在預(yù)防粒細(xì)胞減少癥上療效相同,但其

13、不良反應(yīng)明顯減少。因而長(zhǎng)效prhg-cf具有很好的臨床應(yīng)用潛力。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn):本項(xiàng)目，與有關(guān)研發(fā)企業(yè)合作,參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)的專利和文獻(xiàn),成功攻克peg化g-csf難題，取得了以下進(jìn)展。()工藝簡(jiǎn)單可靠,修飾率高。在現(xiàn)有的gcsf基礎(chǔ)上,經(jīng)過一步修飾，即可獲得eg化g-csf,比活性不低于3.007iu/mg蛋白，與已上市“津優(yōu)力”和“培非司亭”相當(dāng)(2)原液電泳純度和hp純度不低于5%，殘留甲氧基聚乙二醇丙醛（）含量不高于5(3)修飾后純化工藝簡(jiǎn)單可靠，收率高。經(jīng)過粗提純、精提純、精提液的濃縮及過濾除菌等步驟,純化收率約80%()建立了完善的工藝標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，提供相關(guān)的原輔料、半成品原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(5）

14、提供相關(guān)的設(shè)備、填料類型等幫助,幫助生產(chǎn)企業(yè)盡快開展相關(guān)工作（）可提供有關(guān)制劑的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo),協(xié)助生產(chǎn)企業(yè)盡快完成有關(guān)的制劑研究工作合作方式：轉(zhuǎn)讓或合作4.秸稈制生物可降解塑料前體- 乳酸項(xiàng)目簡(jiǎn)介:l-乳酸是制造生物可降解塑料的原料，以往都是用玉米為原料，存在與人爭(zhēng)糧的矛盾。另一方面玉米秸稈大量存在，成為一個(gè)污染物，為防止農(nóng)民燃燒秸稈,各級(jí)政府每年投入大量人力物力。用秸稈替代糧食生產(chǎn)l乳酸是個(gè)很好的設(shè)想,本實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)將其變?yōu)楝F(xiàn)實(shí),生產(chǎn)成本比用玉米為原料相當(dāng)或更低,每3噸秸稈可產(chǎn)1噸l-乳酸。該項(xiàng)目具有很大創(chuàng)新性,全球范圍內(nèi)還未見有產(chǎn)業(yè)化實(shí)施報(bào)道。該項(xiàng)目已擁有三項(xiàng)相關(guān)發(fā)明專利,l2108,zl

15、26，z20，形成了較高的競(jìng)爭(zhēng)壁壘，還有至少兩項(xiàng)專利待申請(qǐng)。秸稈與糧食一樣含有70%的糖類，只是這些糖連接的方式不太一樣,更難水解，還有一半是使戊糖。本項(xiàng)目利用化學(xué)和酶解方法獲得葡萄糖和戊糖，再發(fā)酵為l乳酸。相關(guān)原料所帶來問題都得到很好解決。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn):在最經(jīng)濟(jì)的條件下，每35噸秸稈可產(chǎn)1噸l乳酸。創(chuàng)新點(diǎn)是采用未曾工業(yè)化使用的新原料。合作方式:技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)入股5.無(wú)痛內(nèi)鏡專用呼吸三通管項(xiàng)目簡(jiǎn)介：無(wú)痛內(nèi)鏡專用呼吸三通管是013年3月13日被授權(quán)的國(guó)家實(shí)用新型專利,該三通管的主管下端與呼吸面罩相接，另一端的側(cè)管可以連接螺紋管，與呼吸囊或者呼吸機(jī)相通，主管上端的連接孔有活瓣構(gòu)造,不需要使用內(nèi)窺鏡設(shè)

16、備時(shí),可以自動(dòng)封閉,需要使用內(nèi)窺鏡設(shè)備時(shí),可從活瓣構(gòu)造處直接插入。本品為一次性醫(yī)療耗材,主要用于無(wú)痛內(nèi)鏡診療必需的供氧環(huán)節(jié),以河南省人民醫(yī)院為例,2014年度,無(wú)痛內(nèi)鏡達(dá)4萬(wàn)余例,如能應(yīng)用于全省乃至全國(guó)各級(jí)醫(yī)院,將是一個(gè)廣闊巨大的市場(chǎng)空間,本品擁有國(guó)家實(shí)用新型專利證書，在研發(fā)過程中多次征求麻醉專業(yè)、內(nèi)鏡專業(yè)權(quán)威人士建議和意見,反復(fù)修改，結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)成熟，技術(shù)方面認(rèn)可度高，加之結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜,原材料采用合成樹脂,無(wú)需巨額資金的投入。在醫(yī)械準(zhǔn)入方面，由于不與患者直接接觸,故相對(duì)容易通過審批，拿到資質(zhì)后,即可大量生產(chǎn),產(chǎn)生效益。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 采用合成樹脂制成，面罩連接管直徑為22m,螺紋管連接處直徑為2，

17、活瓣開口處直徑約8mm。主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn):呼吸面罩是在手術(shù)麻醉或搶救呼吸驟停的患者時(shí)，為患者提供氧氣的一種輔助呼吸裝置,該裝置通過與呼吸機(jī)或者呼吸囊的聯(lián)通,給患者供氧，這一操作通常由麻醉醫(yī)師來完成。傳統(tǒng)呼吸面罩的接頭只有一種連接方式，一端與面罩相連，一端與呼吸囊或者呼吸機(jī)相連，所以在使用無(wú)痛內(nèi)鏡設(shè)備，比如胃鏡或纖支鏡時(shí)，就必須將面罩摘掉,不能達(dá)到不間斷供氧的目的,因此會(huì)影響手術(shù)的進(jìn)展,甚至延誤寶貴的搶救時(shí)間。 本三通管主管的下端與呼吸面罩相連接，面罩罩于患者面部,另一端的螺紋管連接管可與連接呼吸囊或者呼吸機(jī)，以供氧。當(dāng)需要使用無(wú)痛內(nèi)鏡設(shè)備時(shí),內(nèi)鏡設(shè)計(jì)可以通過主管頂端的連接孔插入，經(jīng)過面罩進(jìn)入患者口腔

18、并至體內(nèi)，可以更加方便快捷的完成檢查和治療工作。成功解決了在進(jìn)行無(wú)痛內(nèi)鏡檢查時(shí)時(shí)，面罩會(huì)與患者面部脫離,造成供氧不足的問題，不會(huì)影響麻醉過程中對(duì)于呼吸道的管理。 主管上端的內(nèi)窺鏡連接孔由活瓣覆蓋，該活瓣由硅膠材質(zhì)制成，具有良好的收縮和緊閉性,當(dāng)不需要呼吸囊或者呼吸機(jī)供氧時(shí),活瓣會(huì)自動(dòng)封閉，如果需要使用無(wú)痛內(nèi)鏡時(shí),可將內(nèi)鏡從活瓣處直接插入，不會(huì)妨礙供氧管道的使用。 內(nèi)鏡通過的管道較短，由于硅膠活瓣具有良好的彈性,所以內(nèi)鏡在管道內(nèi)可以任意角度旋轉(zhuǎn)，而且構(gòu)造簡(jiǎn)潔,體型小巧，制作成本較低?？蛇m用于一般普通面罩,不需另行配置特殊面罩。主要風(fēng)險(xiǎn):本產(chǎn)品實(shí)用性強(qiáng)，在國(guó)內(nèi)尚無(wú)產(chǎn)品普及,有著巨大的市場(chǎng)需求和空間，市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)不大。合作方式:轉(zhuǎn)讓或合作6口服避孕藥屈螺酮的新制備工藝項(xiàng)目簡(jiǎn)介:屈螺酮是第四代女用口服避孕藥的代表藥物，由德國(guó)先令公司(shering ag)開發(fā)，其與雌二醇或炔雌醇組成的復(fù)方制劑安全有效，副作用小。自200年在歐洲上市以來，已成為全球銷量第一的女用口服避孕藥。為降低屈螺酮的生產(chǎn)成本，本課題組采用化學(xué)方法結(jié)合生物轉(zhuǎn)化方法,以去氫表雄酮為起始原料,步制得屈螺酮,使制備工藝大大簡(jiǎn)化，收率達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。該路線所用菌株具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),并且合成工藝先進(jìn),操作簡(jiǎn)單