《小課討論乙肝疫苗》PPT課件.ppt

1、乙肝病毒感染 免疫系統(tǒng)反應(yīng),免疫學(xué)討論課,乙型肝炎的發(fā)病機(jī)理,乙肝病毒感染人體后，病毒本身并不直接引起肝細(xì)胞的病變，只是在肝細(xì)胞內(nèi)生存、復(fù)制，其所復(fù)制的抗原表達(dá)在肝細(xì)胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認(rèn)，并發(fā)生反應(yīng)。 如果機(jī)體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞并清除之 急性乙肝 如果機(jī)體的免疫功能被激活，但處于低下狀態(tài)，機(jī)體對已感染病毒的肝細(xì)胞反復(fù)攻擊，但是又不能完全清除之，導(dǎo)致肝組織慢性炎癥 慢性乙肝 如果機(jī)體的免疫功能處于耐受狀態(tài)，不能識別乙肝病毒，因此不攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞，病毒與人體“和平共處” 乙肝病毒攜帶者,保護(hù)性應(yīng)答 天然免疫 特異性免疫 免疫耐受

2、 免疫損傷,機(jī)體對乙肝V/乙肝疫苗的免疫應(yīng)答,天然免疫 IFN抗病毒（IFN-,),激活NK(IFN-） NK cell 殺傷病毒感染細(xì)胞 特異性免疫 細(xì)胞免疫:CD8+CTL殺傷病毒感染細(xì)胞 體液免疫:Ab 中和作用，調(diào)理作用,機(jī)體對乙肝V/乙肝疫苗的保護(hù)性免疫應(yīng)答,Menu,F,B,The adaptive immune response to HBV,抗 原 遞 呈,外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Virus的衣殼蛋白被APC攝取處理，以MHCII類分子遞呈給CD4+T細(xì)胞； 內(nèi)源性抗原：肝炎病毒感染宿主細(xì)胞后合成的蛋白，以MHCI類分子遞呈給CD8+Th細(xì)胞識別,活化增殖分化,CD4

3、T 細(xì)胞活化增殖分化為Th1和Th2 Th2輔助B細(xì)胞活化增殖分化 Th1輔助CD8T細(xì)胞活化增殖和分化,效 應(yīng) 階 段,體液免疫應(yīng)答效應(yīng) CTL效應(yīng) Th1效應(yīng),Mechanisms of action of anti-HBs ,Liver,Y,Y,Rapid clearance of infection,Improve antigen presentation,Improve T cell response,Prevent cell entry,HBV,Anti-HBs,Uptake via FcR,保護(hù)性應(yīng)答 天然免疫 特異性免疫 免疫耐受 免疫損傷,機(jī)體對乙肝V/乙肝疫苗的免疫應(yīng)答,免

4、 疫 耐 受,大多見于母胎傳播的病人，因胎兒期感染，故發(fā)生免疫耐受。 病人表現(xiàn)病毒抗原陽性，很難治療。 但病人無抗體、無肝功能損傷 如有外因，可誘導(dǎo)發(fā)病,保護(hù)性應(yīng)答 天然免疫 特異性免疫 免疫耐受 免疫損傷,機(jī)體對乙肝V/乙肝疫苗的免疫應(yīng)答,II型超敏反應(yīng)造成肝組織損傷（ADCC，CDC，NK） * HBsAg + anti-HBS immune complexes Hypersensitivity 血管炎，關(guān)節(jié)炎，皮疹及腎臟損傷. * CTL的殺傷作用,乙肝病毒所致的超敏反應(yīng),Host factors determining response to HB vaccines,Gender Ag

5、e Concomitant illness Genetic factor - MHC,Response to HB vaccine:multiple HLA genes are involved,GOOD RESPONSE is associated with DRB1*010- DR5 DPB1*040- DQB1*0301 DQB1*0501,NON/POOR RESPONSE is associated with DRB1*07 DPB1*1101 DQB1*020,Desombere et al. Tissue Antigens 1998;51:593-604,第八章 MHC 分子,1

6、.概念：主要組織相容性抗原、主要組織相容性復(fù)合體、人類白細(xì)胞抗原 2.HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)及遺傳學(xué)特點（多態(tài)性、單元型、連鎖不平衡） 3.MHCI類抗原和II類抗原的分子結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)功能和組織分布 4.HLA的生物學(xué)功能,HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu),HLA復(fù)合體位于人第六染色體短臂,有224個基因座(locus)，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為兩類,經(jīng)典的HLA-I/II類抗原,1分子結(jié)構(gòu) (1)肽結(jié)合區(qū) (2)Ig樣區(qū) (3)跨膜區(qū) (4)胞漿區(qū) 2組織分布,MHC分子的生物學(xué)功能,1抗原遞呈 MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物 以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識別 啟動

7、特異性免疫應(yīng)答。 2.參與T細(xì)胞限制性識別： 雙識別及限制抗原遞呈的細(xì)胞類型 3.由抗原提呈衍生的其他功能 * 參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育 * 誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng) * 參與免疫應(yīng)答的遺傳控制,1.概念：抗原遞呈細(xì)胞、抗原處理、抗原遞呈、溶酶體途徑、胞質(zhì)溶膠途徑 2.成熟與未成熟DC的生物學(xué)特征及DC的生物學(xué)功能。 3.單核/巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能 4.MHCII類抗原提呈途徑和MHCI類抗原提呈途徑,第十章 抗原遞呈細(xì)胞和抗原提呈,組織中未成熟DC - 強(qiáng)吞噬和吞飲作用 - 處理抗原能力強(qiáng) - 低水平的MHC - 缺乏共刺激分子 - 遞呈抗原能力弱 淋巴組織中成熟DC - 不再有吞噬能力 - 表達(dá)

8、共刺激分子 (B7-1, B7-2) - 高表達(dá)MHC和黏附分子 - 抗原遞呈能力強(qiáng),DC的生物學(xué)功能,強(qiáng)的吞飲作 用 *受體介導(dǎo)的內(nèi)吞(FcR/CR/ 甘露糖受體） *吞噬作用 *表面捕獲(FDC) FcR和C3bR,抗原提呈,免疫調(diào)節(jié),激活初始T細(xì)胞，啟動免疫應(yīng)答 *分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化發(fā)育 *分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞 *利用未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受,MPS的主要生物學(xué)功能,吞噬作用：吞噬顆?？乖?、受體（FcR和C3bR)介導(dǎo)的內(nèi)吞、吞飲； 殺傷：氧依賴和非依賴機(jī)制殺傷和消化病原體； 抗腫瘤：直接殺傷、ADCC、激發(fā)抗瘤免疫； 參與免疫應(yīng)答： -加工和遞呈抗原，提供第二活

9、化信號； -參與Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫的效應(yīng)階段。 參與免疫調(diào)節(jié): -正調(diào)：產(chǎn)生IL-1/12，TNF-a -負(fù)調(diào)：前列腺素、TGF-b 介導(dǎo)炎癥反應(yīng):吞噬殺傷；分泌各種炎癥介質(zhì),Menu,F,B,溶 酶 體 途 徑,外源性抗原 新合成的MHC-II類分子 （內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中） 吞噬小體 li占據(jù)抗原結(jié)合槽 溶酶體 蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶體 li CLIP 蛋白酶作用 DM 降解成1318AA小肽 + CLIP脫落,暴露抗原結(jié)合槽 抗原肽/MHC II類分子復(fù)合物 轉(zhuǎn)運至APC表面,供CD4+T細(xì)胞識別,吞噬、內(nèi)吞、吞飲,Menu,F,B,內(nèi)源性抗原遞呈途徑,內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原)

10、胞質(zhì)被蛋白酶體酶解 抗原肽（含8-13個AA） 經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 形成抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物 轉(zhuǎn)運至APC表面 遞呈給CD8+T細(xì)胞識別,1.概念：免疫應(yīng)答、免疫反應(yīng)、細(xì)胞免疫應(yīng)答、體液免疫應(yīng)答 2.Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答 3.CD8T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,第十一章 T細(xì)胞免疫應(yīng)答,T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,一、 識別階段： 抗原的攝?。和淌伞⑼田嫾笆荏w介導(dǎo)的內(nèi)吞 對抗原的加工、處理和提呈: 外源性抗原:APC/ MHCIICD4+T細(xì)胞 內(nèi)源性抗原:靶細(xì)胞/MHCICD8+T細(xì)胞 對抗原的識別: 雙識別:TCR-肽，TCR-MHC 共受體:CD4-MHCII, CD8-MHCI,TCR的M

11、HC限制性識別產(chǎn)生T細(xì)胞活化所需的第一信號（抗原特異性信號） T細(xì)胞活化還需第二信號（協(xié)同刺激信號,二、活化、增殖和分化階段：CD4T細(xì)胞,1.CD4T細(xì)胞活化的信號要求： (1) 活化信號1 （抗原特異性信號） * 雙識別:TCR-肽 TCR-MHCII * 共受體:CD4-MHCII, * CD3傳遞特異性抗原識別信號 (2) 活化信號2 (協(xié)同刺激信號) * 如B7-CD28分子等黏附分子結(jié)合 (3) 細(xì)胞因子(IL-1、IL-12等) 2、CD4T細(xì)胞的增殖和分化 T細(xì)胞活化表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體(IL-2及IL-2R) T細(xì)胞克隆增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞(效應(yīng)Th、Th2及效應(yīng)Tc細(xì)胞,

12、APC與T細(xì)胞間協(xié)同刺激分子及相應(yīng)配體相互作用產(chǎn)生第二信號,細(xì)胞的增殖和分化,T,Te,Te,Te,Tm,Th細(xì)胞增殖分化成Th1細(xì)胞,二、活化、增殖和分化階段：CD8+T細(xì)胞,1. T細(xì)胞活化的信號要求： (1) 活化信號1 （抗原特異性信號） * 雙識別:TCR-肽 TCR-MHCI * 共受體:CD8-MHCI, * CD3傳遞特異性抗原識別信號 (2) 活化信號2 (協(xié)同刺激信號) * 如B7-CD28分子等黏附分子結(jié)合（直接激活） * Th促進(jìn)APC表達(dá)B7，向CD8T提供共刺激信號（間接激活） (3) 細(xì)胞因子（IL-1等） 2.T細(xì)胞的增殖和分化 T細(xì)胞活化表達(dá)多種細(xì)胞因子受體如

13、IL-2R，接受自分泌IL-2或Th細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2（間接激活）T細(xì)胞克隆增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞(效應(yīng)Th、Th2及效應(yīng)Tc細(xì)胞,A：病毒感染的DC細(xì)胞持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號1、2，激活CTL并使其分泌IL-2,直接激活機(jī)制,B：IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴(kuò)增,A,B,間接激活機(jī)制（一,A：經(jīng)活化信號1、2激活的Th細(xì)胞分泌IL-2,A,B,B：經(jīng)活化信號1激活的CTL細(xì)胞B表達(dá)IL-2R IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴(kuò)增,間接激活機(jī)制（二,A：經(jīng)活化信號1激活的Th細(xì)胞促使APC表達(dá)協(xié)同刺激分子,A,B,B：表達(dá)協(xié)同刺激分子的APC 提供活化信號1、

14、2激活CTL 分泌IL-2 IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴(kuò)增,活化CD4+Th1釋放多種淋巴因子,引起單個核細(xì)胞 向炎癥部位的浸潤。 1. 促使炎癥細(xì)胞從血管向局部滲出的因子： * TNF、LT: 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞表達(dá)黏附 分子； * 趨化因子：MCF、LCF等； 2. 作用巨噬細(xì)胞的因子： MCF、MAF、MIF等； 3. 作用淋巴細(xì)胞的因子：LCF、IL-2、IL-3等； 4. 效應(yīng)因子：IFN-、TNF、LT等,三、效應(yīng)階段：Th1細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制,Th1細(xì)胞活化后產(chǎn)生多種淋巴因子作用于多種細(xì)胞,1）特異性識別與結(jié)合階段： * 黏附分子非特異結(jié)合 * (CTL)TCR-

15、肽/MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合 (2) 細(xì)胞極化： * 細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞器、分泌顆粒向與靶細(xì)胞接觸方向重新排列和分布。 （3）致死性打擊階段： 脫顆粒機(jī)制 * 釋放穿孔素(perforin) 靶細(xì)胞壞死 * 釋放顆粒酶靶細(xì)胞凋亡(apoptosis) 死亡受體介導(dǎo)的殺傷機(jī)制 * Fas-FasL； * TNF-TNFR 靶細(xì)胞凋亡,三、效應(yīng)階段： CTL的胞毒效應(yīng),脫顆粒(顆粒酶)及死亡受體介導(dǎo)的靶細(xì)胞凋亡,細(xì)胞免疫參與的主要免疫學(xué)效應(yīng),1.抗感染:殺傷胞內(nèi)寄生微生物 2.抗腫瘤:Tc的殺傷、NK、巨噬細(xì)胞及CK的殺傷作用 3.參與病理過程: * 遲發(fā)型超敏反應(yīng) * 移植排斥反應(yīng) * 自身免

16、疫病,第十二章 B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答,一、識別階段：APC-Th 1.抗原的攝取：吞噬、吞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用 2.抗原的加工、處理和提呈:MHCII途徑 3.抗原的識別: 雙識別:TCR-肽/MHCII 共受體:CD4-MHCII (二)活化、增殖和分化階段 1. Th細(xì)胞的活化、增殖和分化： （1）Th細(xì)胞的活化：雙信號和細(xì)胞因子（IL-1等） （2）Th細(xì)胞的增殖和分化： 活化的Th細(xì)胞表達(dá)IL-2及IL-2RTh細(xì)胞增殖、分化成效應(yīng)Th細(xì)胞（部分成為Tm,2.B細(xì)胞的活化、增殖和分化： （1）B細(xì)胞的活化 活化信號1 BCR單識別抗原的B細(xì)胞決定基 CD19/CD21/CD81輔

17、助受體提高B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性 Ig和Ig傳遞特異性識別信號 活化信號2 B細(xì)胞通過BCR攝入抗原，加工、處理以抗原肽/MHCII復(fù)合物提呈給Th細(xì)胞Th細(xì)胞CD40L與B細(xì)胞的CD40結(jié)合提供活化信號2 細(xì)胞因子 活化Th細(xì)胞分泌 (IL-4、IL-5、IL-6等) 輔助B細(xì)胞的活化、增殖和分化 （2）B細(xì)胞的增殖、分化及轉(zhuǎn)歸 活化B細(xì)胞表達(dá)各種細(xì)胞因子的受體接受Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子B細(xì)胞增殖、分化漿細(xì)胞IgM 生發(fā)中心 體細(xì)胞突變（抗體親和力成熟）、抗體類別轉(zhuǎn)換 分化成漿細(xì)胞 IgG 記憶B細(xì)胞 （再次應(yīng)答,CD19/CD21/CD81復(fù)合物,促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖和分化的細(xì)胞因子,三

18、）效應(yīng)階段,中和毒素 激活補(bǔ)體CDC 調(diào)理作用 ADCC 參與機(jī)體局部免疫,抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒,DC、M,B細(xì)胞,高,低,初次應(yīng)答 和再次應(yīng)答的異同,保護(hù)性應(yīng)答 天然免疫 特異性免疫 免疫耐受 免疫損傷,機(jī)體對乙肝V/乙肝疫苗的免疫應(yīng)答,一）中樞免疫耐受機(jī)制 克隆丟失學(xué)說（免疫細(xì)胞在中樞器官的陰性選擇）（二）外周耐受1. 自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆清除: AICD2.自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆失能 * 缺乏第二活化信號, 如非專職APC缺乏協(xié)同刺激分子；* 缺乏Th細(xì)胞的輔助；3.自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆忽視：* 缺乏第一活化信號：不識別抗原、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)閉 ；4.自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆抑制*

19、 Ts細(xì)胞的作用 釋放抑制性細(xì)胞因子 關(guān)閉相關(guān)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 * 抑制性細(xì)胞因子（TGF-b,IL-10)的抑制作用 * 獨特型與抗獨特型,免疫耐受的機(jī)制,胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被“禁 閉”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應(yīng)答,1957年Burnet的克隆丟失學(xué)說 （clonal deletion theory,活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD,體液免疫,B cell 識別 乙肝V(衣殼蛋白）/疫苗（HBsAg) (TD Ag), 需Th2輔助。 B cell 與 Th2 相互作用： 初始Th識別DC遞呈的抗原肽-MHC II 復(fù)合

20、物效應(yīng)Th 效應(yīng)Th識別B細(xì)胞表面抗原肽-MHC II 復(fù)合物（ B cell的BCR將v抗原降解，形成B細(xì)胞表面抗原肽-MHC II 復(fù)合物，供Th2 識別，兩者識別不同表位） 誘導(dǎo)表達(dá)CD40L 提供B cell激活的信號2。 細(xì)胞免疫,體液免疫,B cell識別 乙肝V(衣殼蛋白，TD Ag),需Th2輔助 提供信號2，及細(xì)胞因子（IL-4) Ab 中和作用；（大多數(shù)疫苗的效應(yīng)） 調(diào)理作用( Ab+ complement) ADCC,Acquired immunity: the key players,B細(xì)胞對TD-Ag的識別,BCR直接識別抗原的B細(xì)胞表位； * BCR特異性結(jié)合抗原，

21、通過內(nèi)化將其攝入，并將抗原降解為肽段，形成T細(xì)胞表位-MHC-II類分子復(fù)合物； * T、B細(xì)胞分別識別同一抗原的T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位，才能相互作用,BCR直接識別抗原的B細(xì)胞表位,B細(xì)胞和T細(xì)胞識別同一抗原的不同表位,一、B細(xì)胞活化,一）活化信號1 (抗原識別信號) * BCR特異性結(jié)合抗原的B細(xì)胞表位，啟動第一信號，并由Ig/Ig將信號傳遞到B細(xì)胞內(nèi)； * 共受體：CD21/CD19/CD81 （二）活化信號2 (共刺激信號) * T、B細(xì)胞分別識別TD-Ag的T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位，使Th2細(xì)胞對抗原特異性B細(xì)胞予以輔助； * 活化Th2與B細(xì)胞間共刺激分子相互作用(如CD40L/CD

22、40)； （三）細(xì)胞因子(IL-1、 IL-4等,發(fā)生部位：外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū),Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化、增殖、分化,Th2細(xì)胞的極化并分泌IL-4作用于B細(xì)胞,Bidirectional T-B cell interaction,一）活化B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸 *部分B細(xì)胞遷移至髓質(zhì)，增殖分化為可產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞； *部分B細(xì)胞遷移至初級淋巴濾泡，繼續(xù)增殖并形成生發(fā)中心,二、B細(xì)胞的增殖、分化,體細(xì)胞高頻突變與Ig親和力成熟 * 抗原受體編輯 * 抗體類別轉(zhuǎn)換,二）B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟,Germinal center reaction,B細(xì)胞增殖分化漿細(xì)胞骨髓分泌抗體 * B細(xì)胞增殖分化記憶B

23、細(xì)胞淋巴細(xì)胞再循環(huán),三）生發(fā)中心發(fā)育成熟的B細(xì)胞轉(zhuǎn)歸,Phase of the humoral immune response,B細(xì)胞對TD抗原的識別 * B細(xì)胞活化、增殖和分化 * 體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律 * B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng),B細(xì)胞對TD-Ag的應(yīng)答,特定抗原初次刺激機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答。 * 須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體； * 產(chǎn)生抗體以IgM類為主； * 抗體親和力較低,初次免疫應(yīng)答（Primary immune response,同一抗原再次侵入機(jī)體，記憶性淋巴細(xì)胞可迅速、高效、特異地產(chǎn)生應(yīng)答，此即再次免疫應(yīng)答。 * 記憶性B細(xì)胞作為APC； * 潛伏期明顯縮短； * 抗體產(chǎn)量高

24、,維持時間長； * 抗體以IgG為主，親和力高,再次免疫應(yīng)答（secondary immune response,Primary and secondary humoral immune responses,初次應(yīng)答和再次應(yīng)答,抗體濃度,時間（天,10,3,總抗體量,潛伏期,IgG,IgM,初次抗原刺激,再次抗原刺激,潛伏期,中和作用 * 免疫調(diào)理作用 * 激活補(bǔ)體 * ADCC * 局部抗感染 * 免疫損傷作用,B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng),Neutralization By Antiviral Antibodies,細(xì)胞免疫,Virus 多為胞內(nèi)寄生，胞內(nèi)合成的病毒蛋白（利用宿主細(xì)胞成分）為內(nèi)源性抗原

25、， 可與MHC I分子結(jié)合，遞呈給CD8+T; CD8+T增殖分化為CTL殺傷靶細(xì)胞 胞內(nèi)寄生的乙肝病毒抗體無法作用，此時主要由細(xì)胞免疫發(fā)揮作用,Virus infected cells,Endogenous antigen,Virus infected cell,Virus infected cells,Endogenous antigen,Recognize cells which express endogenous antigen,CD8+ lymphocytes,Cytotoxic T cells,Virus infected cells,Cell lysis,T細(xì)胞特異性識別抗原,一）APC向T細(xì)胞遞呈抗原的一般過程 * 外源性抗原（早期，完整Virus的衣殼蛋白）的遞呈-以抗原肽-MHCII復(fù)合物形式表達(dá)，供CD4+Th細(xì)胞識別； *