藥物毒理學(xué)-第一章 總論

1、藥物毒理學(xué),藥物毒理學(xué),中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥物毒理學(xué)教研室,第一章 總論,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室 郝麗英,第一節(jié)概論,藥物毒理學(xué),一、毒理學(xué),毒理學(xué)：toxicology、毒物研究,早期毒理學(xué)：研究不同毒物的使用，著重毒物對(duì)機(jī)體的急性危害或致死作用。,現(xiàn)代毒理學(xué)：研究在特定情況下，生命有機(jī)體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué)。,是研究毒性物質(zhì)對(duì)機(jī)體的有害作用及其發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果以及危害因素的科學(xué)。主要用于對(duì)外源性物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)估。,毒理學(xué),藥物 毒理學(xué),是毒理學(xué)的一個(gè)相對(duì)年輕的分支，已廣泛體現(xiàn)在新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥。,藥物毒理學(xué)

2、（drug toxicology)：是研究藥物對(duì)生命有機(jī)體有害作用的科學(xué)。 研究人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導(dǎo)致的機(jī)體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時(shí)也研究對(duì)機(jī)體有害作用的發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果及危險(xiǎn)因素的科學(xué)。 包括新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥等方面。,二、藥物毒理學(xué)及其有關(guān)定義,有毒（toxic)： 毒性（toxicity)： 靶部位（target site)： 靶組織（target tissue）： 靶器官（target organ)： 直接的毒性作用： 間接的毒性作用：,有關(guān)定義,三、藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù),1、描述性毒理學(xué) 考慮

3、藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評(píng)價(jià)和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除、毒物的吸收分布蓄積；毒性作用的量效試驗(yàn)）。 2、機(jī)制毒理學(xué) 通過實(shí)驗(yàn)，闡明藥物產(chǎn)生毒性的細(xì)胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機(jī)制。 3、應(yīng)用毒理學(xué) 法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué),藥物毒理學(xué)的基本目的： 認(rèn)識(shí)并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； 以在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。,藥物毒理學(xué)的任務(wù)： 包括臨床毒理學(xué)、新藥臨床試驗(yàn)、藥物流行病學(xué)研究的任務(wù)。,藥物是一把雙刃劍,致病,藥理學(xué),藥物毒理學(xué),安全合理用藥,Pharma

4、-cology,治病,Pharmaceutical Toxicology,四、毒物的分類,毒物（人工制造的）與毒素（天然產(chǎn)生的） 分類方法： 靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)） 用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑） 來源（動(dòng)物,植物） 毒性作用（致癌,致畸,致突變） 作用機(jī)制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）,五、藥物中毒的特征, 劑量：藥物在常用劑量下，一般很少出現(xiàn)毒性作用。只有在劑量過高、用藥時(shí)間過長(zhǎng)、才會(huì)出現(xiàn)毒性效應(yīng)。 代謝：有時(shí)是代謝產(chǎn)物有毒性。 用藥者本身：過敏體質(zhì)、遺傳異常者。,量反應(yīng), 量效關(guān)系：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為量效關(guān)系。 量反應(yīng)：毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的

5、量變，稱為量反應(yīng)。例：心率快慢等。 S型曲線： 對(duì)數(shù)濃度(橫)和毒性效應(yīng)(縱)作圖； 中段斜率陡毒性效應(yīng)劇烈； 中段斜率平坦毒性效應(yīng)緩和；,質(zhì)反應(yīng), 質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以全或無、陰性或陽(yáng)性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。 毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱以陽(yáng)性率表示； S型曲線：對(duì)數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽(yáng)性率(縱)作圖；可以看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量 。,半數(shù)有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。 半數(shù)致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起50%的動(dòng)物死亡的濃度或劑量。,治療指數(shù)：T

6、I= LD50/ ED50 ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 藥物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的LD50和 ED50的比值稱為治療指數(shù)（therapeutic index, TI），用以表示藥物的安全性。, 有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時(shí)，以TI評(píng)價(jià)藥物的安全性并不可靠。 安全范圍（margin of safety）： ED99LD1（或ED95LD5）之間的距離。值越大越安全。,安全范圍,六、藥物毒性作用類別,藥物不良反應(yīng) （adverse reaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反

7、應(yīng)。 包括：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變性；,毒性作用: 是藥物不良反應(yīng)的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現(xiàn)的危害性反應(yīng)。 在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。 變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于 藥物毒性作用。,藥源性疾病: drug induced disease 少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。 如：慶達(dá)霉素引起的神經(jīng)性耳聾， 肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。,藥物毒性作用類別,藥物不良反應(yīng),副反應(yīng),后遺效應(yīng),停藥反應(yīng),毒性反應(yīng),變態(tài)反應(yīng),特異質(zhì)反應(yīng),毒性作用,致癌性,致畸性,致突變性,藥源性疾病,藥物

8、不良反應(yīng) （ADR） ： （adverse drug reactions,簡(jiǎn)稱ADR）；凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng) 。,不良反應(yīng)/副作用/毒性反應(yīng) /毒性作用,一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)稱為副作用（side effect）。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機(jī)能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時(shí)，心悸、口干成為副作用。,副作用,毒性反應(yīng)： 在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時(shí)間過長(zhǎng)或體內(nèi)藥物蓄積過多

9、時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)。藥物引致的毒性反應(yīng)所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終身不愈。 毒性作用：包括毒性反應(yīng)和其他幾種反應(yīng)。, 在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時(shí)間過長(zhǎng)或體內(nèi)藥物蓄積過多時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)。 例：利福平 一般是可以預(yù)知的，是應(yīng)該避免的。,（一）毒性反應(yīng) (toxic reaction ),從藥理毒理學(xué)的角度而言，藥物的毒性作用包括以下幾種：,毒性作用, 急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng) 慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌,新藥臨床前評(píng)價(jià)的作用： 急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)、 對(duì)機(jī)體的可能損害； 慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性的靶器官、 損害可逆性。, 治療指數(shù)小的幾類藥物

10、： 洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（b受體阻斷劑）,（二）變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction), 機(jī)體對(duì)藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。 特點(diǎn)：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。, 反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過敏性血小板減少、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴(yán)重的可致死。 過敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)。現(xiàn)

11、用現(xiàn)配。, 皮膚過敏試驗(yàn)：有作用，但有局限。 詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應(yīng)的藥物。 新藥臨床研究可以發(fā)現(xiàn)一些有變態(tài)反應(yīng)的藥物，但由于種屬差別，有局限性。 常選豚鼠作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。,（三）特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy）, 用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。 特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。,（四）致癌性（carcinogenesis）, 屬于長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生的毒性：,遺傳毒性致癌物,非遺傳毒性致癌物,致癌, 可以是遲發(fā)效應(yīng)：,己烯

12、雌酚,胚胎,20-30年,陰道癌,參見第21頁(yè) 圖1-4, 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、 右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、, 已有致癌報(bào)道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。,（五）生殖毒性和發(fā)育毒性 (reproductive and developmental toxicity）,生殖毒性：針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。 發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對(duì)胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。 多代生殖毒性評(píng)價(jià)：涉及藥物對(duì)子代生殖系統(tǒng)的影響。,（六）致突變與遺傳毒性 (mut

13、agenesis and genetic toxicity ), 藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對(duì)人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性） 。 染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）； 遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）,突變的后果,損害細(xì)胞排除。,DNA 損害,血液系統(tǒng)疾病、 癌變（致癌毒性）,畸變 （致畸毒性）,損害細(xì)胞成活。,速發(fā)性毒性作用：治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。 遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效應(yīng)：停藥或減量后可以逐漸減輕消失。 不可逆性毒性效應(yīng)：一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。 局部毒性作用： 全身毒性作用：,藥物研制開發(fā)（臨床前研究）時(shí)如何觀察藥物的毒性作用

14、 新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容:,一般藥理研究,急性毒性作用,長(zhǎng)期毒性作用,特殊毒性作用,部位局部反應(yīng),毒理學(xué)研究 毒性作用,安全性藥理研究 副作用,藥物是一把雙刃劍,致病,藥理學(xué),藥物毒理學(xué),安全合理用藥,Pharma-cology,治病,Pharmaceutical Toxicology,藥物毒性作用類別,藥物不良反應(yīng),副反應(yīng),后遺效應(yīng),停藥反應(yīng),毒性反應(yīng),變態(tài)反應(yīng),特異質(zhì)反應(yīng),毒性作用,致癌性,致畸性,致突變性,藥源性疾病,第一章 總論 一、論述題 1舉例說明藥物毒性作用的類別。 2.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。 3.試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物

15、毒性的機(jī)制。,二、解釋下述概念: 1.藥物毒理學(xué)；2.治療指數(shù) （therapeutic index）；3.安全范圍 (marhin of safety)；4.毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.靶部位（target site）；6.量反應(yīng)（graded response）；7.質(zhì)反應(yīng)（all-or-onen response）；8.變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）；9.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；10.毒性反應(yīng)（toxic reaction）；11.遲發(fā)性毒性作用（delayed toxicity）；12.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversible t

16、oxic effects）；,藥物毒理學(xué),第二講,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥物毒理學(xué)教研室,郝麗英,七、藥物毒性評(píng)價(jià)程序,（一）新藥臨床前毒理學(xué)研究的意義, 嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前毒理學(xué)研究的重要意義。, 新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)提供重要信息。,藥害事件 1、沙立度胺與海豹畸形 藥物：沙立度胺，反應(yīng)停； 治療妊娠嘔吐； 時(shí)間: 1957年上市； 國(guó)家: 德國(guó)及其他國(guó)家； 危害：海豹畸形； 意義：加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)。,2、乙烯雌酚與少女陰道癌 藥物：乙烯雌酚； 治療：患者母親，保

17、胎； 美國(guó)，1966-69年； 危害：少女陰道癌（8-25歲）； 遲發(fā)性毒性作用。,3、磺胺酏劑與腎臟損害 藥物：二甘醇的磺胺酏劑； 治療：感染性疾?。?美國(guó)，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精； 危害；腎功能衰竭；,4、拜斯停與橫紋肌溶解癥 藥品名：西立伐他汀鈉片 治療：高脂/膽固醇血癥； 德國(guó)拜爾公司，1997年上市；我國(guó)2000年4月進(jìn)口； 危害：橫紋肌溶解癥，腎損害； FDA于2001年8月8日，我國(guó)于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,5、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA; 鼻塞； 含于多種感冒藥中（當(dāng)時(shí)的 康泰克、康得、感冒靈膠囊）； 危害：出血性腦卒中；

18、 FDA于2000年11月6日，我國(guó)于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑。,6、氨基糖苷類抗生素與耳聾 藥物：慶大霉素，卡那霉素； 治療：感染性疾??； 危害：我國(guó)聾啞兒童180萬，藥物致聾啞占60%，約100萬。,嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前等藥物毒理學(xué)研究的重要意義。, 嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前毒理學(xué)研究的重要意義。, 新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)測(cè)提供重要信息。,新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的： （1）發(fā)現(xiàn)中毒劑量； （2）發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)； （3）確定安全范圍； （4）尋找

19、毒性靶器官； （5）判斷毒性的可逆性；,新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的和意義 （1）通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀、程度、劑量、時(shí)間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。 （2）通過上述資料的獲得，達(dá)到預(yù)測(cè)人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時(shí)推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。,新藥臨床前評(píng)價(jià)的局限性,1、種屬差異：假陽(yáng)性或假陰性 2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限： 3、健康狀態(tài)不同： 4、研究方法的局限：,新藥上市后仍應(yīng)注意的問題 了解藥物毒理學(xué)研究的局限性，能更好地認(rèn)識(shí)新藥在臨床試驗(yàn)時(shí)，甚至上市后，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。 應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低

20、藥物在發(fā)揮治療作用時(shí)，對(duì)人類造成的毒性反應(yīng)。,藥源性疾病的發(fā)生呈上升趨勢(shì): 藥源性疾病： 藥物流行病學(xué)： 發(fā)病率前四位的疾?。?心血管疾病、 癌癥、 感染性疾病、 藥源性疾病。 必須加強(qiáng)新藥審批，加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。,（二）新藥臨床前藥理毒理研究 的主要內(nèi)容,11項(xiàng)：主要藥效學(xué)試驗(yàn)，一般藥理試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)，生殖毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，依賴性試驗(yàn)，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。,1、藥物注冊(cè)分類 （1）未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品； （2）改變給藥途徑尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品； （3）已在國(guó)外市場(chǎng)上銷售但未在國(guó)

21、內(nèi)上市銷售的藥品； （4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，但不改變藥理作用的的原料藥或制劑。 （5）改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （6）已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或制劑。,一、綜述資料1、藥品名稱；2、證明性文件；3、立題目的與依據(jù)；4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)；5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)；6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿；二、藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述；8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資 料及文獻(xiàn)資料；9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供

22、標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品；12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書；13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；三、藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述；17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、 粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性 試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料；22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn) 資料及文獻(xiàn)資料；23、致突變?cè)囼?yàn)

23、資料及文獻(xiàn)資料；24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；四、臨床研究資料28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述；29、臨床研究計(jì)劃及研究方案；30、臨床研究者手冊(cè)；31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件；32、臨床研究報(bào)告 ；,2、藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目,共12項(xiàng),藥理毒理研究資料綜述 1項(xiàng),藥理毒理研究資料 11項(xiàng),11項(xiàng)：主要藥效學(xué)試驗(yàn)，一般藥理試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)，生殖毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，依賴性試驗(yàn)，

24、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。,（三)藥物毒性臨床前評(píng)價(jià)程序,第一水平，急性毒性試驗(yàn)： （1）致死的量效曲線和可能的器官損傷； （2）眼睛和皮膚刺激性試驗(yàn)； （3）致突變活性初篩。,第二水平，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) （第一階段） （1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑； （2）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查； （3）致突變活性第二階段篩選； （4）生殖毒性試驗(yàn)； （5）受試動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究； （6）行為試驗(yàn)； （7）協(xié)同、增效、拮抗作用。,第三水平，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) （第二階段）,（1）動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（半年以上）； （2）哺乳類動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)； （3）嚙齒類

25、動(dòng)物2年至癌試驗(yàn)； （4）人類藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)； （5）人類臨床試驗(yàn)； （6）短期和長(zhǎng)期用藥的流行病學(xué)資料。,（四）藥物毒理學(xué)研究 在新藥臨床試驗(yàn)階段的任務(wù),第一期臨床研究,第二期臨床研究,第三期臨床研究,不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),探索安全的人用劑量,安全性 ,大范圍的社會(huì)考察,提高療效， 降低不良反應(yīng),療效（有效性） 不良反應(yīng)（安全性）,第一章 總論 一、論述題 1舉例說明藥物毒性作用的類別。 2.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。 3.試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機(jī)制。, 非臨床實(shí)驗(yàn)研究工作質(zhì)量管理規(guī)范 Good Laboratory Practice for Non

26、clinical Laboratory Studies 要點(diǎn)有三： 1、參加研究的人員必須訓(xùn)練有素； 2、從始至終必須有嚴(yán)格的管理和監(jiān)督； 3、實(shí)驗(yàn)的各環(huán)節(jié)都必須制定出標(biāo)準(zhǔn)操作的歸程。,藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率 據(jù)國(guó)外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下：（1）住院病人：10%20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：0.24%2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%5.0%。,藥物毒理學(xué)研究意義重大，任務(wù)艱巨,中草藥的藥物不良反應(yīng) 普遍認(rèn)為中草藥及其制劑比較安全，無不良反應(yīng)。但近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中草藥及其制劑的應(yīng)用更加廣泛，有關(guān)其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐年增多，中草藥及其制

27、劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫(yī)藥界的關(guān)注。,中草藥及其制劑引致不良反應(yīng)的機(jī)理比較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個(gè)系統(tǒng)，反應(yīng)程度輕重不一，其中以過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)為多見。WHO要求醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注、記錄和報(bào)告草藥的不良反應(yīng)，以利于保障公眾用藥安全。,ADR監(jiān)測(cè)的主要方法 鑒于藥物不良反應(yīng)的危害性，WHO在60年代即制訂了國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，針對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前，國(guó)際上已有多種監(jiān)測(cè)ADR的方法，這些方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，但其目的均在于及時(shí)、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。,ADR監(jiān)測(cè)的主要方法有以下幾種： 自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)(spontaneous reporting system)； 處

28、方事件監(jiān)測(cè)(prescription event monitoring)； 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)(intensive hospital monitoring)； 病例對(duì)照研究(case-control studies)； 隊(duì)列研究(cohort studies)； 醫(yī)學(xué)記錄鏈(record linkage)等。,ADR監(jiān)測(cè)方法中哪種最常用? 在多種ADR監(jiān)測(cè)方法中，以自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)最為常用。 自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)又稱自愿報(bào)告系統(tǒng)(voluntary reporting system)，在英國(guó)由于該報(bào)告系統(tǒng)所用的報(bào)告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng)(yellow card scheme)。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)是一種自愿而有組織

29、的報(bào)告系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)工作人員發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后填表報(bào)告監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，后者將報(bào)表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。,優(yōu)點(diǎn)：1監(jiān)測(cè)范圍廣，能監(jiān)測(cè)所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時(shí)間限制，可作長(zhǎng)期觀察)；2.最為經(jīng)濟(jì)，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣；3.可發(fā)現(xiàn)罕見的、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的ADR；4.可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號(hào)，從而形成假說，提出早期警告。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)是漏報(bào)和不報(bào)。迄今為止，自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測(cè)的最主要方法，是WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃大多數(shù)成員國(guó)采用的基本方法。,藥物毒理學(xué),第三講,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

30、 藥物毒理學(xué)教研室,郝麗英,第二節(jié) 藥物毒性作用及其機(jī)制,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室 郝麗英,藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段,到達(dá),與靶分子相互作用,細(xì)胞功能 紊亂，損傷,修復(fù)紊亂,毒物,1,2,3,4,毒性作用,步驟,途徑,一、從給藥部位到靶組織,終毒物： 與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)； 原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧。,二、終毒物與靶分子的反應(yīng),靶分子,靶分子屬性 反應(yīng)性 易感性 關(guān)鍵功能,反應(yīng)類型 非共價(jià)鍵結(jié)合去氫反映 共價(jià)鍵結(jié)合 電子轉(zhuǎn)移 酶反應(yīng),靶分子,結(jié)果 功能紊亂 結(jié)構(gòu)破壞 新抗原生成,終毒物,終毒物與靶分子的反應(yīng),（一）

31、毒性反應(yīng)類型,1、非共價(jià)鍵結(jié)合： 氫鍵和離子鍵形成； 終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用； 士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合； 因?yàn)殒I能相對(duì)低，通常是可逆的；,2、共價(jià)鍵結(jié)合： 從根本上改變生物大分子； 具有不可逆性；,3、氫的吸引：,4、電子轉(zhuǎn)移：,血紅蛋白Fe2+,血紅蛋白Fe3+,5、酶反應(yīng)：,蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶,（二）靶分子屬性,靶分子通常是 也可以是 一般不是,大分子：核酸和蛋白質(zhì) 小分子：膜脂質(zhì) 高能化合物：ATP和輔酶A,靶分子是： 酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。 受體：?jiǎn)岱扰c阿片受體。 離子通道：河豚毒素與鈉離子通

32、道。 DNA: 黃曲霉素與DNA。,（三）靶分子的毒物效應(yīng),1、靶分子功能障礙 嗎啡：阿片受體 激活； 佛波酯：蛋白激酶C 激活; 阿托品：膽堿能M受體 阻斷； 筒劍毒：膽堿能N受體 阻斷； 士的寧：甘氨酸受體 阻斷； 河豚毒素：鈉離子通道 阻斷； 長(zhǎng)春堿：微管蛋白 防礙聚合； 松胞菌素：肌動(dòng)蛋白 解聚；,2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞： 與DNA分子形成加成物 黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時(shí)核苷酸錯(cuò)配。 阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。 通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥,3、新抗原形成 氟烷：肝炎樣綜合征； 藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細(xì)胞缺乏；,三、細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性,細(xì)胞 調(diào)節(jié),

33、細(xì)胞 維持,基因表達(dá)失調(diào),細(xì)胞活動(dòng)失調(diào),內(nèi)部維持失調(diào),外部維持失調(diào),靶分子 的作用,不適當(dāng)?shù)模?細(xì)胞分裂腫瘤形成，致癌 凋亡組織退化，致畸,如，不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動(dòng)： 震顫、驚厥、痙攣、心律失常,損傷： ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、 蛋白合成、微觀功能、膜功能,集成系統(tǒng)功能損傷 如：止血出血,毒性發(fā)展第三步：細(xì)胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變,（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂,1、基因表達(dá)失調(diào)： （1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：,轉(zhuǎn)錄: DNAmRNA,轉(zhuǎn)錄因子,外源藥物/毒物,配基活化,在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。 P15 表1-1,（2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)： 干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng) 例：藥物毒性作用引起的凋亡

34、： 烷化劑引起胸腺細(xì)胞凋亡 肝毒物引起肝細(xì)胞凋亡,（3）信號(hào)產(chǎn)生失調(diào)：,垂體：促甲狀腺激素 TSH,下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素 TRH,甲狀腺：甲狀腺激素,負(fù)反饋,負(fù)反饋,氨基連三唑、 乙烯硫脲、 苯巴比妥,降低,刺激,刺激,甲狀腺腫、 甲狀腺腫瘤,刺激,負(fù)反饋,負(fù)反饋,2、細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：,藥物在中毒劑量時(shí)，能通過干擾信號(hào)傳導(dǎo)的任何步驟影響細(xì)胞活動(dòng)。,（1）電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)： 神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑肌, 酰肼：降低GABA合成引起驚厥； 利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和 多巴胺遞質(zhì)耗竭； 有機(jī)磷：乙酰膽堿酶抑制乙酰膽堿堆積激活膽堿受體；,神經(jīng)遞質(zhì)水平改變, 可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性,嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死,抑制去甲腎上腺素?cái)z取,血管a受體過度興奮, 苯丙胺的毒性反應(yīng)：,心肌梗死,抑制去甲腎上腺素?cái)z取、 增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放,血管a受體過度興奮,三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用,高壓危象,合用：?jiǎn)伟费趸敢种苿?增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放藥物,血管a受體過度興奮,藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用,GABA受體,激動(dòng),巴比妥類,鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制,藥物-信號(hào)傳導(dǎo)相互作用,電壓門控Na通道,利多卡因/普魯卡因,局部麻醉,抑制,心動(dòng)過緩,藥物-信號(hào)終端相互作用,