影響藥物因素

1、第四章 影響藥物效應(yīng)的因素 Factors Affecting Drug Effect,一、藥物劑型 溶液劑混懸劑膠囊劑片劑包衣片劑 二、給藥途徑 靜注吸入肌注皮下注射口服直腸貼皮 三、給藥時(shí)間、次數(shù)和療程 四、藥物相互作用,第一節(jié) 藥物方面的因素,一）藥物相互作用的概念 （二）藥物相互作用的結(jié)果 （三）藥物相互作用的基本機(jī)制,四、藥物相互作用(drug interaction,Go,廣義上：指2種或2種以上的藥物,經(jīng)相同或不同給藥途徑，同時(shí)或先后應(yīng)用，引起藥物療效或毒性發(fā)生改變的現(xiàn)象。 狹義上：常指合并用藥后產(chǎn)生的不良相互作用(療效,不良反應(yīng),一）藥物相互作用的概念,1. 協(xié)同作用(syne

2、rgism)：原有作用 (1)相加作用(addition)： 合用時(shí)的作用=單用時(shí)作用之和（1+1=2） (2)增強(qiáng)作用(pontentiation)： 合用時(shí)的作用單用時(shí)作用之和（1+12） (3)增敏作用(sensitization)： 某藥可使組織或受體對另一種藥物敏感性,二）藥物相互作用的結(jié)果,2.拮抗作用（antagonism）：原有作用 (1)相減作用（subtraction）：1 + 11 (2)抵消作用（counteraction）：1 + 1 = 0 (3)脫敏作用（desensitization）： 某藥可使組織/受體對另一種藥物敏感性。 (4)翻轉(zhuǎn)作用（reversal）

3、： 某藥可使另一種藥的作用性質(zhì)翻轉(zhuǎn),二）藥物相互作用的結(jié)果,藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用 藥效學(xué)方面的相互作用 藥劑學(xué)方面的相互作用,三)藥物相互作用的基本機(jī)制,指同時(shí)或連續(xù)應(yīng)用2種或2種以上的藥物，改變了藥物的體內(nèi)過程，從而引起藥效學(xué)發(fā)生變化。 (1)影響藥物的吸收： 口服：胃腸pH，胃腸運(yùn)動(dòng)，螯合與吸附 注射：AD + 普魯卡因 吸入：第二氣體效應(yīng),1.藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用,血漿蛋白結(jié)合率85%的藥物，置換結(jié)合可造成不良后果，如華法林+保泰松 酸性藥物的血漿蛋白結(jié)合率較高，如ASA、利尿藥、口服降糖藥、抗凝血藥。 普魯卡因、利多卡因使琥珀膽堿的血漿蛋白結(jié)合率,2)影響藥物與血漿蛋白結(jié)合,藥酶誘導(dǎo)劑

4、藥酶活性自身及其他藥代謝.如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平。 藥酶抑制劑藥酶活性其他藥代謝。如：西咪替丁、異煙肼等。 MAOI和AChEI可抑制特異性藥物代謝，如新斯的明、環(huán)磷酰胺、氮芥、己烯雌酚抑制血漿膽堿酯酶，使琥珀膽堿代謝,3)影響藥物代謝,改變尿液pH值：碳酸氫鈉 + 苯巴比妥。 干擾藥物從腎小管分泌：弱酸性藥之間/弱堿性藥之間的競爭性抑制。如： 丙磺舒+青霉素。 改變腎小球?yàn)V過率: 如全麻藥改變腎血量,4)影響藥物排泄,指合并用藥后,某藥以直接或間接方式改變另一種藥物的效應(yīng),而對血藥濃度不一定產(chǎn)生影響。 藥效學(xué)方面的相互作用可分為4種,2.藥效學(xué)方面的相互作用,兩種藥物作用于同一生理系統(tǒng)

5、，作用相似則協(xié)同，作用相反則拮抗。如： 中樞抑制藥合用協(xié)同； 中樞抑制藥+中樞興奮藥拮抗 (2)受體水平的協(xié)同或拮抗 同一受體激動(dòng)藥合用相加； 受體激動(dòng)藥 + 拮抗藥拮抗,1)生理性協(xié)同或拮抗,氟烷使心臟對CA敏感性心律失常。 (4)干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)：如 三環(huán)類抑制CA再攝取Adr升壓作用 (5)改變體液和電解質(zhì)平衡: 利尿藥 + 強(qiáng)心苷,3)改變組織對藥物的敏感性：如,概念：藥物在體外配伍直接發(fā)生理化反應(yīng) ，使藥物療效降低或產(chǎn)生毒性反應(yīng)，稱-。靜脈滴注時(shí)尤應(yīng)注意配伍禁忌 。 機(jī)制：溶劑改變、pH值改變、混合順序改變、生成新的化合物、離子作用的影響,3.藥劑學(xué)方面的相互作用 體外藥物相互作用

6、（in vitro） 配伍禁忌（incompatibility,1)溶劑的改變： 注射液的溶劑多用注射用水，但有些非水溶性藥物常用乙醇、丙二醇或甘油。如 氫化可的松溶液 + KCl溶液 氫化可的松 紅霉素粉針劑 + NaCl/GNS 沉淀。 (先用注射用水溶解，再與上述液體混合不沉淀,配伍禁忌發(fā)生機(jī)制,配伍禁忌發(fā)生機(jī)制,2)pH值的改變： pH值相差較大的注射液混合時(shí)易發(fā)生變化，如: 硫噴妥鈉（偏堿）+ GS（偏酸）沉淀 VitC + 氨茶堿 沉淀，療效 琥珀膽堿(pH3.0-4.5)+硫噴妥鈉(堿性) 琥珀膽堿水解、失效,配伍禁忌發(fā)生機(jī)制,3)生成新的化合物 如： CaCl2 + NaHCO

7、3 CaCO3 (4)藥物混合順序的影響： 有些藥物直接混合可發(fā)生變化，若改變加藥順序可避免，如： 氨茶堿 + 四環(huán)素 沉淀 氨茶堿 + 輸液 + 四環(huán)素 澄明,配伍禁忌發(fā)生機(jī)制,5)離子作用的影響： 一般有機(jī)物分為陽離子型（如堿性藥）、陰離子型（如酸性藥）、非離子型（葡萄糖、右旋糖酐、酯類）。 一般情況下,陽離子型/陰離子型均可與非離子型混合,而陰、陽離子型混合時(shí)易發(fā)生變化。 如 青霉素 + 氨基糖苷類。 琥珀膽堿(pH3.0-4.5)+硫噴妥鈉(堿性,第二節(jié) 機(jī)體方面的因素,年齡 性別 遺傳因素 特異質(zhì)反應(yīng),疾病狀態(tài) 心理因素 機(jī)體對藥物 反應(yīng)性改變,退出,一、年齡,一）小兒的特點(diǎn) 藥物清

8、除率較高； 對藥物較敏感； 發(fā)育階段，易受藥物影響。 （二）老年人特點(diǎn) 器官功能減退； 對藥物敏感性增高,腎小球?yàn)V過率,心臟指數(shù),生活能力,腎血流量,最大呼吸能力,功 能 （,年 齡（歲,二、性別,藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異。如： 女性酒精代謝較男性慢，更易發(fā)生中毒反應(yīng); 女性對特非那定的心臟毒性更敏感。 激素作用： 雌、孕激素抑制藥物代謝女性的CL男性，如：女性利眠寧t1/2為男性的2倍。 女性的特殊生理時(shí)期對藥物作用的影響,三、遺傳因素,遺傳因素是藥物代謝和效應(yīng)的決定因素： 基因是決定藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝酶、受體活性與功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。如：快乙?；?、慢乙?；?種族差異（地理環(huán)境、文

9、化背景、食物來源、習(xí)慣）對藥物代謝酶的活性和作用靶點(diǎn)的敏感性顯著不同，導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。如： 普萘洛爾對中國人的降壓作用 強(qiáng)于 白人，且同種人群中個(gè)體差異可達(dá)10倍,四、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy,概念：少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可與常人不同，但與藥物固有的作用基本一致。 特點(diǎn)：通常是有害的，甚至致命； 常與劑量無關(guān)。 機(jī)制：遺傳變異、基因缺陷或先天遺傳異常所致，如G-6-PD缺陷用伯氨喹引起溶血,五、疾病狀態(tài),疾病本身可導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)改變； 肝腎功能減退。如,普萘洛爾血漿濃度（g/L,肝硬化,正常,h,六、心理因素安慰劑效應(yīng),安慰劑（placebo）

10、：一般指由本身無特殊藥理活性的中性物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成的外形似藥的制劑。在廣義上還包括本身沒有特殊作用的醫(yī)療措施如假手術(shù)等。 安慰劑效應(yīng)（placebo effects）：安慰劑產(chǎn)生的效應(yīng)。包括 非特異性藥物效應(yīng)、非特異性醫(yī)療效應(yīng) 和 自然恢復(fù),安慰劑效應(yīng)（placebo effects,六、心理因素安慰劑效應(yīng),安慰劑效應(yīng)主要由病人的心理因素引起，來自病人對藥物和醫(yī)生的信賴。 實(shí)際上，不少藥物或其他治療手段的治療效果往往不是治療本身的作用，只是安慰劑效應(yīng)。 在評價(jià)藥物療效時(shí)，應(yīng)考慮安慰劑效應(yīng)的影響,七、機(jī)體對藥物的反應(yīng)性變化,耐受性(tolerance) 多次連續(xù)用藥后，機(jī)體對藥物的反應(yīng)性逐漸降低，需增加劑量才能保持藥效。 快速耐受性(tachyphylaxia) 短期反復(fù)用藥后，藥效遞減直至消失。 耐藥性（drug r