黃酮醇與人血清白蛋白相互作用的光譜表征

1、黃酮醇與人血清白蛋白相互作用的光譜表征謝孟峽*，徐曉蕓，劉媛，秦川北京師范大學(xué)分析測試中心，北京 100875摘要：應(yīng)用熒光光譜、紫外光譜對斛皮素和桑色素與人血清白蛋白的相互作用機(jī)理進(jìn)行了比較研究，探討了它們的結(jié)合機(jī)理。研究結(jié)果表明，斛皮素和桑色素均可以與蛋白質(zhì)之間發(fā)生的特異性的結(jié)合，形成1:1的復(fù)合物，結(jié)合常數(shù)分別為1.130.1110-5 L Mol-1 和 1.510.1310-5 L Mol-1。蛋白質(zhì)與藥物的結(jié)合使藥物分子的紫外吸收譜帶發(fā)生了明顯的紅移。通過與蛋白質(zhì)結(jié)合后的藥物的紫外光譜二階導(dǎo)數(shù)譜，發(fā)現(xiàn)這兩種黃酮醇的結(jié)合機(jī)理存在差異。斛皮素與蛋白質(zhì)之間主要作用力是離子鍵，而桑色素主要

2、是靠氫鍵與蛋白質(zhì)之間發(fā)生結(jié)合。關(guān)鍵詞：斛皮素，桑色素，熒光光譜，紫外光譜黃酮醇斛皮素(Quercetin)和桑色素(Morin)是廣泛存在于植物中的中藥活性成分，具有多種生理和藥理活性。它們互為異構(gòu)體，但其藥理活性存在明顯的差異。本文用熒光光譜，紫外光譜對它們與人血清白蛋白（HSA）的相互作用進(jìn)行了比較研究，對結(jié)合機(jī)理進(jìn)行了探討。在生理 pH7.4條件下，激發(fā)波長為295nm時(shí)，HSA中只有色氨酸殘基在350nm左右產(chǎn)生內(nèi)源熒光，隨著斛皮素和桑色素濃度的增加，HSA的熒光發(fā)射強(qiáng)度明顯的猝滅。桑色素與蛋白質(zhì)的相互作用引起了蛋白質(zhì)熒光發(fā)射峰的明顯紅移，在藥物與蛋白質(zhì)濃度比為1：10時(shí)，紅移幅度達(dá)1

3、0nm;而斛皮素沒有引起蛋白質(zhì)熒光發(fā)射峰的明顯移動(dòng)，這說明它們與蛋白質(zhì)的作用模式存在著差異，桑色素與蛋白質(zhì)的相互作用使其色氨酸殘基的微環(huán)境發(fā)生了改變，其疏水性降低，蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。根據(jù)Stern-Volmer方程，計(jì)算了斛皮素和桑色素與蛋白質(zhì)相互作用的猝滅速率常數(shù)，分別為(1.450.016)1013 和(1.360.14) 1013，均大于動(dòng)態(tài)猝滅的最大擴(kuò)散猝滅常數(shù)2.01010 Lmol-1s-1，因此動(dòng)態(tài)猝滅不是熒光猝滅的主要原因。斛皮素和桑色素與蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)通過lg(F0-F/F)=lgKa+nlgQ進(jìn)行線性回歸，分別為n=1.060.05 (R=0.998) 和 n

4、=1.080.06 (R=0.997)；結(jié)合常數(shù)由雙倒數(shù)方程 F0/(F0-F)=1+1/KaQ得到，分別為1.510.1310-5 L Mol-1 和 1.130.1110-5 L Mol-1。斛皮素和桑色素的紫外吸收光譜主要由兩個(gè)吸收帶，吸收帶I（300450nm）主要是其C環(huán)的羰基與B環(huán)共軛形成的吸收帶，吸收帶II（240290nm）由C環(huán)上羰基與A環(huán)形成的共軛體系的吸收帶。與蛋白質(zhì)相互作用后，這兩個(gè)黃酮醇的吸收帶I發(fā)生了明顯的紅移。圖1（上圖）為不同濃度的斛皮素（A）和桑色素(B)與蛋白質(zhì)作用后的紫外吸收光譜。從圖中看出，斛皮素與蛋白質(zhì)作用后，其吸收帶I的最大紅移幅度達(dá)近26nm，桑色

5、素吸收帶I紅移約9nm。斛皮素和桑色素由于結(jié)構(gòu)的微小差異，使它們的pKa具有pH條件下，其4位的酚羥基僅有少部分的解離，其吸收帶I的最大吸收位于375nm左右；而桑色素在pH7.4，斛皮素，在生理其4位的酚羥基已經(jīng)大部分解離，其吸收帶I位于390nm左右。在生理?xiàng)l件下不同的解離程度和它們的結(jié)構(gòu)差異使它們與蛋白質(zhì)的作用模式明顯的不一致。為了從紫外譜圖上獲得更多的信息，對它們的紫外吸收光譜進(jìn)行了二階導(dǎo)數(shù)處理，見圖1（下圖B）。從桑色素的紫外吸收光譜的二階導(dǎo)數(shù)譜看出，它主要由兩個(gè)子峰組成，393nm和404nm.這兩個(gè)子吸收帶可以認(rèn)為是藥物與蛋白質(zhì)以非特異性結(jié)合和特異性結(jié)合引起。與蛋白質(zhì)的特異性結(jié)合

6、使桑色素的吸收帶I發(fā)生了明顯的紅移（404nm），與蛋白質(zhì)表面氨基酸殘基的非特異性結(jié)合僅使桑色素吸收帶I發(fā)生了約3nm的紅移。從圖中還可以看到，位于324nm左右的吸收峰幾乎沒有變化，它是吸收帶II的酚羥基解離后的紅移譜帶，說明桑色素位于A環(huán)的酚羥基與蛋白質(zhì)作用后沒有發(fā)生進(jìn)一步的解離，而是以羥基的形式與結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸殘基相互作用。與桑色素不同，斛皮素與蛋白質(zhì)作用后，除了特異性結(jié)合和非特異性性結(jié)合的吸收子帶外，在418nm 和426nm處還基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（39970435）資助作者簡介：謝孟峽 1962年生，北京師范大學(xué)分析測試中心教授*通訊聯(lián)系人：謝孟峽

7、.cn有兩個(gè)弱的吸收子帶。這兩個(gè)子吸收帶為C環(huán)上4位的羰基和3位的OH之間形成的五員環(huán)的吸收帶，它是斛皮素的離子互變異構(gòu)體。位于331nm的吸收帶是A環(huán)酚羥基解離后的紅移譜帶，它的強(qiáng)度隨著斛皮素的濃度增加而增強(qiáng)，說明A環(huán)的酚羥基也參與了與蛋白質(zhì)的相互作用，并且在作用過程中酚羥基發(fā)生了解離，以離子的形式與蛋白質(zhì)結(jié)合。Fig.1 UV absorption spectra and second derivative spectra of quercetin (A) and morin (B) after interacting with HSA in the buffer solution pH

8、7.4. Cdrug/CHSA was 0.1 (a), 0.3 (b), 0.5(c), 1.0(e), CHSA= 110-5 mol/L, d is the absorption spectra of free quercetin and morin.斛皮素和桑色素與人血清白蛋白以1：1發(fā)生特異性結(jié)合，引起了蛋白質(zhì)色氨酸殘基微環(huán)境的改變。斛皮素與蛋白質(zhì)的結(jié)合強(qiáng)度大于桑色素，但是桑色素使色氨酸的熒光發(fā)射峰產(chǎn)生了明顯的紅移。桑色素主要是B環(huán)的酚羥基與蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用，而斛皮素除B環(huán)與蛋白質(zhì)結(jié)合外，其A環(huán)也與蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用，并在作用過程中A環(huán)的酚羥基與結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸殘基之間脫去一個(gè)水分

9、子，以離子鍵的形式相結(jié)合。參考文獻(xiàn)1） Sytnik A, Lritvinyuk I. Proc Natl Acad Sci 1996; 93:12959.2） Qin C. Xie M.X. Liu Y. Biomacromolecules , 2007, 8: 2182.3） Zhang Fang, Zhang Qian-qian, Lu Xiao-lan, Jiang Tao, Wang Xiu-lin (張芳, 張前前, 陸小蘭, 江濤, 王修林). Spectroscopy and Spectral Analysis(光譜學(xué)與光譜分析) , 2007 , 27(2) : 302.4）

10、 Xie M. X., Long, M., Liu, Y., Qin, C.; Wang, Y. D. Biochim. Biophys. Acta, 2006, 1760:1184.5） Su Zhong, Xie Meng-Xia,Li Jiang-Dong,Wang Ying-Dian (蘇忠， 謝孟峽，李建東，王英典). Spectroscopy and Spectral Analysis(光譜學(xué)與光譜分析) , 2008, 28(1): 125.Spectroscopic investigation of the interaction between human serum alb

11、umin and flavonol, quercetin and morinMeng-Xia XIE*, Xiao-Yun Xu, Yuan Liu, Chuan QinAnalytical & Testing Center of Beijing Normal University, Beijing 100875, P.R.ChinaThe interactions of quercetin and morin with human serum albumin (HSA) have been comparatively investigated by the fluorescence, UV

12、absorption spectroscopic approaches. Fluorescence data revealed the presence of one specific binding site on HSA for quercetin and morin, and their binding affinities were 1.510.1310-5 L Mol-1 and 1.130.1110-5 L Mol-1 respectively in the physiological condition. The second derivative UV absorption s

13、pectra of the flavonol after interacting with HSA showed that the binding modes of morin and quercetin were dissimilar. The combination of morin with HSA was mainly driven by the hydrogen bonding, but the ionic interaction was the primary force for the quercetin-HSA complex.Keywaords: Quercetin, Mor

14、in, Fluorescence, UV-Vis spectra12總黃酮生物總黃酮是指黃酮類化合物，是一大類天然產(chǎn)物，廣泛存在于植物界，是許多中草藥的有效成分。在自然界中最常見的是黃酮和黃酮醇，其它包括雙氫黃（醇）、異黃酮、雙黃酮、黃烷醇、查爾酮、橙酮、花色苷及新黃酮類等。簡介近年來，由于自由基生命科學(xué)的進(jìn)展，使具有很強(qiáng)的抗氧化和消除自由基作用的類黃酮受到空前的重視。類黃酮參與了磷酸與花生四烯酸的代謝、蛋白質(zhì)的磷酸化、鈣離子的轉(zhuǎn)移、自由基的清除、抗氧化活力的增強(qiáng)、氧化還原作用、螯合作用和基因的表達(dá)。它們對健康的好處有：（ 1 ） 抗炎癥 （ 2 ） 抗過敏 （ 3 ） 抑制細(xì)菌 （ 4 ）

15、抑制寄生蟲 （ 5 ） 抑制病毒 （ 6 ） 防治肝病 （ 7 ） 防治血管疾病 （ 8 ） 防治血管栓塞 （ 9 ） 防治心與腦血管疾病 （ 10 ） 抗腫瘤 （ 11 ） 抗化學(xué)毒物 等。天然來源的生物黃酮分子量小，能被人體迅速吸收，能通過血腦屏障，能時(shí)入脂肪組織，進(jìn)而體現(xiàn)出如下功能：消除疲勞、保護(hù)血管、防動(dòng)脈硬化、擴(kuò)張毛細(xì)血管、疏通微循環(huán)、活化大腦及其他臟器細(xì)胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。 近年來國內(nèi)外對茶多酚、銀杏類黃酮等的藥理和營養(yǎng)性的廣泛深入的研究和臨床試驗(yàn)，證實(shí)類黃酮既是藥理因子，又是重要的營養(yǎng)因子為一種新發(fā)現(xiàn)的營養(yǎng)素，對人體具有重要的生理保健功效。目前，很多著名的抗氧化劑和自由

16、基清除劑都是類黃酮。例如，茶葉提取物和銀杏提取物。葛根總黃酮在國內(nèi)外研究和應(yīng)用也已有多年，其防治動(dòng)脈硬化、治偏癱、防止大腦萎縮、降血脂、降血壓、防治糖尿病、突發(fā)性耳聾乃至醒酒等不乏數(shù)例較多的臨床報(bào)告。從法國松樹皮和葡萄籽中提取的總黃酮 碧蘿藏 - （英文稱 PYCNOGENOL ）在歐洲以不同的商品名實(shí)際行銷應(yīng)用 25 年之久，并被美國 FDA 認(rèn)可為食用黃酮類營養(yǎng)保健品，所報(bào)告的保健作用相當(dāng)廣泛，內(nèi)用稱之為 類維生素 或抗自由基營養(yǎng)素，外用稱之為 皮膚維生素 。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)碧蘿藏的抗氧化作用比 VE 強(qiáng) 50 倍，比 VC 強(qiáng) 20 倍，而且能通過血腦屏障到達(dá)腦部，防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病

17、，尤其對皮膚的保健、年輕化及血管的健康抗炎作用特別顯著。在歐洲碧蘿藏已作為保健藥物，在美國作為膳食補(bǔ)充品（相當(dāng)于我國的保健食品），風(fēng)行一時(shí)。隨著對生物總黃酮與人類營養(yǎng)關(guān)系研究的深入，不遠(yuǎn)的將來可能證明黃酮類化合物是人類必需的微營養(yǎng)素或者是必需的食物因子。性狀：片劑。 功能主治與用法用量功能主治：本品具有增加腦血流量及冠脈血流量的作用，可用于緩解高血壓癥狀（頸項(xiàng)強(qiáng)痛）、治療心絞痛及突發(fā)性耳聾，有一定療效。 用法及用量：口服：每片含總黃酮，每次片，日次。 不良反應(yīng)與注意不良反應(yīng)和注意：目前,暫沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng). 洛伐他丁【中文名稱】： 洛伐他丁 【英文名稱】： Lovastatin 【化學(xué)名稱

18、】：(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氫-3,7-二甲基 -8-2-(2R,4R)-4-羥基-6氧代-2-四氫吡喃基-乙基-1-萘酯 【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】： 洛伐他丁結(jié)構(gòu)式【作用與用途】洛伐他丁胃腸吸收后，很快水解成開環(huán)羥酸，為催化膽固醇合成的早期限速酶（HMGcoA還原酶）的競爭性抑制劑?？山档脱獫{總膽固醇、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白的膽固醇含量。亦可中度增加高密度脂蛋白膽固醇和降低血漿甘油三酯?？捎行Ы档蜔o并發(fā)癥及良好控制的糖尿病人的高膽固醇血癥，包括了胰島素依賴性及非胰島素依賴性糖尿病。 【 用法用量】口服：一般始服劑量為每日 20mg，晚

19、餐時(shí)1次頓服，輕度至中度高膽固醇血癥的病人，可以從10mg開始服用。最大量可至每日80mg。 【注意事項(xiàng)】病人既往有肝臟病史者應(yīng)慎用本藥，活動(dòng)性肝臟病者禁用。副反應(yīng)多為短暫性的：胃腸脹氣、腹瀉、便秘、惡心、消化不良、頭痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。洛伐他丁與香豆素抗凝劑同時(shí)使用時(shí)，部分病人凝血酶原時(shí)間延長。使用抗凝劑的病人，洛伐他丁治療前后均應(yīng)檢查凝血酶原時(shí)間，并按使用香豆素抗凝劑時(shí)推薦的間期監(jiān)測。他汀類藥物他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固

20、醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀類藥物分為天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、pitavastatin)是最為經(jīng)典和有效的降脂藥物，廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療。 他汀類藥物除具有調(diào)節(jié)血脂作用外，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中早期應(yīng)用能夠抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血

21、管內(nèi)皮功能。延緩動(dòng)脈粥樣硬化（AS）程度、抗炎、保護(hù)神經(jīng)和抗血栓等作用。 結(jié)構(gòu)比較辛伐他?。⊿imvastatin）是洛伐他?。↙ovastatin）的甲基化衍化物。 美伐他?。∕evastatin，又稱康百汀，Compactin）藥效弱而不良反應(yīng)多，未用于臨床。目前主要用于制備它的羥基化衍化物普伐他?。≒ravastatin）。 體內(nèi)過程洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝臟內(nèi)將結(jié)構(gòu)中的其內(nèi)酯環(huán)打開才能轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。 相對于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身為開環(huán)羥酸結(jié)構(gòu)，在人體內(nèi)無需轉(zhuǎn)化即可直接發(fā)揮藥理作用，且該結(jié)構(gòu)具有親水性，不易彌散至其他組織細(xì)胞，極少影響其他外周細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成。 除氟伐

22、他汀外，本類藥物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多與血漿蛋白結(jié)合率較高。 用藥注意大多數(shù)患者可能需要終身服用他汀類藥物，關(guān)于長期使用該類藥物的安全性及有效性的臨床研究已經(jīng)超過10年。他汀類藥物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分為一過性，并不引起持續(xù)肝損傷和肌瘤。定期檢查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3個(gè)月，如果病人的肝臟酶血檢查值高出正常上線的3倍以上，應(yīng)該綜合分析病人的情況，排除其他可能引起肝功能變化的可能，如果確實(shí)是他汀引起的，有必要考慮是否停藥；如果出現(xiàn)肌痛，除了體格檢查外，應(yīng)該做血漿肌酸肌酸酶的檢測，但是橫紋肌溶解的副作用罕見。另外，它還可能引起消化道的不適，絕大多數(shù)病人可以忍受

23、而能夠繼續(xù)用藥。紅曲米窗體頂端窗體底端天然降壓降脂食品紅曲米 紅曲 紅曲米又稱紅曲、紅米，主要以秈稻、粳稻、糯米等稻米為原料，用紅曲霉菌發(fā)酵而成，為 棕紅色或紫紅色米粒。紅曲米是中國獨(dú)特的傳統(tǒng)食品，其味甘性溫，入肝、脾、大腸經(jīng)。早在明代，藥學(xué)家李時(shí)珍所著本草綱目中就記載了紅曲的功效：營養(yǎng)豐富、無毒無害，具有健脾消食、活血化淤的功效。上世紀(jì)七十年代，日本遠(yuǎn)藤章教授從紅曲霉菌的次生級(jí)代謝產(chǎn)物中 發(fā) 現(xiàn) 了 能 夠 降 低 人 體 血 清 膽 固 醇 的 物 質(zhì) 莫 納 可 林 K（ Monacolin-k ） 或 稱 洛 伐 他 汀 ， （Lovastatin） ，引起醫(yī)學(xué)界對紅曲米的關(guān)注。198

24、5 年，美國科學(xué)家 Goldstein 和 Brown 進(jìn)一 步找出了 Monacolin-k 抑制膽固醇合成的作用機(jī)理，并因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)，紅曲也由此名聲大噪。 紅曲米的醫(yī)療保健功效如下： 1. 降壓降脂：研究表明，紅曲米中所含的 Monacolin-K 能有效地抑制肝臟羥甲基戊二酰輔酶 還原酶的作用，降低人體膽固醇合成，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇貯存；加強(qiáng)低密度脂蛋白膽固醇的 攝取與代謝，降低血中低密度脂蛋白膽固醇的濃度，從而有效地預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化；抑制肝 臟內(nèi)脂肪酸及甘油三酯的合成，促進(jìn)脂質(zhì)的排泄，從而降低血中甘油三酯的水平；升高對人 體有益的高密度脂蛋白膽固醇的水平， 從而達(dá)到預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，

25、 甚至能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬 化的作用。 2.降血糖：遠(yuǎn)藤章教授等人曾直接以紅曲菌的培養(yǎng)物做飼料進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，除確定含有紅曲 物的飼料可以有效地使兔子的血清膽固醇降低 18%25%以上外，又發(fā)現(xiàn)所有試驗(yàn)兔子在食 入飼料之后的 0.5 小時(shí)內(nèi)血糖降低 23%33%，而在 1 小時(shí)之后的血糖量比對照組下降了 19%29%。說明紅曲降糖功能顯著。 3.防癌功效：紅曲橙色素具有活潑的羥基，很容易與氨基起作用，因此不但可以治療胺血癥 且是優(yōu)良的防癌物質(zhì)。 4.保護(hù)肝臟的作用：紅曲中的天然抗氧化劑黃酮酚等具有保護(hù)肝臟的作用。 壓樂膠囊壓樂膠囊成分壓樂膠囊”唯一成分“紅曲酵素”大紀(jì)事1970：紅曲米提取6種他汀，

26、制成降脂藥世界第一紅曲，是寄生在紅曲米上，發(fā)酵提取 壓樂膠囊的活性生物菌。70年代日本科學(xué)家遠(yuǎn)藤根據(jù)本草綱目上記載紅曲的“活血”功效的啟示，從紅曲營養(yǎng)液中分離出優(yōu)良的6種含膽固醇抑制劑和甘油三酯分解劑的紅曲菌，被命名為“莫納可林”即“他汀類”，此后30多年來，紅曲米提取的“他汀”被世界醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為最好的降脂藥，在臨床上大量使用。 2002： 降壓史上歷史性突破-6種他丁+2種紅曲降壓素=“紅曲酵素” 2002年，震驚世界的生物領(lǐng)域重大發(fā)明，紅曲中的降糖、降壓、抗癌成分（GABA-GLUCOSAMINE）通過發(fā)酵提取，在原來6種他丁的基礎(chǔ)上合成“紅曲酵素（Monacolin-R），經(jīng)大量的臨床試

27、驗(yàn)，這種復(fù)合酵素不僅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血壓效果堪比任何藥物，藥日新聞撰文品論，紅曲酵素的出現(xiàn)，將開辟降壓藥新時(shí)代。 2008： 6年臨床證實(shí)“紅曲酵素”降血壓、治心腦、防猝死、能停藥 隨后的6年，5萬名高血壓患者臨床運(yùn)用證實(shí)：“紅曲酵素”對調(diào)理器官微血循環(huán)、幫助血液進(jìn)行重新分配，迅速降壓，修復(fù)受損心腦肝腎作用顯著。而且“紅曲酵素”降壓同時(shí)、養(yǎng)心、護(hù)腦、清肝、活腎的功效，達(dá)到了降壓藥的頂峰！“紅曲酵素”也被世界醫(yī)學(xué)界譽(yù)為“可以媲美青霉素的曠世發(fā)現(xiàn)！” “紅曲酵素”摘取美國醫(yī)學(xué)界最高榮譽(yù)“拉斯克獎(jiǎng)” “紅曲酵素”的發(fā)現(xiàn)者日本Biopharm研究所所長遠(yuǎn)藤章（74歲），因此項(xiàng)發(fā)明被

28、授予美國醫(yī)學(xué)界最高榮譽(yù)“拉斯克獎(jiǎng)”，紐約市長布隆博格將頒獎(jiǎng)理由歸結(jié)于“數(shù)千萬人因此得以延長生命！”通 知各地消費(fèi)者：為了打擊假冒偽劣產(chǎn)品，保護(hù)消費(fèi)者利益，公司從2011年4月起，正式委托國家GMP認(rèn)證企業(yè) 吉林市隆泰參茸制品有限責(zé)任公司生產(chǎn)我公司產(chǎn)品壓樂牌鑫康延平膠囊（以下簡稱壓樂）。按照國家規(guī)定，壓樂產(chǎn)品盒子和說明書做以下相應(yīng)調(diào)整： 1.委托生產(chǎn)企業(yè)由原來的“山西天特鑫保健食品有限公司”， 改為“吉林市隆泰參茸制品有限責(zé)任公司”。 2.生產(chǎn)地址由原來的“山西省大同縣馬連莊”，改為“吉林 省樺甸市經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)”。 3. 產(chǎn)品企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)由“Q140200TTX009-2010”改為“Q/HDLTS.

29、 09-2011”. 4.衛(wèi)生許可證由“晉衛(wèi)食證字（2007）140000-110039號(hào)”， 改為吉衛(wèi)食證字（2008）第220282-SC4348號(hào)。 5.增加了食品流通許可證號(hào)SP1101051010090481（1-1）。 6.盒子上增加了“數(shù)碼鈔票花紋防偽”技術(shù)，包裝上的花紋 清晰，仔細(xì)觀看，花紋中間有“壓樂”字樣。 北京鑫康勝生物技術(shù)開發(fā)有限公司2011年4月6日本店鄭重聲明：不賣假貨!每天解釋防偽碼的問題真的很累！請顧客買之前先看完。廠家因?yàn)椴蛔屧诰W(wǎng)上出售，所以我們的防偽碼都要刮掉，那個(gè)防偽碼對于顧客來講是查詢真?zhèn)斡玫?，但是對于代理來講是廠家用來查串貨用的，所以我們網(wǎng)上出售一定要

30、撕掉，希望您理解！如果您不能接受的話，請不要拍，免得沒有必要的麻煩！以后凡是因?yàn)榉纻未a被撕申請退貨的顧客，本店一律不支持！請您考慮好了再拍！我們盒子上的防偽挖掉了一部分，是查不了的，因?yàn)閺S家嚴(yán)查網(wǎng)上低價(jià)串貨，廠家可以從防偽數(shù)字查出貨源，不能接受的請不要拍！絕對正品，收到可以試用幾天滿意在確認(rèn)，不滿意可以全額退款!誰能詳細(xì)給我介紹一下藥品串貨。謝謝！ 瀏覽次數(shù)：697次懸賞分：0 | 解決時(shí)間：2010-9-12 16:15 | 提問者：yanyecc 最佳答案 藥品串貨是一種違規(guī)操作。一般來說藥品的經(jīng)營，在地方都是有代理商，代理商是負(fù)責(zé)獨(dú)家供貨，而藥品的生產(chǎn)廠家也會(huì)給予市場保護(hù)，每個(gè)地區(qū)不能出

31、現(xiàn)同樣品種的經(jīng)營代理商。串貨是指通過廠家發(fā)貨到其他的地方，再把藥品流通到有生產(chǎn)廠家代理商的地方市場去銷售，形成了市場沖撞！分享給你的朋友吧：新浪微博 回答時(shí)間：2010-9-2 22:29 藥品串貨對藥廠有什么害處 瀏覽次數(shù)：607次懸賞分：0 | 解決時(shí)間：2010-10-22 11:52 | 提問者：匿名 最佳答案 首先明確什么是串貨。串貨的種類有以下3種： 1.良性串貨：廠商在市場開發(fā)的初期，有意或者無意地選中了市場中流通性強(qiáng)的經(jīng)銷商，使其產(chǎn)品迅速流向市場空白區(qū)域和非重要區(qū)域。2.惡性串貨 ：經(jīng)銷商為了獲得非正常利潤，蓄意向自己轄區(qū)外的市場傾銷商品。惡意串貨形成的5個(gè)大的原因：1.市場飽

32、和；2.廠商給予的優(yōu)惠政策不同；3.通路發(fā)展的不平衡；4.品牌拉力過大而通路建設(shè)沒跟上；5.運(yùn)輸成本不同導(dǎo)致經(jīng)銷商投機(jī)取巧。對廠家來說：害處可追溯性差，出了事搞不清狀況。價(jià)格體系混亂長遠(yuǎn)看影響品牌發(fā)展。消費(fèi)者得不到應(yīng)有保證，經(jīng)銷商受到打擊，不利于渠道建設(shè)。當(dāng)然也有好處。所以竄貨屢禁不止這里學(xué)問不小，可以慢慢交流。新浪微博 回答時(shí)間：2010-10-22 10:20 | 我來評(píng)論 壓樂膠囊”唯一成分“紅曲酵素”大紀(jì)事1970：紅曲米提取6種他汀，制成降脂藥世界第一紅曲，是寄生在紅曲米上，發(fā)酵提取的活性生物菌。70年代日本科學(xué)家遠(yuǎn)藤根據(jù)本草綱目上記載紅曲的“活血”功效的啟示，從紅曲營養(yǎng)液中分離出優(yōu)良的6種含膽固醇抑制劑和甘油三酯分解劑的紅曲菌，被命名為“莫納可林”即“他汀類”，此后30多年來，紅曲米提取的“他汀”被世界