亞太地區(qū)APASL乙肝治療指南

1、apaslapasl乙肝治療指南乙肝治療指南 代表代表apasl hbvapasl hbv指南委員會指南委員會 亞太肝病學(xué)會2008，首爾，韓國 2008年3月26日 廖云范，醫(yī)學(xué)博士廖云范，醫(yī)學(xué)博士 亞太肝病學(xué)會（亞太肝病學(xué)會（apasl）病毒性慢性）病毒性慢性 乙型肝炎治療指南乙型肝炎治療指南 啟動 1999年3月 第一版 jgh* 2000;15:825-41 定稿 2000年6月 2003年更新 jgh 2003;18:239-45 定稿 2002年9月 2005年更新 liver intl* 2005;25:472-89 定稿 2004年12月 *:jgh: 胃腸肝病雜志 liver

2、 intl: 國際肝臟病雜志 委員會成員委員會成員 cooksley g, locarnini s lau gkk, leung n, yao gb sarin sk lesmana la omata m, yokosuka o han kh, suh dj mohamed r gane e jafri w sollano j lim sg, guan r chien rn, kao jh, liaw yf chutaputti a, piratvisuth t phiet ph 澳大利亞 中國 印度 印度尼西亞 日本 韓國 馬來西亞 新西蘭 巴基斯坦 菲律賓 新加坡 臺灣 泰國 越南 200

3、5年以來的新發(fā)現(xiàn)年以來的新發(fā)現(xiàn) 自然史/疾病進展研究 聚乙二醇干擾素，恩替卡韋，替比夫定：批準(zhǔn)上市 耐藥：拉米夫定，阿德福韋酯，恩替卡韋，替比夫定 有關(guān)治療預(yù)測指標(biāo)：全球試驗，阿德福韋酯 合并感染的抗病毒治療 聯(lián)合用藥：胸腺肽1干擾素，聚乙二醇干擾素拉 米夫定或阿德福韋酯 干擾素治療后的遠期療效 有關(guān)有關(guān)“自然史自然史”的新發(fā)現(xiàn)的新發(fā)現(xiàn) hbv-dna104cp/ml是產(chǎn)生肝硬化和肝癌的危險因素 reveal-hbv study group 2006 hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的患者及年齡30歲偶測hbeag陰性的 患者的肝炎復(fù)發(fā) chu cm et al hepatol int 2007; ga

4、stroenterology* 2007 年齡以及治療中alt的變化（并非開始治療時的alt水平）是 最重要的預(yù)測因素 park bk et al jgh 2007 alt持續(xù)正常與疾病的緩慢進展有相關(guān)性 hui ck et al hepatology* 2007 自發(fā)性的hbsag血清學(xué)清除隨著時間的推移而增加 chu and liaw hepatology* 2007 *: gastroenterology: 胃腸病（雜志） hepatology: 肝臟（雜志） 試驗結(jié)果及新批準(zhǔn)上市的藥物試驗結(jié)果及新批準(zhǔn)上市的藥物 聚乙二醇干擾素2a lau gkk et al n engl j med

5、2005 marcellin p et al n engl j med 2004 恩替卡韋 chang tt et al n engl j med 2006 lai cl et al n engl j med 2005 sherman m et al gastroenterology 2006 替比夫定 lai cl et al n engl j med* 2007 *: n engl j med: 新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊 新的治療指南新的治療指南 美國專家，第二版 clin gastroenterol hepatol* 2006;4:936-62 亞太推進乙肝病毒治療組織（act-hbv） liv

6、er intl 2006;26:s47-58 美國肝病學(xué)會，第三版 hepatology 2007;45:507-539 *: clin gastroenterol hepatol: 臨床胃腸肝膽病雜志 路 線 圖 開始治療 第12周評估早期應(yīng)答 病毒學(xué)應(yīng)答原發(fā)治療失敗 依從患者非依從患者 第24周評估治療有效的早期預(yù)測指標(biāo) hbv-dna陰性 完全病毒學(xué)應(yīng)答 300hbv dna 104 部分病毒學(xué)應(yīng)答 hbv dna104cp/ml 不充分病毒學(xué)應(yīng)答 *hbv dna水平是治療產(chǎn)生應(yīng)答的最有力指標(biāo)水平是治療產(chǎn)生應(yīng)答的最有力指標(biāo) keeffe eb, et al. clinical gast

7、roenterol hepatol 2007;5:890-897 apasl指南的制定方法指南的制定方法 回顧新的數(shù)據(jù)及信息 討論已報道的發(fā)現(xiàn)的重要性 修正“治療建議” （2/3：通過，1/2：否決，1/2 2/3：討論并再次 投票） 草擬共識 于apasl會議上定稿 新數(shù)據(jù)及信息的回顧新數(shù)據(jù)及信息的回顧 自然史 kao jh 免疫調(diào)節(jié)藥物 piratvisuth t 核苷（酸）類似物 leung n 耐藥 locarnini s alt持續(xù)正常的患者 han kh/jafri w 路線圖分析 lau gkk/gane e 合并感染的患者 chien rn 藥物經(jīng)濟學(xué) lim sg “naiv

8、e” “l(fā)amr” 圖片來源: zoulim f jvh 2007 建議分級建議分級 級 至少一個設(shè)計良好的隨機對照試驗 級 設(shè)計良好的隊列研究或病例對照研究 級 病例系列、病例報告或是有缺陷的臨床試驗 級 權(quán)威醫(yī)師基于臨床經(jīng)驗的觀點，描述性研究或?qū)?家 委員會的報告 常用術(shù)語釋義常用術(shù)語釋義 術(shù)語術(shù)語 定義定義 lalt 正常高值正常高值 血清alt 0.5 1uln 正常低值正常低值 血清alt 0.5uln 輕度升高輕度升高 血清alt 1 2uln l臨床反跳臨床反跳 伴有alt升高或肝臟組織學(xué)惡化 的病毒學(xué)反跳 l病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答 原發(fā)治療失敗原發(fā)治療失敗 口服抗病毒藥物治療12

9、周時血清 hbv-dna下降1log iu/ml 病毒學(xué)反跳病毒學(xué)反跳 血清hbv dna 相對于初次應(yīng)答最低點 升高 1log iu/ml 繼發(fā)治療失敗繼發(fā)治療失敗 依從性良好的患者出現(xiàn)病毒學(xué)反跳 維持應(yīng)答維持應(yīng)答 在治療期間血清hbv dna 檢測不到 并伴有hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換 持續(xù)應(yīng)答持續(xù)應(yīng)答 在治療停止后6個月后血清 hbv dna 2,000 iu/ml，且伴有 hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換 完全應(yīng)答完全應(yīng)答 伴有hbsag消失的持續(xù)應(yīng)答 l耐藥耐藥 基因型耐藥基因型耐藥 在抗病毒治療過程中檢測到hbv基因組 的 突變，由此產(chǎn)生的耐藥 表型耐藥表型耐藥 (體外實驗證明）伴有基因型耐藥的病毒

10、 受 抗病毒藥物抑制的減弱 交叉耐藥交叉耐藥 病毒由一種抗病毒藥物引起變異后，對 其 他抗病毒藥物也產(chǎn)生耐藥 建議建議1：一般處理策略一般處理策略 開始藥物治療前必須完整評估患者病情開始藥物治療前必須完整評估患者病情 并與患者充分溝通（并與患者充分溝通（） 溝通包括：疾病的傳播與預(yù)防措施、生活方式、監(jiān)控的 重要性、可能采取的治療方法的利弊及優(yōu)缺點 建議建議2：抗病毒指征抗病毒指征 當(dāng)患者體內(nèi)存在病毒復(fù)制、當(dāng)患者體內(nèi)存在病毒復(fù)制、alt水平持水平持 續(xù)正常或輕度升高時，不必治療，但應(yīng)排除續(xù)正?；蜉p度升高時，不必治療，但應(yīng)排除 進展期肝纖維化或肝硬化患者。肝纖維化或進展期肝纖維化或肝硬化患者。肝纖

11、維化或 肝硬化患者需要接受密切隨訪，每肝硬化患者需要接受密切隨訪，每3 6個個 月接受肝細胞癌相關(guān)檢查月接受肝細胞癌相關(guān)檢查 （） 建議建議3：肝活檢肝活檢 建議對于存在建議對于存在hbv復(fù)制及復(fù)制及alt升高的患者、升高的患者、 或年齡超過或年齡超過40歲歲alt處于正常高值的患者在處于正常高值的患者在 治療前進行肝活檢（治療前進行肝活檢（） 進行肝組織病理的分級分期，并排除其他可導(dǎo)致適應(yīng)癥 產(chǎn)生的因素 建議建議4：開始時間開始時間 alt2uln、血清、血清hbv-dna水平水平 2.0104iu/ml（105 cp/ml ）的）的hbeag 陽性患者，或陽性患者，或alt2uln、血清、

12、血清hbv- dna水平水平2.0103iu/ml（104 cp/ml ） 的的hbeag陰性患者應(yīng)考慮治療（陰性患者應(yīng)考慮治療（） alt正在升高或alt5uln 的患者病情可能進一步惡 化：進展為重型肝炎或肝功能失代償?shù)幕颊邞?yīng)盡早開始治 療（）；如果出現(xiàn)自發(fā)性的hbeag清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換， 應(yīng)每3 6個月監(jiān)測一次（） 建議建議5：藥物的選擇及治療策略藥物的選擇及治療策略 可以采用可以采用-干擾素、聚乙二醇干擾素、干擾素、聚乙二醇干擾素、 恩替卡韋恩替卡韋、阿德福韋酯、阿德福韋酯、替比夫定替比夫定或拉或拉 米夫定進行治療（米夫定進行治療（），也可選用胸腺），也可選用胸腺 肽肽-進行治療進行治

13、療（）。如果患者瀕臨或。如果患者瀕臨或 已出現(xiàn)肝功能失代償，建議使用拉米夫已出現(xiàn)肝功能失代償，建議使用拉米夫 定治療（定治療（）。）。在這種情況下也可采用在這種情況下也可采用 恩替卡韋和替比夫定治療（恩替卡韋和替比夫定治療（） 應(yīng)考慮治療周期、費用、起效時間及副作用 建議建議6：治療中的監(jiān)控治療中的監(jiān)控 至少每至少每3個月監(jiān)測一次個月監(jiān)測一次alt、 hbeag和和/或或 hbv-dna （） 如果應(yīng)用阿德福韋酯治療，還應(yīng)監(jiān)測腎功能如果應(yīng)用阿德福韋酯治療，還應(yīng)監(jiān)測腎功能 （） 在干擾素治療過程中對不良反應(yīng)的監(jiān)測是必在干擾素治療過程中對不良反應(yīng)的監(jiān)測是必 須的（須的（） 建議建議7：治療結(jié)束后的

14、監(jiān)控治療結(jié)束后的監(jiān)控 在停藥后的最初在停藥后的最初3個月內(nèi)，患者應(yīng)每月監(jiān)測個月內(nèi)，患者應(yīng)每月監(jiān)測 1次次alt和和hbv標(biāo)志物（包括標(biāo)志物（包括hbv dna水水 平），以及時發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)（平），以及時發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)（）。其后對）。其后對 于肝硬化和于肝硬化和hbeag、hbv dna仍為陽性的仍為陽性的 患者每患者每3個月監(jiān)測個月監(jiān)測1次；對于治療應(yīng)答者，隨次；對于治療應(yīng)答者，隨 后每后每6個月監(jiān)測個月監(jiān)測1次（次（） 對于無應(yīng)答的患者,應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測以明確是否發(fā)生延遲應(yīng)答； 如有指征，再次治療。 建議建議8：明確的治療時間明確的治療時間 -干擾素：干擾素：hbeag陽性患者的療程為陽性患者的療程

15、為4 6個月，個月，hbeag陰性者療程至少為陰性者療程至少為1年年 （） 聚乙二醇干擾素：聚乙二醇干擾素：hbeag陽性患者的療陽性患者的療 程至少為程至少為6個月（個月（ ），），hbeag陰性患陰性患 者的療程為者的療程為12個月（個月（） 胸腺肽胸腺肽1：6個月（個月（） 治療結(jié)束后應(yīng)進行6 12個月的隨訪觀察 建議建議9：何時停用口服抗病毒藥物何時停用口服抗病毒藥物 hbeag陽性患者：出現(xiàn)陽性患者：出現(xiàn)hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換 后，間隔至少后，間隔至少6個月的個月的2次次hbv dna檢查均檢查均 為陰性（為陰性（） hbeag陰性患者：尚不明確，如果連續(xù)陰性患者：尚不明確，

16、如果連續(xù)3次次 每次間隔每次間隔6個月檢測個月檢測hbv dna均為陰性，可均為陰性，可 以考慮停藥（以考慮停藥（） 建議建議10：育齡期女性患者育齡期女性患者 非妊娠期間建議選擇干擾素治療，治療期間非妊娠期間建議選擇干擾素治療，治療期間 應(yīng)避免妊娠（應(yīng)避免妊娠（） 如在口服抗病毒藥物治療期間妊娠，可繼續(xù)如在口服抗病毒藥物治療期間妊娠，可繼續(xù) 應(yīng)用妊娠藥物分級應(yīng)用妊娠藥物分級b級的抗病毒藥物級的抗病毒藥物*治療治療 （） *: 經(jīng)動物實驗研究未見對胎兒的危害。無臨床對照實驗，沒有得到有害證 據(jù) 建議建議11：合并感染合并感染hiv的患者的患者 不同時抗不同時抗hiv治療：可考慮阿德福韋酯、治療

17、：可考慮阿德福韋酯、替替 比夫定比夫定或干擾素或干擾素 同時抗同時抗hiv治療：在積極抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療：在積極抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法 的方案中應(yīng)包括的方案中應(yīng)包括替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合拉替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合拉 米夫定米夫定的治療（的治療（） 建議建議12：合并感染合并感染hcv或或hdv的患者的患者 先確定哪一種病毒占致病主導(dǎo)地位先確定哪一種病毒占致病主導(dǎo)地位,然后然后 進行相應(yīng)治療（進行相應(yīng)治療（） 建議建議13：肝功能失代償?shù)幕颊吒喂δ苁Т鷥數(shù)幕颊?對于瀕臨或已出現(xiàn)肝功能失代償?shù)某踔螌τ跒l臨或已出現(xiàn)肝功能失代償?shù)某踔?患者可選擇拉米夫定治療（患者可選擇拉米夫定治療（） 亦可選用恩替卡韋和替

18、比夫定（亦可選用恩替卡韋和替比夫定（） 應(yīng)盡早開始治療 不適合選用干擾素治療 建議建議14：免疫抑制或化療免疫抑制或化療 在接受免疫抑制劑或化學(xué)治療前在接受免疫抑制劑或化學(xué)治療前,患者應(yīng)篩查患者應(yīng)篩查 hbsag 如如hbsag陽性，在開始免疫抑制劑治療或化療陽性，在開始免疫抑制劑治療或化療 時就預(yù)防性應(yīng)用直接抗時就預(yù)防性應(yīng)用直接抗hbv藥物，直至免疫抑藥物，直至免疫抑 制劑治療或化療結(jié)束后制劑治療或化療結(jié)束后至少至少12周周 （） 建議建議15：耐藥患者耐藥患者 拉米夫定耐藥：加用阿德福韋酯（拉米夫定耐藥：加用阿德福韋酯（），亦可），亦可 改用恩替卡韋（改用恩替卡韋（1 毫克毫克/日）（日）

19、（） 替比夫定耐藥：加用阿德福韋酯（替比夫定耐藥：加用阿德福韋酯（） 阿德福韋酯耐藥：如未用過拉米夫定、替比阿德福韋酯耐藥：如未用過拉米夫定、替比 夫定或恩替卡韋，可加用或改用上述藥物（夫定或恩替卡韋，可加用或改用上述藥物（） 亦可選擇干擾素治療 建議建議16-1：肝移植術(shù)前肝移植術(shù)前 發(fā)生乙肝相關(guān)肝衰竭而需要肝移植的患者，發(fā)生乙肝相關(guān)肝衰竭而需要肝移植的患者， 如如hbv dna陽性，應(yīng)接受核苷（酸）類似物陽性，應(yīng)接受核苷（酸）類似物 治療（治療（） n此舉可使一些患者避免肝移植，并能預(yù)防移植后再感染（） 建議建議16-2：肝移植術(shù)后肝移植術(shù)后 拉米夫定加小劑量乙肝免疫球蛋白（拉米夫定加小劑

20、量乙肝免疫球蛋白（hbig， 400800 u，i.m. 每日每日1次；次；1周之后周之后400800 u，每月，每月1次，長期使用）可安全有效的預(yù)防移植物次，長期使用）可安全有效的預(yù)防移植物 hbv再感染再感染 （） 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯也可用于預(yù)防治療拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯也可用于預(yù)防治療 （） 后期（移植術(shù)后至少后期（移植術(shù)后至少12個月后）以阿德福韋酯替代個月后）以阿德福韋酯替代 hbig可安全而經(jīng)濟的預(yù)防移植物可安全而經(jīng)濟的預(yù)防移植物hbv再感染再感染 （） 低風(fēng)險患者低風(fēng)險患者*可考慮在后期改為拉米夫定單藥預(yù)防可考慮在后期改為拉米夫定單藥預(yù)防 治療（治療（） *:（1）移植前hbv dna陰性 （2）原發(fā)性抗-hbs達到保護水平 建議建議16-3：抗抗-hbc陽性的供肝陽性的供肝 者者 未受未受hbv感染的患者接受抗感染的患者接受抗-hbc陽性陽性 個體的供肝時，應(yīng)長期接受拉米夫定或個體的供肝時，應(yīng)長期接受拉米夫定或 hbig的預(yù)防治療的預(yù)防治療 待決領(lǐng)域及問題待決領(lǐng)域及問題- 1