他汀的腎臟保護(hù)作用

1、Xie Y Am J Nephrol 2008;28:17 67%CKD患者初診時患者初診時SCr 2mg 防治防治CKD已不僅僅是腎科醫(yī)生的工作，已不僅僅是腎科醫(yī)生的工作， 而是擴(kuò)展到整個內(nèi)科領(lǐng)域。而是擴(kuò)展到整個內(nèi)科領(lǐng)域。 CHD患者是患者是CKD的高危人群的高危人群 動脈粥樣硬化是動脈粥樣硬化是CKD的重要發(fā)病機(jī)制之一的重要發(fā)病機(jī)制之一 危險因素危險因素 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 早期組織早期組織/內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化 MI、卒中、卒中、 腎功能不全、腎功能不全、 外周動脈疾病外周動脈疾病 病理性重構(gòu)病理性重構(gòu) 靶器官受損靶器官受損 器官衰竭（心衰、腎衰）器

2、官衰竭（心衰、腎衰） 死亡死亡 Circulation 2006;114;2850-2870 Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 合并合并CKD (N=3,107) 不合并不合并CKD (N=6,894) TNT研究中，研究中，CHD合并合并 CKD的患者高達(dá)的患者高達(dá)31% v 運用簡化運用簡化 MDRDMDRD方程對所有患者計算方程對所有患者計算 估算腎小球濾過率（估算腎小球濾過率（eGRFeGRF），），eGFR eGFR 60 ml/min/1.73 m60 ml/min/1.73 m2 2視為視為CKDCKD

3、患者患者 霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-629 腎功能不全腎功能不全 （以（以MDRD方程估算方程估算GRF） 腎功能正常腎功能正常 62.6 37.4 v 回顧性分析，入選回顧性分析，入選3,5893,589名接受過介入治療的名接受過介入治療的ACSACS患者，根據(jù)患者入院時行造影患者，根據(jù)患者入院時行造影 前血清肌酐水平，運用簡化前血清肌酐水平，運用簡化 MDRDMDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率（方程對所有患者估算腎小球濾過率（eGRFeGRF） 為何臨床中感覺為何臨床中感覺CKD患者沒有那么多？患者沒有那么多？ Circulation 2006;114:

4、1083-1087; 估算估算 GFR(ml/min) 估算估算 GFR 血清肌酐血清肌酐 血清肌酐血清肌酐(mmol/L) 年齡年齡 Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20 霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-629 62.6 4.01 腎功能不全腎功能不全 （通過測定血清肌酐）（通過測定血清肌酐） 62.6% 腎功能不全腎功能不全 （通過（通過eGRF） 4.01% 目前臨床中常通過測定目前臨床中常通過測定血清肌酐血清肌酐評估腎功能，這使評估腎功能，這使腎功能腎功能 不全的臨床檢出率極低不全的臨床檢出率極低

5、。 對成人心血管病患者，應(yīng)使用對成人心血管病患者，應(yīng)使用MDRD公式計算公式計算eGFR 作為評估作為評估CKD的指標(biāo)。若的指標(biāo)。若eGFR60ml/min/1.73 m2， 則視為異常。則視為異常。(Level of Evidence: IB) Circulation 2006;114:1083-1087; CHD患者是患者是CKD的高危人群的高危人群 為何要盡早發(fā)現(xiàn)為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并患者是否合并CKD？ 0123456 時間時間 (年年) 0.20 0.10 0.05 0 發(fā)生主要心血管事件的患者比例發(fā)生主要心血管事件的患者比例 * 0.15 CKD 患者患者 (n=3,10

6、7) eGFR正常患者正?；颊?(n=6,549) *冠心病死亡、非手術(shù)相關(guān)性非致死性心梗 心臟 驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中 Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. 35% P.0001 院內(nèi)死亡率院內(nèi)死亡率院內(nèi)出血事件發(fā)生率院內(nèi)出血事件發(fā)生率 P=0.0013P=0.0509 院內(nèi)死亡率院內(nèi)死亡率(%) 院內(nèi)出血率院內(nèi)出血率(%) 來自來自“關(guān)愛于心，關(guān)注于行關(guān)愛于心，關(guān)注于行”項目調(diào)研結(jié)果項目調(diào)研結(jié)果 Mercado N, et al. Am J Cardiol 2008;102:11511155 v入選入選5,8355,835名名PCIPCI術(shù)后

7、患者，使用尿蛋白試紙評估尿蛋白與死亡和心血管事件的相術(shù)后患者，使用尿蛋白試紙評估尿蛋白與死亡和心血管事件的相 關(guān)性，共隨訪關(guān)性，共隨訪210210天天/7/7個月。個月。 蛋白尿蛋白尿 無蛋白尿無蛋白尿 死亡死亡 風(fēng)險風(fēng)險 增加增加 183% (P0.001) 1. Circulation 2006;114:1083-1087; National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180. GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎 使用使用 不需調(diào)整不需調(diào)整洛伐他汀洛伐他汀 中輕度腎病者劑量不需調(diào)整中輕度腎病

8、者劑量不需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)嚴(yán)重腎病者應(yīng) 謹(jǐn)慎使用謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過在這些患者，超過40mg的劑量的劑量 未有研究未有研究 不需調(diào)整不需調(diào)整氟伐他汀氟伐他汀 不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀普伐他汀 嚴(yán)重腎病患者初始劑量嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d 不需調(diào)整不需調(diào)整辛伐他汀辛伐他汀 GFR 30的患者初始劑量的患者初始劑量5 mg/d，但使用，但使用 劑量不能超過劑量不能超過10mg/d 不需調(diào)整不需調(diào)整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 不需調(diào)整不需調(diào)整 3090 不需調(diào)整不需調(diào)整 根據(jù)根據(jù)GFR降低值調(diào)整降低值調(diào)整 (mL/min/1.73 m2) 不需調(diào)整不需調(diào)整阿

9、托伐他汀阿托伐他汀 1530 CHD患者是患者是CKD的高危人群的高危人群 為何要盡早發(fā)現(xiàn)為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并患者是否合并CKD？ 他汀的腎臟保護(hù)作用他汀的腎臟保護(hù)作用 J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016 v 27項研究，項研究，39,704名受試者名受試者 阿托伐他汀阿托伐他汀 普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 其他其他 匯總匯總 白蛋白白蛋白 (g/24h) 蛋白蛋白 (g/24h) 白蛋白白蛋白/肌酐比肌酐比 (mg/g) 蛋白蛋白/肌酐比肌酐比 (mg/g) 匯總匯總 J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006201

10、6 v 27項研究，項研究，39,704名受試者名受試者 進(jìn)行腎功能分析的患者群進(jìn)行腎功能分析的患者群 n 完整腎功能數(shù)據(jù)的患者才能入選完整腎功能數(shù)據(jù)的患者才能入選 n 針對血肌酐無排除標(biāo)準(zhǔn)針對血肌酐無排除標(biāo)準(zhǔn) n 腎病綜合征患者除外腎病綜合征患者除外 阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg (n=4,829) eGFR 60 ：1,505 例例 eGFR 60 ：3,324 例例 平均隨訪時間平均隨訪時間59.5個月個月 腎功能數(shù)據(jù)完整患者腎功能數(shù)據(jù)完整患者9,656例例 阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg (n=4,827) eGFR 60 ：1,602例例 eGFR

11、60 ：3,225例例 基線基線 Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 開放導(dǎo)入期開放導(dǎo)入期 n=15,464 篩選和洗脫期篩選和洗脫期 n=18,469 MDRD評估法評估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評估公式評估 (mL/min) P0.0001 ( 5.6%) ( 8.3%) P0.0001 ( 1.4%) ( 3.3%) 0 2 4 6 8 與基線相比的變與基線相比的變 化化 立普妥（阿托伐他汀立普妥（阿托伐他汀 ）10 mg (n=3,977) 立普妥（阿托伐

12、他汀立普妥（阿托伐他汀 ）80 mg (n=3,988) 10 eGFR Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016. 6.7mL/min/1.73 m2 冠心病患者冠心病患者 eGFR 每每5 年減少年減少 增齡性腎功能減退增齡性腎功能減退 (Aging renal hypofunction) 5年隨訪中，年隨

13、訪中，eGFR改善改善 的數(shù)值看上去雖然不大，的數(shù)值看上去雖然不大， 但考慮到隨年齡增加，但考慮到隨年齡增加， 腎功能本身就會減退，腎功能本身就會減退， 這種改善仍具有重要臨這種改善仍具有重要臨 床意義床意義 正常人，正常人，30歲歲eGFR 140mL/min/1.73m2 80歲歲eGFR 97 mL/min/1.73m2 Dr. James Shepherd 英國格拉斯哥大學(xué)教授 WOSCOPS、TNT、JUPITER研 究者 我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保 護(hù)腎功能、延緩冠心病患者腎功能減護(hù)腎功能、延緩冠心病患者腎功能減 退的作用，但沒有想到的是，退的作用，但

14、沒有想到的是，阿托伐阿托伐 他汀改善腎功能的作用如此顯著他汀改善腎功能的作用如此顯著！ VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734. GREACE研究中有完整腎功能數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者研究中有完整腎功能數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者 (n=1,586)， 隨訪隨訪4年立普妥年立普妥(平均平均24mg) vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療 (可能使用其他他汀可能使用其他他汀)。 未使用他汀未使用他汀 （n=704） 其他他汀其他他汀 （n=97） 立普妥立普妥 （n=783） -5.2% 12% P0.0001 vs. 基線基線 P0.0001 vs. 基

15、線基線 P=0.003 vs. 基線基線 肌酐清除率變化百分比肌酐清除率變化百分比 (） 4.9% 12 9 0 6 3 -3 -6 N = 56 N = 56 例慢性腎病患者例慢性腎病患者 ( (平均年齡平均年齡55.655.6歲歲) ) 基線基線LDL-CLDL-C 198mg/dL198mg/dL； 基線基線UPE 2.2g/24hUPE 2.2g/24h；CrCl 50.4ml/min CrCl 50.4ml/min 1 年年 優(yōu)化治療優(yōu)化治療 ACEI, ARB, 或二者均用或二者均用 BP 140/90 mm Hg (隨訪隨訪1年年 BP: 133/84 mm Hg) 飲食飲食 低

16、鈉低鈉 低蛋白低蛋白 低膽固醇低膽固醇 低脂肪低脂肪 優(yōu)化治療優(yōu)化治療 不加阿托伐他汀不加阿托伐他汀 (n=28) 優(yōu)化治療優(yōu)化治療 加阿托伐他汀加阿托伐他汀 * (n=28) 優(yōu)化治療優(yōu)化治療 1 年年 主要終點：主要終點： 尿蛋白排泄率尿蛋白排泄率 (UPE) 改變改變 肌酐清除率肌酐清除率 (CrCl) 改變改變 Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570. * 阿托伐他汀最大劑量可增阿托伐他汀最大劑量可增 至至40 mg，使得，使得LDL-C水平水平 降至降至 3月月 周次 0452 階段階段 1階段階段 2 主要終點：自

17、基線到主要終點：自基線到52周的尿蛋白周的尿蛋白/肌酐比值改變肌酐比值改變 次要終點：次要終點： 自基線到自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估 自基線到自基線到26周和周和52周的周的GFR改變改變 2010年年6月月 第第47屆歐洲透析和移植大會報告屆歐洲透析和移植大會報告 http:/ 進(jìn)展性腎病合并糖尿病進(jìn)展性腎病合并糖尿病 (N=353) 1 型或型或2型糖尿病型糖尿病 空腹空腹LDL-C 90 mg/dL 中度蛋白尿中度蛋白尿 接受接受ACEI和和/或或ARB治療治療 3月月 PLANET -30 -20 -10 0 10 立普妥立普妥40/

18、80mg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg 5%5% 24.6% 10% 10% P=0.003 2010年年6月月 第第47屆歐洲透析和移植大會報告屆歐洲透析和移植大會報告 http:/ PLANET I： 進(jìn)展性腎病進(jìn)展性腎病 +DM PLANET II： 進(jìn)展性腎病無進(jìn)展性腎病無 DM 尿蛋白尿蛋白/肌酐的改變肌酐的改變 (%) P=NS P=N S 12.6% P=0.033 僅治療僅治療1 1年左右的差異年左右的差異 2010年年6月月 第第47屆歐洲透析和移植大會報告屆歐洲透析和移植大會報告 http:/ PLANET I： 進(jìn)展性腎病進(jìn)展性腎病 +

19、DM PLANET II： 進(jìn)展性腎病無進(jìn)展性腎病無 DM eGFR改變改變 (mL/min) -8 -6 -4 -2 0 P=0.01 P=0.0002 -3.7 -7.29 -1-2 P=NS P 0.03 -2.71 -3.30 -1.74 P=NS P=NS 立普妥立普妥40/80mg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg 僅治療僅治療1 1年左右的差異年左右的差異 http:/ MedScape采訪采訪PLANET研究的主要負(fù)責(zé)人研究的主要負(fù)責(zé)人Dick de Zeeuw教授教授 “保護(hù)腎臟和延緩腎功能損害方面，保護(hù)腎臟和延緩腎功能損害方面， 阿托伐他汀阿

20、托伐他汀80mg/日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀40mg/日日” 澳大利亞悉尼大學(xué)澳大利亞悉尼大學(xué)David Harris教授教授 “這是一項非常重要的研究這是一項非常重要的研究, 應(yīng)明確告知醫(yī)生應(yīng)明確告知醫(yī)生 在給這一類患者應(yīng)用他汀治療時要選擇阿托伐他汀在給這一類患者應(yīng)用他汀治療時要選擇阿托伐他汀 Dick de Zeeuw進(jìn)一步指出他汀對腎臟的影他汀對腎臟的影 響不是響不是 “類效應(yīng)類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐，研究結(jié)果表明，阿托伐 他汀和瑞舒伐他汀確實對保護(hù)腎臟及腎功能他汀和瑞舒伐他汀確實對保護(hù)腎臟及腎功能 方面有不同的影響方面有不同的影響 基于目前的研究結(jié)果，基于目前的研究

21、結(jié)果，PLANET研究者研究者 Dr. de Zeeuw 建議建議“如果你考慮給這類患如果你考慮給這類患 者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療” http:/ 致致FDA的一封信，建議可定撤除市場：服用瑞舒伐他汀患者的的一封信，建議可定撤除市場：服用瑞舒伐他汀患者的腎臟損傷腎臟損傷發(fā)發(fā) 生率是服用其他他汀患者的生率是服用其他他汀患者的75倍倍。(Letter to FDA Renewing Call for Crestor to Be Removed From Market. Rate of Kidney Damage in Crestor Patien

22、ts Is 75 Times Higher Than in Patients Taking Other Cholesterol Drugs, 2004) 美國美國FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(7/9/03) “ 瑞舒伐他汀是一種會使部分患者瑞舒伐他汀是一種會使部分患者出現(xiàn)蛋白尿出現(xiàn)蛋白尿的藥物，有可能在的藥物，有可能在1 1年年 或兩年后引起腎小管疾病，可能有或兩年后引起腎小管疾病，可能有2%2%或或4%4%的患者最終會損害腎小球。的患者最終會損害腎小球。 許多許多腎小管毒性作用腎小管毒性作用需要數(shù)年即可出現(xiàn)損害，鋰就是一個有慢性腎需要數(shù)年即可出現(xiàn)損害，鋰就是一個

23、有慢性腎 毒性作用的例子毒性作用的例子. .” http:/ 瑞舒伐他汀化學(xué)分類為瑞舒伐他汀化學(xué)分類為“Sulfonamides” Sulfonamides “Sulfonamides” 21世紀(jì)大英漢詞典譯為世紀(jì)大英漢詞典譯為 “磺胺類藥、磺酰胺類磺胺類藥、磺酰胺類” Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 阿托伐他?。ò⑼蟹ニ。?(IC50 = 8nM) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (IC50 = 5nM) 磺酰胺磺酰胺 基團(tuán)基團(tuán) 瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎 小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小

24、管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙 用法用量：用法用量：腎臟疾病腎臟疾病無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量 禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示 立普妥立普妥 用法用量：重度腎功能損害的患者用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量禁用本品的所有劑量 不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿蛋白尿（試紙法檢（試紙法檢 測），測），不到不到1%的患者在的患者在10mg和和20mg治療期間的某些時段，治療期間的某些時段， 蛋白尿蛋白尿從無或微量從無或微量升高至升高至+或更多或更多，在接受，在接受40mg治療的患者中，治療的

25、患者中， 這個比例約為這個比例約為3% 禁忌禁忌：嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率30ml/min） 注意事項：在高劑量特別是注意事項：在高劑量特別是40mg的患者中，的患者中，觀察到蛋白尿觀察到蛋白尿（試（試 紙法）紙法） 藥代動力學(xué)：與健康志愿者相比，藥代動力學(xué)：與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除（肌酐清除 率率30ml/min）患者的血藥濃度增加）患者的血藥濃度增加3 倍，倍，代謝物濃度增加代謝物濃度增加9倍。倍。 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (5處腎臟處腎臟 提示信息提示信息) 所有所有CHD患者都應(yīng)該評估是否合并患者都應(yīng)該評估是否合

26、并CKD，以此，以此 作為預(yù)防保健和選擇治療策略的重要參考。作為預(yù)防保健和選擇治療策略的重要參考。 Circulation 2006;114:1083-1087; 入組入組1,382例嚴(yán)重高膽固醇血癥患者，其中例嚴(yán)重高膽固醇血癥患者，其中1,241接受瑞伐接受瑞伐40mg/d，108 例瑞伐例瑞伐40/20mg，31例瑞伐例瑞伐40mg/d聯(lián)合其他調(diào)脂藥，隨訪聯(lián)合其他調(diào)脂藥，隨訪96周。周。 Am J Cardiol. 2007;100:1387-1396 5.3%（96周期間蛋白尿發(fā)生率）周期間蛋白尿發(fā)生率） 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未未被批準(zhǔn)在中國使用被批準(zhǔn)在中國使用 FDA官網(wǎng)官網(wǎng)

27、因顯著增加因顯著增加蛋白尿蛋白尿， 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀80mg未被未被FDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市 NLA(美國脂質(zhì)協(xié)會美國脂質(zhì)協(xié)會)的他汀腎臟安全性綜述：需要更多的、的他汀腎臟安全性綜述：需要更多的、 詳細(xì)的試驗來觀察服用瑞舒伐他汀詳細(xì)的試驗來觀察服用瑞舒伐他汀40mg患者的患者的蛋白尿蛋白尿和和血血 尿尿發(fā)生率發(fā)生率 Am J Cardiol 2006;97suppl:82C85C 瑞舒伐他汀不良事件發(fā)生率（橫紋肌溶解、蛋白尿瑞舒伐他汀不良事件發(fā)生率（橫紋肌溶解、蛋白尿/腎病、腎病、 或腎衰）均顯著高于其他他?。ɑ蚰I衰）均顯著高于其他他?。≒0.001） 。 62%瑞舒伐他汀相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生

28、在瑞舒伐他汀相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生在10mg/日劑量。日劑量。 Circulation 2005;111;3051-3057 指定時間內(nèi)（指定時間內(nèi)（2003.10.1-2004.9.30） 向向FDA報告的所有不良事件報告的所有不良事件 上市后一年上市后一年 向向FDA報告的所有不良事件報告的所有不良事件 +P0.001 瑞舒伐瑞舒伐辛伐辛伐普伐普伐阿托伐阿托伐瑞舒伐瑞舒伐辛伐辛伐普伐普伐阿托伐阿托伐西立伐西立伐 不良事件不良事件/百萬百萬Rx 不良事件不良事件/百萬百萬Rx 在我們?nèi)粘９ぷ髦?，?yīng)注意不要在沒有任何充分的 證據(jù)證實其正確性之前就應(yīng)用某種治療措施。如果從 來沒有研究過的人一類群，就絕對不能假設(shè) 他們會和其他治療措施的人群一樣獲益。 前ACC主席 Steven Nissen 醫(yī)生的首要職責(zé)是做好患者的守護(hù)神，除了為患者開 出各種化驗、檢查、藥品外，更要審慎的權(quán)衡每種治療 手段的獲益與風(fēng)險，特別是一種治療措施的有效 性和安全性尚缺乏足夠證據(jù)時。 前ACC主席James T. Dove Circulation 2006;114:1083-1087; 霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-629 62.6 4.01 腎功能不全腎功能不全 （通過測定血清肌酐）（通過測