醫(yī)學(xué)免疫學(xué)固有免疫系統(tǒng)及其免疫應(yīng)答新

1、主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 n概述概述 n天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 n天然免疫的識別機制天然免疫的識別機制 n天然免疫的生物學(xué)意義天然免疫的生物學(xué)意義 概概 述述 n免疫系統(tǒng)的功能免疫系統(tǒng)的功能 免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視 n免疫防御免疫防御 - 天然免疫天然免疫（固有免疫、非特異性免疫）：（固有免疫、非特異性免疫）： 生來即有，泛特異性，無記憶性生來即有，泛特異性，無記憶性 - 特異性免疫特異性免疫（適應(yīng)性免疫、（適應(yīng)性免疫、 特異性免疫）：特異性免疫）： 后天獲得，高度抗原特異性，免疫記憶后天獲得，高度抗原特異性，免疫記憶 Characteristic

2、s of Innate and Adaptive Immunity No Immunologic memory Antigen independent No time lag Not antigen specific Antigen dependent A lag period Antigen specific Development of memory Innate ImmunityAdaptive Immunity Components of Innate and Adaptive Immunity Innate ImmunityAdaptive Immunity skin, gut Vi

3、lli, lung cilia,etc many protein and non-protein secretions phagocytes, NK cell eosinophils, physical barriers soluble factors cells none Immunoglobulins (antibody) T and B lymphocytes 免免 疫疫 防防 御御 天然免疫天然免疫 屏障結(jié)構(gòu)屏障結(jié)構(gòu) 體表屏障：物理、化學(xué)、生物屏障體表屏障：物理、化學(xué)、生物屏障 內(nèi)部屏障：血腦屏障、血胎屏障內(nèi)部屏障：血腦屏障、血胎屏障 吞噬細胞：中性粒細胞、單核吞噬細胞：中性粒細胞、單

4、核/巨噬細胞巨噬細胞 NK、gdgdT、B-1、NKT、肥大細胞、肥大細胞、 體液中的抗菌物質(zhì)：補體、防御素、炎性介質(zhì)體液中的抗菌物質(zhì)：補體、防御素、炎性介質(zhì) 適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫 黏膜免疫系統(tǒng)黏膜免疫系統(tǒng) 體液免疫：抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體體液免疫：抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體 細胞免疫細胞免疫 CTL TDTH及其釋放的及其釋放的CK 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 n概述概述 n天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 n天然免疫的識別天然免疫的識別 n天然免疫的生物學(xué)功能天然免疫的生物學(xué)功能 * * 屏障結(jié)構(gòu)屏障結(jié)構(gòu) -皮膚粘膜屏障皮膚粘膜屏障 -內(nèi)部屏障內(nèi)部屏障 * * 參與天然免疫的分子參

5、與天然免疫的分子 * * 參與天然免疫的細胞參與天然免疫的細胞 天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 n物理屏障：物理屏障：皮膚黏膜、皮膚黏膜、 腸蠕動、呼吸道上皮纖腸蠕動、呼吸道上皮纖 毛運動、尿液沖洗。毛運動、尿液沖洗。 n化學(xué)屏障化學(xué)屏障：汗腺分泌的：汗腺分泌的 乳酸、皮脂腺分泌的不乳酸、皮脂腺分泌的不 飽和脂肪酸、胃酸、呼飽和脂肪酸、胃酸、呼 吸道和消化黏液中的溶吸道和消化黏液中的溶 菌酶、抗菌肽、補體等。菌酶、抗菌肽、補體等。 n生物學(xué)屏障：生物學(xué)屏障：皮膚黏膜皮膚黏膜 寄生的正常菌群，如大寄生的正常菌群，如大 腸桿菌可分泌細菌素抑腸桿菌可分泌細菌素抑 制厭氧菌和革蘭氏陽性制厭氧菌和

6、革蘭氏陽性 菌定居和繁殖。菌定居和繁殖。 體表屏障體表屏障 內(nèi)部屏障：內(nèi)部屏障： 血腦脊液屏障血腦脊液屏障 軟腦膜、脈絡(luò)叢軟腦膜、脈絡(luò)叢 內(nèi)部屏障：內(nèi)部屏障： 血胎屏障血胎屏障 （基蛻膜）（基蛻膜） 絨毛膜滋養(yǎng)層細胞絨毛膜滋養(yǎng)層細胞 * * 屏障結(jié)構(gòu)屏障結(jié)構(gòu) * * 參與天然免疫的分子參與天然免疫的分子 防御素防御素 補體補體 溶菌酶溶菌酶 炎性介質(zhì)炎性介質(zhì) * * 參與天然免疫的細胞參與天然免疫的細胞 天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 n 防御素防御素 * * 一組耐受蛋白酶的多肽，哺乳動物一組耐受蛋白酶的多肽，哺乳動物a a和和b b防御素防御素 * * 對細菌、真菌、有包膜的病毒有直

7、接殺傷活性對細菌、真菌、有包膜的病毒有直接殺傷活性 n溶菌酶溶菌酶 * * 來源于巨噬細胞，存在于各種體液、外分泌液來源于巨噬細胞，存在于各種體液、外分泌液 和巨噬細胞溶酶體中和巨噬細胞溶酶體中 * * 水解細菌胞壁的肽聚糖，使細菌溶解；可激活水解細菌胞壁的肽聚糖，使細菌溶解；可激活 補體，促吞噬補體，促吞噬 n補體系統(tǒng)補體系統(tǒng) * * 感染早期，抗體尚未產(chǎn)生時，通過感染早期，抗體尚未產(chǎn)生時，通過MBLMBL或旁路激或旁路激 活補體，引起溶菌，發(fā)揮第一道防御功能活補體，引起溶菌，發(fā)揮第一道防御功能 * * 趨化趨化(C3a(C3a、C5aC5a、C567)C567)、 調(diào)理（調(diào)理（C3bC3b

8、）、免疫）、免疫 粘附粘附(C3b)(C3b)及促炎作用及促炎作用(C3a(C3a、C5a) C5a) 補體的抗感染作用補體的抗感染作用 炎炎 性性 介介 質(zhì)質(zhì) n促炎細胞因子促炎細胞因子（TNF-a-a、IL-1,6,8-1,6,8，IFN-g g) ) 可致炎、致熱、促進肝臟合成急性期反應(yīng)蛋可致炎、致熱、促進肝臟合成急性期反應(yīng)蛋 白、趨化和激活吞噬細胞及其他免疫細胞、白、趨化和激活吞噬細胞及其他免疫細胞、 抑制病毒復(fù)制及胞毒作用抑制病毒復(fù)制及胞毒作用 n活性氧和活性氧和NONO參與對病原體的殺傷參與對病原體的殺傷 n脂質(zhì)介質(zhì)（如脂質(zhì)介質(zhì)（如LTB4、前列腺素、前列腺素、PAF等）等） 參與

9、炎癥反應(yīng)，利于局限病原體及炎性細胞參與炎癥反應(yīng)，利于局限病原體及炎性細胞 向炎癥灶的滲出向炎癥灶的滲出 * * 屏障結(jié)構(gòu)屏障結(jié)構(gòu) * * 參與天然免疫的分子參與天然免疫的分子 * * 參與天然免疫的細胞參與天然免疫的細胞 吞噬細胞：吞噬細胞：中性粒細胞、單核中性粒細胞、單核/巨噬細胞巨噬細胞 淋巴細胞：淋巴細胞： NK細胞、細胞、gdgdT細胞、細胞、B-1細胞細胞 肥大細胞肥大細胞 天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 l 中性粒細胞中性粒細胞 募集：黏附、滲出、趨化募集：黏附、滲出、趨化 吞噬和殺傷：吞噬和殺傷： - -無氧殺傷：乳酸、溶菌酶、乳鐵蛋白無氧殺傷：乳酸、溶菌酶、乳鐵蛋白 -

10、-有氧殺傷：有氧殺傷：H2O2、氧自由基、氧自由基、NONO l 單核單核/ /巨噬細胞巨噬細胞 募集：黏附、滲出、趨化募集：黏附、滲出、趨化 吞噬和殺傷：無吞噬和殺傷：無髓過氧化物酶髓過氧化物酶 分泌細胞因子分泌細胞因子 遞呈抗原遞呈抗原 吞吞 噬噬 細細 胞胞 中性粒細中性粒細 胞的趨化胞的趨化 趨化：趨化：細胞細胞沿沿 著趨化因子濃著趨化因子濃 度梯度，由低度梯度，由低 濃度向高濃度濃度向高濃度 作定向運動作定向運動 吞噬細胞和吞噬細胞和NKNK細胞的作用細胞的作用 NKNK細胞細胞 效應(yīng)機制效應(yīng)機制: :抗病抗病 毒、抗腫瘤毒、抗腫瘤 （1 1）胞毒效應(yīng)：）胞毒效應(yīng)： ADCC, AD

11、CC, 穿孔素穿孔素 和顆粒酶和顆粒酶 （2 2）分泌細胞）分泌細胞 因子：因子：IFN-IFN-g g增增 強其胞毒作用，強其胞毒作用， 誘導(dǎo)誘導(dǎo)MM活化活化 靶細胞靶細胞 NKNK細胞細胞 ADC C gdTgdT細胞細胞 n分布：黏膜、上皮、外周血分布：黏膜、上皮、外周血 n抗原識別受體多樣性較少，應(yīng)答較局限抗原識別受體多樣性較少，應(yīng)答較局限 n以非以非MHCMHC的限制性方式識別完整的多肽抗原，的限制性方式識別完整的多肽抗原， 還可識別還可識別CD1CD1遞呈的非多肽抗原遞呈的非多肽抗原 n參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞 內(nèi)菌和病毒感染的第

12、一道防線內(nèi)菌和病毒感染的第一道防線 B-1 細胞細胞 (CD5+) n分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層 n抗原識別受體多樣性較少，主要抗原識別受體多樣性較少，主要 針對針對TI2TI2抗原抗原, ,產(chǎn)生產(chǎn)生IgMIgM n主要承擔(dān)腹腔、胸腔等體腔部位主要承擔(dān)腹腔、胸腔等體腔部位 的非特異性免疫防御功能的非特異性免疫防御功能 n 分布：鄰近血分布：鄰近血 管、神經(jīng)、和腺管、神經(jīng)、和腺 體，易遭遇入侵體，易遭遇入侵 的病原體的病原體 n 在在LPSLPS、C3aC3a、 C5aC5a作用下作用下釋放釋放 生物活性介質(zhì)生物活性介質(zhì) 發(fā)揮趨化、激活發(fā)揮趨化、激活 補體和致炎效應(yīng)

13、補體和致炎效應(yīng) 肥大細胞肥大細胞 n表面標志：表面標志：NK1.1，TCR/CD3 n定居肝臟、骨髓定居肝臟、骨髓 n抗原識別譜較窄，主要針對抗原識別譜較窄，主要針對CD1 1分子所分子所 遞呈的脂類和糖脂類抗原遞呈的脂類和糖脂類抗原 n殺傷靶細胞的機制與殺傷靶細胞的機制與CTLCTL類似類似 NKNK細胞細胞 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 n概述概述 n天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 n天然免疫的識別天然免疫的識別 n天然免疫的生物學(xué)功能天然免疫的生物學(xué)功能 * *識別特點識別特點 * *病原相關(guān)識別模式病原相關(guān)識別模式 * *模式識別受體模式識別受體 天然免疫的識別機制天然免疫的識別機制

14、天然免疫與特異性免疫的識別特點天然免疫與特異性免疫的識別特點 識別特點識別特點 天然免疫天然免疫 特異性免疫特異性免疫 識別抗原種類識別抗原種類 僅識別微生物僅識別微生物 既可識別微生物分子抗原既可識別微生物分子抗原 和靶分子結(jié)構(gòu)和靶分子結(jié)構(gòu) 及其產(chǎn)物的組分（及其產(chǎn)物的組分（PAMPPAMP） 也可識別非微生物抗原也可識別非微生物抗原 識別的特異性識別的特異性 泛特異性泛特異性 高度特異性高度特異性 識別不同種類的微生物識別不同種類的微生物 微生物的不同抗原表位微生物的不同抗原表位 識別受體基因識別受體基因 在胚系中編碼在胚系中編碼 在個體發(fā)育過程中重排在個體發(fā)育過程中重排 （BCRBCR體細

15、胞基因突變）體細胞基因突變） 識別受體分布識別受體分布 非克隆化非克隆化 克隆化克隆化 病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式 （pathogen associated molecular patternpathogen associated molecular pattern，PAMPPAMP） n定義：一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）定義：一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物） 共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被非共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被非 特異性免疫細胞所識別。包括：脂多糖（特異性免疫細胞所識別。包括：脂多糖（LPSLPS）、磷）、磷 壁酸（壁酸（LTA

16、LTA）、肽聚糖（）、肽聚糖（PGNPGN）、甘露糖、細菌）、甘露糖、細菌DNADNA、 雙鏈雙鏈RNARNA和葡聚糖等和葡聚糖等 nPAMPPAMP的特征：的特征： - - 通常為病原微生物所特有，而宿主細胞不產(chǎn)生通常為病原微生物所特有，而宿主細胞不產(chǎn)生 - - 為微生物的生存或致病性所必需為微生物的生存或致病性所必需 - - 為宿主天然免疫細胞泛特異性識別的分子基礎(chǔ)為宿主天然免疫細胞泛特異性識別的分子基礎(chǔ) n定義：定義：一類主要表達于天然免疫細胞表面、非一類主要表達于天然免疫細胞表面、非 克隆性分布、可識別一種或多種克隆性分布、可識別一種或多種PAMPPAMP的識別分的識別分 子子 nPR

17、RPRR的生物學(xué)特征：的生物學(xué)特征： * * 較少多樣性較少多樣性 * * 非克隆性表達非克隆性表達: :同一類型細胞（如巨噬細胞）同一類型細胞（如巨噬細胞） 表達的表達的PRRPRR具有相同的特異性具有相同的特異性 * * 介導(dǎo)快速的生物學(xué)反應(yīng)，無需細胞增殖介導(dǎo)快速的生物學(xué)反應(yīng)，無需細胞增殖 n幾類重要的幾類重要的PRRPRR：MBLMBL、甘露糖受體、清道夫受、甘露糖受體、清道夫受 體、體、TollToll樣受體樣受體 模式識別受體模式識別受體 (pattern-recognition receptors(pattern-recognition receptors，PRR)PRR) 分泌型

18、分泌型PRRPRR 甘露聚糖結(jié)合凝甘露聚糖結(jié)合凝 集素集素 （MBLMBL） * *屬于肝臟合成的急屬于肝臟合成的急 性期反應(yīng)蛋白性期反應(yīng)蛋白 * *識別并結(jié)合識別并結(jié)合G G- -/G/G+ +菌、菌、 酵母菌、某些病毒酵母菌、某些病毒 等表面的甘露糖等表面的甘露糖 * *激活激活MBLMBL補體途徑，補體途徑， 發(fā)揮調(diào)理、致炎作發(fā)揮調(diào)理、致炎作 用用 甘露糖受體甘露糖受體：特：特 異性識別微生物細異性識別微生物細 胞壁糖蛋白和糖脂胞壁糖蛋白和糖脂 末端的甘露糖和巖末端的甘露糖和巖 藻糖殘基，介導(dǎo)吞藻糖殘基，介導(dǎo)吞 噬細胞吞噬噬細胞吞噬 清道夫受體清道夫受體：識：識 別并與細菌細胞壁別并與細

19、菌細胞壁 某些組分結(jié)合，有某些組分結(jié)合，有 效地清除血循環(huán)中效地清除血循環(huán)中 的細菌的細菌 膜型膜型PRRPRR：內(nèi)吞型：內(nèi)吞型PRRPRR n 定義定義： 為一家族分子，因其胞外段與一種果蠅蛋白為一家族分子，因其胞外段與一種果蠅蛋白 TollToll同源而得名，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和炎性反應(yīng)中同源而得名，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和炎性反應(yīng)中 發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余種發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余種 n TLRTLR的生物學(xué)特征的生物學(xué)特征： * * TLRTLR識別的配體均屬于保守的識別的配體均屬于保守的PAMPPAMP，并向機體提，并向機體提 供微生物感染的信號供微生物感染的信號 * * 幾乎所有幾乎

20、所有TLRTLR均可單獨或共同識別多種結(jié)構(gòu)不同均可單獨或共同識別多種結(jié)構(gòu)不同 的配體，某些的配體，某些TLRTLR（TLR4)TLR4)則須依賴于輔助蛋白才能則須依賴于輔助蛋白才能 識別相應(yīng)配體識別相應(yīng)配體 * * TLRTLR與相應(yīng)配體結(jié)合與相應(yīng)配體結(jié)合啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)介導(dǎo) 多種生物學(xué)效應(yīng)多種生物學(xué)效應(yīng) TollToll樣受體樣受體 （Toll-like receptor, TLR)Toll-like receptor, TLR) TLRTLR的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能 n 激活天然免疫激活天然免疫 識別微生物識別微生物PAMPPAMP向機體向機體 發(fā)出危險信號，發(fā)出危險信

21、號，啟動天然免疫啟動天然免疫 激活巨噬細胞激活巨噬細胞分泌炎性分泌炎性 介質(zhì)介質(zhì)介導(dǎo)炎性反應(yīng)介導(dǎo)炎性反應(yīng) n啟動特異性免疫應(yīng)答啟動特異性免疫應(yīng)答 激活激活A(yù)PCAPC表達表達MHCMHC、共刺、共刺 激分子和細胞因子激分子和細胞因子參與參與T T細細 胞等的激活和增殖。胞等的激活和增殖。 TLR的生物學(xué)功能 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 n概述概述 n天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 n天然免疫的識別天然免疫的識別 n天然免疫的生物學(xué)功能天然免疫的生物學(xué)功能 天然免疫的生物學(xué)意義天然免疫的生物學(xué)意義 n抗感染抗感染 n抗腫瘤抗腫瘤 n維持自身耐受維持自身耐受 n參與特異性免疫：參與特異性免疫：

22、參與特異性免疫的啟動參與特異性免疫的啟動 影響特異性免疫的強度影響特異性免疫的強度 影響特異性免疫的類型影響特異性免疫的類型 n提供提供T T細胞第一活化信號細胞第一活化信號： APCAPC表面表面PRRPRR（甘露糖受（甘露糖受 體，清道夫受體）識別體，清道夫受體）識別 PAMPPAMP介導(dǎo)介導(dǎo)APCAPC吞噬、攝吞噬、攝 取病原體（抗原遞呈）取病原體（抗原遞呈） n提供提供T T細胞第二活化信號細胞第二活化信號： APCAPC表面表面TLRTLR識別識別PAMPPAMP啟啟 動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)上調(diào) MHC-IIMHC-II類分子和共刺激分類分子和共刺激分 子子B7B7的表達的

23、表達 n誘導(dǎo)細胞因子表達誘導(dǎo)細胞因子表達： TLRTLR啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 誘導(dǎo)細胞因子（如誘導(dǎo)細胞因子（如IL-IL- 1212、趨化因子等）表達、趨化因子等）表達 天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答強度天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答強度 * * 抗原被補體活化片段抗原被補體活化片段C3dC3d包被包被 同時與同時與BCRBCR和和CD21CD21（CR2) CR2) 結(jié)合結(jié)合 B B細胞對抗原產(chǎn)生應(yīng)答的閾值細胞對抗原產(chǎn)生應(yīng)答的閾值 B B細胞對細胞對TD-AgTD-Ag應(yīng)答強度應(yīng)答強度 * * 危險因素危險因素 激活激活A(yù)PCAPC，促進表達，促進表達B7B7 B7/CD28B7/CD2

24、8提供共刺激信號提供共刺激信號 T T細胞活化的閾值細胞活化的閾值 天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答的類型天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答的類型 天然免疫細胞表面天然免疫細胞表面PRRPRR 識別不同識別不同PAMPPAMP而被激活而被激活 表達不同細胞因子譜表達不同細胞因子譜 誘導(dǎo)初始誘導(dǎo)初始T T細胞分化為不同亞群細胞分化為不同亞群 決定特異性免疫應(yīng)答類型決定特異性免疫應(yīng)答類型 Th1 Th1 和和 Th2 Th2 細胞的分化細胞的分化 IL-12IFN-g Macrophage NK cell IL-4 Mast cell Th1Th2 Th0 IFN-g NK NK細胞活化細胞活化 產(chǎn)生產(chǎn)生IFN

25、-IFN- 激活激活MM并分泌并分泌IL-12IL-12 IFN- IFN-和和IL-12IL-12 抑制抑制IL-4IL-4產(chǎn)生產(chǎn)生 Th0Th0分化為分化為Th1Th1細胞細胞 某些寄生蟲（如蠕蟲）感染某些寄生蟲（如蠕蟲）感染 模式識別機制模式識別機制 激活多種天然免疫效應(yīng)細胞激活多種天然免疫效應(yīng)細胞 肥大細胞和嗜堿粒細胞分泌肥大細胞和嗜堿粒細胞分泌IL-4IL-4 嗜酸粒細胞分泌嗜酸粒細胞分泌IL-5IL-5 M M分泌分泌IL-10IL-10） 誘導(dǎo)誘導(dǎo)Th0Th0細胞分化為細胞分化為Th2Th2細胞細胞 Components of Innate and Adaptive Immunity Innate ImmunityAdaptive Immunity skin, gut Villi, lung cilia,etc many protein and non-protein secretions phagocytes, NK cell eosinophils, physical barriers soluble factors cells none Immunoglobulins (antibody) T and B lymphocytes 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 n概述概述 n天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 n天然免疫