C-myc癌基因(匯總).doc

1、C-myc癌基因c-myc基因是myc基因家族的重要成員之一，c-myc基因既是一種可易位基因， 乂是一種多種物質(zhì)調(diào)節(jié)的可調(diào)節(jié)基因，也是一種可使細胞無限增殖，獲永生化 功能，促進細胞分裂的基因，myc基因參予細胞凋零，c-myc基因與多種腫瘤發(fā) 生發(fā)展有關(guān)。目錄c-myc癌基因結(jié)構(gòu)及表達C-myc基因的表達產(chǎn)物及功能myc癌基因與人類腫瘤c-myc癌基因結(jié)構(gòu)及表達C-myc基因的表達產(chǎn)物及功能myc癌基因與人類腫瘤c-myc癌基因結(jié)構(gòu)及表達c-myc基因是禽類髓細胞病毒（AMN）MC-29的V-myc的細胞同源序列， 從MC-29病毒 中分離的V-myc是gag-myc融合體，它ill 135

2、8個bp的gag 基因與1568個bp的V-myc基因共 同組成.C-myc基因山3個外顯子及2個 內(nèi)含子組成，第一個外顯子不編碼，只起調(diào)節(jié)作 用，只有外顯子2和3與 V-myc相對應(yīng),編碼一個439個氨基酸的蛋白質(zhì).C-myc基因由啟 動子P1 或P2起始轉(zhuǎn)錄并在第一內(nèi)含子中尚有一個潛在啟動子P,當(dāng)?shù)谝粋€內(nèi)含子 發(fā)生斷裂時，P可被激活而成為一個異常轉(zhuǎn)錄起始點，但蛋白合成起始位 點不變，并與正 常C-myc基因產(chǎn)物相同.在各種不同動物中，C-myc基因和 第2. 3外顯子具有高度保守 性，而笫1外顯子則有較大的差異.小鼠和人 的外顯子1只有70%的同源性.人類C-myc基 因定位于8q24.在

3、生理學(xué)上， C-myc基因的表達一般與細胞的生長狀態(tài)有關(guān)，如有生長因子刺激成纖維 細胞，可導(dǎo)致C-myc表達增強，相反，在細胞分化時C-myc表達降低，在 細胞培養(yǎng)過程中，用C-myc表達結(jié)構(gòu)或反義寡脫氧核酸進行研究，發(fā)現(xiàn)C-myc 在細胞G0期到S期的過程中也起作用.表明C-myc表達的變化與細胞的增 殖及分化狀態(tài)有關(guān)，其表達產(chǎn)物在調(diào)節(jié)細胞生長、分化或惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮 作用.C-myc基因的表達產(chǎn)物及功能C-myc基因的產(chǎn)物C-myc基因的產(chǎn)物為62KD的磷酸化蛋白P62c-mgc,是山C-myc基因的 外顯子2和3共 同編碼的III 439個氨基酸組成的蛋口質(zhì)，定位細胞核內(nèi)， 為核蛋白，依C

4、-one編碼產(chǎn) 物，功能分類，C-myc癌基因?qū)俸说鞍谆颍?具有轉(zhuǎn)化細胞的能力，并具有與染色體DNA結(jié)合的特性，在調(diào)節(jié)細胞生長、 分化及惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮作用.C-Myc蛋白在結(jié)構(gòu)上可分為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，非特 異DA結(jié)合區(qū)，核靶序列，堿性區(qū)，螺旋一環(huán)一螺旋（HLH）及 亮氨酸拉鏈 區(qū)，在已知的轉(zhuǎn)錄因子中可介導(dǎo)蛋口的寡聚化，這兩個區(qū)同時存在是C-myc 蛋白所特有的，在其它蛋口質(zhì)中，很少發(fā)現(xiàn).在C-Myc蛋口中，螺旋一環(huán)一 螺旋 緊隨著堿性區(qū)，揭示其以特異性序列方式和DNA相互作用.在以原核 生物為實驗對象的 研究表明，該堿性區(qū)以一個自由環(huán)存在，當(dāng)以特殊方式 結(jié)合到DNA上時，則變成螺 旋，該區(qū)是C-

5、Myc蛋白與DA特異序列的結(jié)合 部位.亮氨酸拉鏈區(qū)能消除C-Myc的轉(zhuǎn)化活性在C-Myc中還存在著與抑制細胞分化、自身抑制有關(guān)的區(qū)域及腫瘤轉(zhuǎn) 化所必需的區(qū)域.Smith等研究了 C-Myc的亮氨酸拉鏈區(qū)，該區(qū)介導(dǎo)各種轉(zhuǎn) 錄因子的二聚作用.在亮 氨酸重復(fù)部位的突變能顯蓍降低C-myc抑制鼠紅 白血病（MEL）細胞分化能力，同樣地，此區(qū)的插入突變能消除C-Myc的轉(zhuǎn) 化活性.正是這些C-myc結(jié)構(gòu)成分的表達阻止了細胞進入細胞周期，從而 抑制許多細胞系的分化.Cronch等對C-Myc亮氨酸拉鏈區(qū)的亮氨酸 進行致 突變，發(fā)現(xiàn)這些突變不能自身抑制，說明了亮氨酸拉鏈區(qū)在自身抑制中的 重要 性.Stone

6、等研究認為，C-Myc分子的中間1/3以及N-端，C-端是腫瘤 轉(zhuǎn)化所必需的，是C-myc基因與腫瘤轉(zhuǎn)化有關(guān)的C-myc區(qū)段.正是山于這些 C-Myc功能區(qū)域的存在，從而使C-Myc在胞漿內(nèi)合成后，與其它蛋白形成 寡聚體，再轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，并結(jié)合到特異性的DA序列上，從而激活和抑制 許多靶基因的轉(zhuǎn)錄，引起細胞生長和分化的改變，發(fā)揮 其生理調(diào)節(jié)功能及 惡性轉(zhuǎn)化作用.C-myc基因表達的失調(diào)是細胞凋零的主要誘因近年來對療程性細胞死亡Programmed Cell death. PCD）研究的深入， 發(fā)現(xiàn)Myc蛋口參與誘導(dǎo)細胞凋零.C-myc基因表達的失調(diào)是多種細胞凋零的 主要誘因，細胞發(fā)生凋零的速度及

7、其對誘導(dǎo)因素的敬感性均依賴于細胞 Myc蛋口的含量.尚未成熟胸腺細胞中Myc基因的高表達是胚胎胸腺細胞凋 零死亡的誘因.而且在凋零細胞的死亡階段，也觀 察到C-myc基因的高水 平表達，如果用反義寡核昔酸阻斷C-myc基因的表達，則細胞凋 零受到嚴(yán) 重干擾.Evan研究發(fā)現(xiàn)，C-myc表達的失調(diào)也會啟動去除生長因子后培養(yǎng)細 胞 的成熟前凋零.他們對小鼠IL-3依賴性髓樣細胞素32D進行觀察，發(fā)現(xiàn) 在洗去IL-3后，可立即觀察到C-myc基因表達下調(diào).結(jié)果使培養(yǎng)細胞停止 于G1期，將攜帶C-myc基因的 載體轉(zhuǎn)染32D細胞，獲得穩(wěn)定表達C-myc 基因的32D細胞克隆，結(jié)果這種細胞去除H-3后，

8、不停止于G1期，而是啟 動以凋零為特征的程序性細胞死亡.結(jié)果揭示細胞凋零是清除固定突變及 細胞周期調(diào)控失衡的細胞的重要機制，一旦細胞發(fā)生障礙，C-myc基因會 啟動凋零程序，相反，則導(dǎo)致腫瘤形成.c-myc癌基因與人類腫瘤myc基因定位于染色體8q24、IgH、IgK. IgA鏈的基因位點分別在 14q32、2P13和22qll,在BL細胞中往往出現(xiàn)C-myc基因位點與Ig基因位 點之間的易位，即C-myc易位 到Ig位點的高活性轉(zhuǎn)錄區(qū)，從而組成一個 高轉(zhuǎn)活性的重排基因，啟動C-myc轉(zhuǎn)錄，使C-myc表達增強，促進細胞惡 變，最后導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生.C-myc通過擴增和染色體易位重排方式激活C-

9、myc基因主要通過擴增和染色體易位重排的方式激活，與某些組織腫 瘤的發(fā)生、發(fā)展和演變轉(zhuǎn)歸有重要關(guān)系.在不同的人體腫瘤細胞系中，包 括粒細胞性口血病 細胞系，視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞系，某些神經(jīng)母細胞病細 胞系，乳腺癌細胞系及某些肺 癌細胞系，已發(fā)現(xiàn)C-myc或C-myc相關(guān)序列 的擴增，在人結(jié)腸癌細胞系中也觀察到C-myc基因的擴增.C-myc癌基因已 在成骨肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤中發(fā)現(xiàn)擴增，當(dāng) 擴增達到30倍時，染色體上表現(xiàn)HSR和DMS,而且C-myc過量表 達與腫瘤 的早期復(fù)發(fā)有關(guān)，在致瘤中，已發(fā)現(xiàn)ras與myc、sis與myc、myc與fos 偶聯(lián)激 活，協(xié)同致瘤等.C

10、-myc位點在所有受檢的B細胞腫瘤中有重排許多資料表明C-myc位點在所有受檢的B細胞腫瘤中有重排，Casares 等發(fā)現(xiàn)定位 在8號染色體上的C-myc與定位在14號染色體上的Ig重鏈基 因有同樣的14. 2Kb的ecori酶切片段，因而發(fā)生8 : 14易位可能是何杰氏 淋巴瘤的一個普通標(biāo)志.N-myc在人神經(jīng) 位母細胞瘤.視網(wǎng)膜母細胞瘤和小 細胞肺癌中有擴增，擴增的程度與腫瘤的發(fā)病進程 有關(guān).Schwab等報告20% 的神經(jīng)母細胞瘤有N-myc擴增，其中大多數(shù)是侵襲性腫瘤.Seege r等報告 基因拷貝數(shù)的多少預(yù)示疾病的進程，總的來說，帶有一個拷貝數(shù)的I、1【、 IIL IV.期神經(jīng)母細胞瘤常規(guī)治療效果較好，帶有多個拷貝的II、III、IV期 病人，病情將不斷加A. c-myc首先被發(fā)現(xiàn)與小細胞肺癌有關(guān)，30%的病例 c-myc擴增，復(fù)發(fā)病人 中，my