一APC向T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程-安徽理工大學(xué)

1、安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院School of M edi cine醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教案首頁(yè)第 次課 授課時(shí)間 年 月 日 教案完成時(shí)間 年 月 日課程名稱年級(jí)級(jí)專業(yè)、層次教師張榮波專業(yè)技術(shù) 職務(wù)副教授授課方式 （大、?。┐蟀?學(xué)時(shí) 2 學(xué)時(shí)授課題目（章、節(jié)）第 15 章 適應(yīng)性免疫： T 淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及應(yīng)答基本教材或主要參考書醫(yī)學(xué)免疫學(xué) （第 4 版） 陳慰峰教學(xué)目的和要求：1 掌握 T 淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別 2掌握 T 淋巴細(xì)胞活化的信號(hào)要求3 掌握 T 淋巴細(xì)胞活化后的表現(xiàn)4 掌握細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)大體內(nèi)容與時(shí)間安排，教學(xué)方法： 課堂講授 輔以啟發(fā)式提問(wèn)，配以多媒體投影 1T 淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別

2、（ 10min） 2T 淋巴細(xì)胞活化的信號(hào)要求（ 15min ）3 T 淋巴細(xì)胞活化后的表現(xiàn)（ 15min ）4 細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)（ 40min ）共 80min教學(xué)重點(diǎn)、難點(diǎn)：重點(diǎn)： 1.免疫應(yīng)答概念2.T 細(xì)胞活化、增殖和分化3.T 細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制 難點(diǎn)： T 細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制教研室審閱意見：（教學(xué)組長(zhǎng)簽名）（教研室主任簽名） 2004 年 月 日教案續(xù)頁(yè))基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配第十五章 T 淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及應(yīng)答1概述1免疫應(yīng)答( immune response )：指機(jī)體受抗原刺激后 , 體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出

3、一定生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程。2免疫應(yīng)答的類型3細(xì)胞免疫應(yīng)答( cell immunity )免疫細(xì)胞發(fā)揮清除和破壞抗原性物質(zhì)的效應(yīng)稱為細(xì)胞免疫應(yīng)答。4體液免疫應(yīng)答 (humoral immunity) 成熟 B 細(xì)胞遭遇特異性抗原，則發(fā)生活化、增殖，并分化為漿細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生和分泌抗體發(fā)揮清除病原體的作用。由于抗體(存在于體液中)是 B 細(xì)胞應(yīng)答的主要效應(yīng)分子，故將此類應(yīng)答稱為體液免疫應(yīng)答。5免疫應(yīng)答過(guò)程：分為識(shí)別、增殖分化和效應(yīng)三個(gè)階段。6免疫應(yīng)答的場(chǎng)所：主要在外周免疫器官(淋巴結(jié)和脾臟)。7. 初始 T細(xì)胞：與特異性抗原相遇前的成熟T細(xì)胞一般被稱之為初始 T細(xì)胞)第一節(jié) T 細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別初始

4、 T細(xì)胞膜表面抗原識(shí)別的受體 TCR與抗原提呈細(xì)胞 (APC)表面的抗原肽一 MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合稱為抗原識(shí)別 (antigen recognition) ，這是 T細(xì)胞特異活化的第一步。 TCR在特異性識(shí)別 APC所提呈的抗原多肽的過(guò)程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子，這種特性稱為 MHC限制性 (MHCrestriction) 。一 APC 向 T 細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程1抗原的攝?。?APC通過(guò)吞噬、吞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝取抗原。其中DC是激活初始 T 細(xì)胞的最重要 APC。2抗原的加工、處理和提呈 :* 外源性抗原以抗原肽 MHC II 類分子復(fù)合物形式呈遞給 CD

5、4+Th 細(xì)胞識(shí)別* 內(nèi)源性抗原以抗原肽 MHCI 類分子復(fù)合物形式呈遞給 CD8+T 細(xì)胞識(shí)別二 APC 與 T 細(xì)胞的相互作用1 T 細(xì)胞與 APC的非特異結(jié)合初始 T 細(xì)胞進(jìn)人淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)， T 細(xì)胞利用細(xì)胞表面的黏附分子 (IFA一 1、CD2)與 APC表面相應(yīng)配基 (ICAM一 1、IFA3) 結(jié)合。這種結(jié)合是可逆而短暫的，僅是為 T 細(xì)胞表面 TCR提供特異性識(shí)別和結(jié)合抗原肽的機(jī)會(huì)。2 T 細(xì)胞與 APC的特異性結(jié)合在 T 細(xì)胞與 APC的短暫結(jié)合過(guò)程中， 若 TCR識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽一MHC復(fù)合物后，則 T 細(xì)胞可與 APC發(fā)生特異性結(jié)合，并由 CD3分子向胞內(nèi)傳遞特異

6、性識(shí)別信號(hào)，導(dǎo)致 LFA一 1 分子構(gòu)象改變，并增強(qiáng)其與 ICAM的親和力，從而穩(wěn)定并延長(zhǎng) APC與 T細(xì)胞間結(jié)合的時(shí)間 (可持續(xù)數(shù)天 ) ，以便有效地誘導(dǎo)抗原特異性 T 細(xì)胞激活和增殖。APC和 T 細(xì)胞相互作用過(guò)程中， 在細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位形成了一個(gè)特殊的結(jié)2構(gòu)，稱 T 細(xì)胞突觸 (T cell synapse) ，又被稱為免疫突觸。第二節(jié) T 細(xì)胞活化的過(guò)程一、 T細(xì)胞活化涉及的分子* MHC限制性識(shí)別： TCR不僅識(shí)別抗原肽 , 還須識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的 MHC分子。* 抗原識(shí)別：雙識(shí)別 :TCR-肽， TCR-MHC 共受體 :CD4-MHCII, CD8-MHCIAPC與 T

7、 細(xì)胞共刺激分子對(duì)的結(jié)合：二、 T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1 PLC-7 活化TCR活化信號(hào)傳向胞內(nèi)時(shí)，首先使 CD3分子胞漿區(qū)易于被 PTK作用的特定 序列 免疫受體酪氨酸活化基序 (ITAM) 發(fā)生磷酸化， ITAM 磷酸化后， 胞內(nèi) 帶有 SH2結(jié)構(gòu)域的 ZAP-70 分子則與 CD3分手的 ITAM結(jié)合。2 ( 二 )MAP激酶活化ZAP-70 活化后可經(jīng) Ras活化絲裂原激活的蛋白激酶 (MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。激活的 ZAP-70 使接頭蛋白 LAT和 SLP-76 發(fā)生磷酸化， 再激活生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)結(jié)合蛋白 -2(Grb-2) 和鳥苷酸置換因子，在鳥苷酸置換因子 (GEF) 的作用下，無(wú)

8、活性的 Ras蛋白 - 二磷酸鳥苷結(jié)合物 (Ras-GDP)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?Ras-GTP。激活的 Ras 結(jié)合絲氨酸蘇氨酸激酶 Raf( 又稱為 MAPK，K 即 MAP激酶的激酶 ) ，再由 Raf 順序激活 MAP激酶。進(jìn)入細(xì)胞核，使底物發(fā)生磷酸化作用。三、 T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因使 T 細(xì)胞活化的基因有近百種，包括細(xì)胞原癌基因、細(xì)胞因子基因和細(xì) 胞因子受體基因、分化抗原基因及MHC分子基因。四、抗原特異性 T 細(xì)胞克隆性增殖和分化1）CD4+T 細(xì)胞的活化增殖和分化1CD4+TCD8+T 細(xì)胞的活化（1）活化信號(hào) 1 （ 抗原識(shí)別信號(hào) ）* 雙識(shí)別 :TCR-肽 /MHCII/MH

9、CI* 共受體 :CD4-MHCII, CD8-MHCI* CD3 傳遞特異性抗原識(shí)別信號(hào)（2）活化信號(hào) 2 （ 協(xié)同刺激信號(hào) ）： 如 B7-CD28等黏附分子結(jié)合（3）細(xì)胞因子 （如IL-1 等）也是 T細(xì)胞充分活化重要條件 CD4+T 細(xì)胞增殖和分化初始 CD4+T Th0 Th1 和 Th22） CD8+T細(xì)胞的活化增殖和分化 Th 細(xì)胞非依賴性（直接活化）由病毒感染的 APC直接激活 CD8+T 細(xì)胞，無(wú)須 Th細(xì)胞輔助。 Th 細(xì)胞依賴性（間接活化）* APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽 MHCI類分子復(fù)合物和抗原肽 MHCII 類分子復(fù)合 物，向 CD4和 CD8T細(xì)胞遞呈抗原；* CD4

10、+T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞需識(shí)別同一 APC所遞呈的特異性抗原；* CD4+T 細(xì)胞提供 IL-2 或刺激 APC表達(dá)協(xié)同刺激分子，輔助 CD8+T 細(xì)胞活化、 增殖分化為細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞。4活化 T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸* 增殖分化為效應(yīng) T 細(xì)胞；* 活化 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃?T 細(xì)胞，參與再次應(yīng)答；* 活化 T 細(xì)胞發(fā)生凋亡，及時(shí)終止免疫應(yīng)答。其機(jī)制：活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（ AICD）和被動(dòng)細(xì)胞死亡 （PCD）。第三節(jié) 效 應(yīng) T 細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)效應(yīng) T 細(xì)胞的生物學(xué)特征 （）合成和分泌多種效應(yīng)分子：多種細(xì)胞因子、細(xì)胞毒素 （）表達(dá)多種膜分子* 活化 M；* FasL 殺傷靶細(xì)胞；也可抑制 T

11、 細(xì)胞過(guò)度活化；* CTLA-4 抑制 T 細(xì)胞過(guò)度活化。* 高表達(dá) CD2和 LFA-1, 增強(qiáng) T 細(xì)胞與靶細(xì)胞的親和力； CTL 介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng) （）特異性識(shí)別與結(jié)合階段：* 非特異性結(jié)合：效 - 靶細(xì)胞通過(guò)黏附分子非特異性結(jié)合* 特異性結(jié)合： CTL 的 TCR與靶細(xì)胞表面表達(dá)的抗原肽 MHCI類分子復(fù)合物 特異性結(jié)合（）致死性打擊階段：* 穿孔素 / 顆粒酶途徑穿孔素 （perforin） 導(dǎo)致靶細(xì)胞壞死顆粒酶 （granzyme） 導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡* FasL /Fas 和 TNF/TNFRI途徑介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡* CTL 連續(xù)殺傷靶細(xì)胞Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)（） Th1 細(xì)

12、胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用* 通過(guò)分泌 IFN- 等細(xì)胞因子和細(xì)胞膜上表達(dá) CD40L，激活巨噬細(xì)胞；* 通過(guò)分泌 IL-3 、 GM-CSF、 TNF- 、 MCP-1等細(xì)胞因子和趨化因子誘生并募集 巨噬細(xì)胞（） Th1 細(xì)胞對(duì) T細(xì)胞的作用產(chǎn)生 IL-2 ，促進(jìn) Th1 和 CTL增殖，放大免疫效應(yīng)。（） Th1 輔助 B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體（） Th1 對(duì)中性粒細(xì)胞的作用產(chǎn)生 LT和 TNF- ，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬殺傷作用。4. 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（ AICD ）： T 細(xì)胞活化后引起的細(xì)胞凋亡性死亡。因 為活化后的 CTL 可表達(dá) FasL, 通過(guò) FasL/Fas 途徑殺死自身或相鄰表達(dá) Fas的 T 細(xì)胞?；罨T導(dǎo)的細(xì)胞死亡對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)或維持自身耐受是非常重要 的。教案末頁(yè)）小結(jié)1. 名詞：細(xì)胞免疫應(yīng)答2. T 淋巴細(xì)胞活化的要求信號(hào)3. 細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)復(fù)習(xí)思考題， 作業(yè)題本次課小結(jié)T 細(xì)胞通過(guò) TCR識(shí)別 APC提呈的抗原肽 -MHC復(fù)合物，在協(xié)同刺激分子的作用下，細(xì)胞被激活，進(jìn)一步增殖、分化呈效