創(chuàng)傷-失血性休克后免疫細(xì)胞功能抑制及對策(一)

1、創(chuàng)傷 -失血性休克后免疫細(xì)胞功能抑制及對策 （一）創(chuàng)傷可引發(fā)過度的炎性反應(yīng)和顯著的細(xì)胞免疫功能抑制，手術(shù)或創(chuàng)傷 病人易于并發(fā)感染和 / 或多臟器功能衰竭，多臟器功能衰竭已成為手術(shù) 后患者的首要死因。正常的免疫反應(yīng)有賴于充分的 Th1/Th2 反應(yīng)、完 整的單核細(xì)胞 -T 細(xì)胞相互作用和適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子水平。本文主要綜述 創(chuàng)傷性休克動(dòng)物模型和大型腹部手術(shù)大量失血后巨噬細(xì)胞和 T 細(xì)胞功 能的變化。1. 創(chuàng)傷和失血后的心血管反應(yīng)。 創(chuàng)傷和失血后，心輸出量和器官血流量出現(xiàn)變化，使組織灌注和氧供 降低，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧和器官損傷，甚至死亡。血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，是控制血管平滑肌張力的關(guān)鍵因素。創(chuàng)傷和失血后血

2、管內(nèi)皮功能受到 抑制，內(nèi)皮源性 NO釋放減少， 使血管舒張功能減退甚至消失， 血小板 聚集增加和中性粒細(xì)胞侵入增加；毛細(xì)血管也出現(xiàn)這些反應(yīng)，微血管 的通透性增大，內(nèi)皮的完整性受到破壞，出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏，粘附分 子如細(xì)胞間粘附分子（ ICAM）-1、血管細(xì)胞粘附分子（ VCAM） -1、P 選擇素和 E 選擇素等的表達(dá)增高，從而啟動(dòng)炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致創(chuàng)傷 - 出血性休克后的免疫抑制。已經(jīng)證實(shí)外源性性抗原由巨噬細(xì)胞胞吞和 溶胞為小的抗原多肽之后，這些小的抗壓多肽由其細(xì)胞表面的 MHC-II 分子遞呈給 CD4+T細(xì)胞，抗原提呈需要細(xì)胞表面受體如 CD4、細(xì)胞表 面結(jié)合和可溶性的分子激活 T細(xì)胞，其

3、中 IL-12和 TNF-決定是否產(chǎn)生 Th1 依賴的細(xì)胞免疫和巨噬細(xì)胞激活， IL-4 和-10 決定著是否產(chǎn)生 Th2依賴性的免疫抑制2. 手術(shù)后巨噬細(xì)胞功能2.1 巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放 多數(shù)手術(shù)后免疫研究通過外周血細(xì)胞功能和血漿各種相關(guān)介質(zhì)的水平 進(jìn)行評(píng)估。很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究檢測大手術(shù)后各種炎癥介質(zhì)的釋 放、激活或抑制及其進(jìn)展和相互作用。手術(shù)或創(chuàng)傷后患者易出現(xiàn)免疫 防御功能受損。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，失血性休克后的細(xì)胞免疫功能很快出 現(xiàn)抑制；創(chuàng)傷 -失血休克后，脾、腹膜和肺泡的巨噬細(xì)胞對脂多糖刺激 而釋放白介素（ IL）-2、-6 和腫瘤壞死因子（ TNF）-的能力降低；脾 和腹膜巨噬細(xì)胞

4、 IL-6釋放抑制一直持續(xù)達(dá) 7 天之久；相對于軟組織損 傷合并失血性休克，軟組織損傷合并失血性休克和骨折時(shí)免疫抑制時(shí) 間更久。臨床發(fā)現(xiàn)，手術(shù)創(chuàng)傷后循環(huán)中的單核細(xì)胞對細(xì)菌或內(nèi)毒素的 反應(yīng)能力降低；并發(fā)膿毒血癥患者術(shù)后很快就出現(xiàn)單核細(xì)胞失功能， 其促炎和抗炎因子分泌均顯著降低，這提示免疫抑制是手術(shù)的一個(gè)直 接反應(yīng)，而不是機(jī)體對手術(shù)的間接調(diào)節(jié)反應(yīng)。膿毒血癥的轉(zhuǎn)歸與單核 細(xì)胞促炎因子功能的恢復(fù)相關(guān)，而與抗炎因子無關(guān)。單核細(xì)胞源性細(xì)胞因子 IL-12可啟動(dòng)充分的 T 細(xì)胞反應(yīng)，手術(shù)前選擇性 抑制單核細(xì)胞 IL-12 的分泌，手術(shù)后就會(huì)出現(xiàn)致命性的膿毒血癥；大創(chuàng) 傷早期就出現(xiàn)單核細(xì)胞 IL-12 的量和

5、活性均下降，單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的 IL-12分泌抑制使創(chuàng)傷早期的 T細(xì)胞反應(yīng)表現(xiàn)為 Th2 方式。創(chuàng)傷-失血休克后， 與脾、腹膜和肺泡巨噬細(xì)胞不同， 休克后 24內(nèi)庫否 氏細(xì)胞表現(xiàn)為分泌促炎因子（ IL-2、-6 和 TNF-）的能力增強(qiáng)，失血性休克和復(fù)蘇后 2 小時(shí)庫否氏細(xì)胞 TNF-增高，而脾巨噬細(xì)胞分泌下降。 Pellegrini 等證實(shí)創(chuàng)傷病人的細(xì)胞相關(guān) TNF-與可溶性 TNF-受體的比 值變化和多臟器功能衰竭的發(fā)生率呈正比，細(xì)胞相關(guān) TNF-的變化在 損傷后免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用。由于庫否氏細(xì)胞、脾和腹膜的巨噬 細(xì)胞所處的微環(huán)境不同，上述資料還說明創(chuàng)傷和失血性休克在不同的 組織床產(chǎn)生

6、的效應(yīng)不同，可能由于脾中的巨噬細(xì)胞與 T 細(xì)胞最接近， 而在創(chuàng)傷 -失血性休克后的免疫抑制中發(fā)揮更重要的作用。雖然不同微 環(huán)境中巨噬細(xì)胞所分泌細(xì)胞因子的變化有所不同，但是創(chuàng)傷-失血性休克后所有組織床中巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能均表現(xiàn)為抑制。2.2 大手術(shù)后巨噬細(xì)胞的抗原提呈 抗原提呈是抗原提呈細(xì)胞在其表面表達(dá)抗原，并可以被 T 細(xì)胞識(shí)別。 抗原一般先處理為小的抗原肽，然后和 MHC-II 形成復(fù)合體并遞呈給幫 助 T淋巴細(xì)胞，或者和 MHC-II形成復(fù)合體而成為細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 的目標(biāo)，一個(gè)完整的抗原提呈過程還要求抗原提呈細(xì)胞提供一個(gè)膜和 / 或可溶性的共刺激信號(hào)。手術(shù)患者并發(fā)膿毒血癥的關(guān)鍵

7、因素是單核細(xì) 胞功能受損和單核細(xì)胞 -T 細(xì)胞相互作用受到抑制， 人白細(xì)胞抗原（ HLA） -DR受體表達(dá)被抑制并發(fā)膿毒血癥的幾率增大， 且抑制程度與預(yù)后正相 關(guān)；如果早期矯正 HLA-DR受體表達(dá)的抑制，則膿毒血癥的發(fā)生率降低； 一旦創(chuàng)傷病人的延遲型超敏反應(yīng)（亦為抗原特異性）被抑制，則預(yù)后 很差。大手術(shù)后 FcR+單核細(xì)胞亞群比例增高，該亞群與激活的巨噬細(xì) 胞變化相似，均表現(xiàn)為促炎因子合成增加和抗原提呈抑制。 創(chuàng)傷和大型手術(shù)后患者細(xì)胞免疫發(fā)生抑制，使膿毒血癥發(fā)生率增高， 部分原因可能是巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力下降。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)因素， 包括代謝率、 抗炎因子、前列腺素類和 NO等降低，與巨噬細(xì)胞

8、抗原提 呈能力下降有關(guān)， T細(xì)胞反應(yīng)受損是否是巨噬細(xì)胞功能降低的原因仍有 爭論。3. 失血性休克后淋巴細(xì)胞功能 臨床和基礎(chǔ)研究均發(fā)現(xiàn)，手術(shù)、鈍性傷和切割等創(chuàng)傷后 T 細(xì)胞對刀豆 素 A 和植物凝血素等促有絲分裂刺激的反應(yīng)能力降低，且降低程度與 損傷程度成正比；創(chuàng)傷 -失血性休克后脾細(xì)胞對絲裂素和刀豆素 A 等刺 激的增殖能力降低； Hensler 等發(fā)現(xiàn)大手術(shù)后 T淋巴細(xì)胞體外增殖和細(xì) 胞因子分泌功能嚴(yán)重受損。這些研究均觀察到手術(shù)后早期 T 淋巴細(xì)胞 分泌功能受損，其 IL-12、INF-和 TNF-分泌下降。 T 細(xì)胞增殖和分泌 IL-12和 TNF的能力受損與膿毒血癥死亡率成正比，提示 T 細(xì)胞在手術(shù) 后感染的免疫防御中的重要作用。創(chuàng)傷-失血性休克 2小時(shí)后脾細(xì)胞所分泌的 Th1淋巴因子如 IL-12和 INF- 等降低，這一抑制一直持續(xù)達(dá) 5 天之久，而抗炎因子 IL-10（Th2 淋巴 因子）則增高。在創(chuàng)傷動(dòng)物的脾細(xì)胞培養(yǎng)