EGFR-TKI藥物如何讓患者最大化地受益[醫(yī)術材料]

1、EGFR-TKI藥物如何讓患者最大化地受益 肺癌分子亞型：非小細胞肺癌 TakashiKohno et al., Transl Lung Cancer Res 2015; 4(2): 156-164. 東亞NSCLC西方NSCLC 中國腺癌人群 患者種族是EGFR突變狀態(tài)的獨立預測因子 可能為EGFR（+） （51.8%） 可能為EGFR（-） （48.2%） 亞裔不吸煙腺癌人群 吸煙狀態(tài)/包數(shù)年是EGFR突變狀態(tài)的獨立預測因子 可能為EGFR（+）的不吸煙腺癌人群 （60.7%） 可能為EGFR（-）的不吸煙腺癌人 群（39.3%） Shi Y et al. , J Thorac Oncol

2、 2014; 9(2): 154-162. 亞洲亞裔腺癌人群具有約50%的EGFR高突變率 EGFR-TKI治療開啟精準之路 INTACT IDEAL ISEL V-15-32 INTEREST BR.21 TORCH IPASS First- SIGNAL OPTIMAL EURTAC WJTOG3405 NEJ002 LUX-lung3,6 CONVINCE 4 EGFR TKI的獲益基于EGFR 突變狀態(tài) Trial N （EGFR m+） EGFRM+ORR（%）PFS（月）HR PFS IRESSAIPASS26119缺失 / L858R +其他 （8） 71.2 vs 47.39.

3、8 vs 6.40.48 First-SIGNAL4219缺失 / L858R84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61 WJTOG 340517219缺失 / L858R62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49 NEJGSG00222419缺失 / L858R +其他 （6） 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30 TarcevaOPTIMAL15419缺失 / L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16 EURTAC17319缺失 / L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37 ENSURE21019缺失 / L858R62

4、 vs3411 vs 5.6 0.34 AfatinibLUX-LUNG 330819缺失 / L858R +其他 （11） 61 vs 2211.1 vs 6.90.58 LUX-LUNG 636419缺失 / L858R +其他66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28 Icotinib CONVINCE29619缺失 / L858R +其他64.8VS33.89.9VS7.30.67 Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM

5、 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041 十項隨機研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突變陽性患者中的一線治療地位 n 事件 n (%) 中位值 (月) 95% CI 僅接受化療*21 17 （81） 11.70 7.2922.8 7 僅接受EGFR TKI 33 22 （67） 20.67 16.6228. 32 接受化療和 EGFR TKI

6、 94 50 （53） 30.3925.99NR Zhou et al., ASCO 2012, abstr 7520. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0510152025303540 時間 （月） OS 的概率 接受化療和EGFR TKI 的患者 vs 僅接受化療的患者 p=0.0001 僅接受EGFR TKI的患者 vs 僅接受化療的患者 p=0.057 Log-rank p value =0239(84) 分期 IIIB29(10) IV256(90) EGFR突變 外顯子19154(54) 外顯子21131(46) 合計285(100) HR(95%CI)P交互P 0.0

7、88 0.82(0.42,1.60) 0.562 0.42(0.29,0.63) 0.001 0.693 0.56(0.27,1.19) 0.130 0.62(0.43,0.88) 0.006 0.103 0.77(0.34,1.74) 0.524 0.55(0.39,0.77) 0.001 0.711 0.82(0.19,3.50) 0.789 0.59(0.42,0.81) 0.001 0.077 0.43(0.27,0.69) 0.001 0.93(0.58,1.50) 0.767 0.67(0.49,0.90) 0.008 0.00.51.01.52.0 ?？颂婺峤M更佳對照組更佳 64

8、.80% 33.85% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% ?？颂婺岚？颂婺崤嗝狼嗝狼?次要終點: 客觀緩解率ORR Icotinib also showed better tumor response rate (64.8% vs 33.8%, p0.001) ORR（%） CONVINCE研究意義與地位 pCONVINCE研究與既往9個TKIs研究相比，對照組設計更加科學合理。 p對照組培美曲塞+順鉑方案，4周期后培美曲塞同藥維持治療。 p培美曲塞JMDB研究顯示，培美曲塞方案顯著優(yōu)于其他三代方案、 p培美曲塞

9、PARAMOUNT研究顯示，同藥維持治療方案能獲得顯著的生存獲益 p培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療及培美曲塞維持治療是目前晚期肺腺癌的最佳方 案 pCONVINCE研究首次證實?？颂婺嶂委烢GFR突變患者優(yōu)于化療+單藥維持。 p9.9m vs 7.3m; HR 0.67, p = 0.008 p安全性：?？颂婺峤M顯著低于化療組，P0.001,常見的不良反應為1、2度皮疹、 腹瀉等 pCONVINCE研究與IPASS，OPTIMAL一樣是中國專家對世界的又一重大貢獻。 pCONVINCE 研究奠定了EGFR-TKI一線治療EGFR突變的地位不可動搖。 對于明確的突變陽對于明確的突變陽 性患者，首選推薦

10、性患者，首選推薦 的應為的應為TKITKI治療治療 如何最大化EGFR-TKI的療效? l 不同突變類型的獲益人群（19與21突變） l Which TKI？ l TKI與其它治療聯(lián)合？ 特定EGFR突變及臨床特征對EGFR TKI vs 化療治療 EGFR突變肺癌結(jié)局的影響：一項Meta分析 Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965. 臨床試驗 HR 95% CI HR 95% CI 19外顯子缺失 21外顯子突變 ENSURE 0.20 0.12-0.33 0.54 0.32-0.91 EURTAC 0.27 0.17-0.4

11、3 0.53 0.29-0.97 LUX-Lung3 0.28 0.18-0.44 0.73 0.46-1.16 LUX-Lung6 0.20 0.13-0.32 0.32 0.19-0.54 NEJ002 0.24 0.15-0.38 0.33 0.20-0.54 OPTIMAL 0.13 0.07-0.24 0.26 0.14-0.48 WJTOG 3405 0.42 0.26-0.66 0.69 0.44-1.07 總計 0.24 0.20-0.29 0.48 0.39-0.58 （ p0.001） （ p0.001） 0.010.1110 有利于EGFR TKI有利于化療 0.010.

12、1110 有利于EGFR TKI有利于化療 與化療相比，EGFR TKI治療19外顯子缺失患者的生存獲益較21外顯子突變 增加50%（P0.001） EGFR TKI治療19外顯子缺失患者的PFS獲益 顯著優(yōu)于21外顯子突變 Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965. 但無論19還是21突變患者, TKI較化療均顯著降低患者的疾病進展風險 19突變患者 TKI治療較化療顯著降低72%的疾病進展風險 21突變患者 TKI治療較化療顯著降低53%的疾病進展風險 19突變患者和21突變患者 分別應用一線TKI和化療在降低疾病進展風險的比

13、較 (HR for PFS) 0.28 0.47 化療更好TKI更好 September 2014 | Volume 9 | Issue 9 | e107161 如何最大化EGFR-TKI療效? l 不同突變類型的獲益人群 l 哪個更優(yōu)？ l TKI與其它治療聯(lián)合？ 哪個TKI藥物更優(yōu)？ l Effective l Tolerable l Affordable PD-153035， IC50: 0.025nM Science, 1994, 265: 1093-95 Parke-Davis 吉非替尼 VS 厄羅替尼 VS 埃克替尼 Gefitinib AstraZeneca Erlotinib

14、Genentech Icotinib, Betta Pharma 從化學結(jié)構方面三個TKI藥物都有共同的喹 唑啉類的母環(huán)，因側(cè)鏈的不同表現(xiàn)在臨床 上療效及毒副作用上有所差異，凱美納為 閉環(huán)結(jié)構 102030405060700 20 40 60 80 100 0 OS（%） 時間（月） 0 20 40 60 80 100 010203040506070 時間（月） PFS（%） 風險比（95% CI） =0.81（0.62-1.05） 分組例數(shù) 事件 次數(shù) 中位值 （月） P值 吉非替尼 12811110.4 0.108 厄洛替尼 12810713.0 風險比（95% CI） =0.84（0.6

15、3-1.13） 分組例數(shù) 事件 次數(shù) 中位值 （月） P值 吉非替尼 1289220.1 0.250 厄洛替尼 1289222.9 厄羅替尼與吉非替尼相比，無論PFS還是OS都無統(tǒng)計學差異 Jin-Ji Yang, et al. MINI16.13.WCLC 2015. CTONG0901： 厄羅替尼VS. 吉非替尼前瞻性頭對頭臨床研究 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 特羅凱吉非替尼 PFS（月） 首個頭對頭III期隨機對照研究：吉非替尼 vs. 厄洛替尼 WJOG 5108L提示：吉非替尼未能證明療效不劣于厄洛替尼 HR的CI上限=1.3471.3，非劣效性假設不成立 HR=1

16、.125 （95%CI=0.940-1.347） N. Katakami et al. , ASCO 2014;Abstr. 8041. 一項納入559 例晚期肺腺癌患者的III期、隨機、多中心研究，患者分別接受厄洛替尼或吉非替尼治療 前瞻性WJOG 5108研究顯示，吉非替尼 與厄洛替尼療效無關異 7.5 6.5 ICOGEN研究顯示：凱美納VS吉非替尼療效相當 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. . 主要終點： 無進展生存期(PFS) 次要終點： 總生存期(OS) 客觀緩解率(ORR) 疾病控制率(DCR) 疾病進展時間(T

17、TP) 生活質(zhì)量(QoL) 安全性與耐受性 探索性終點： EGFR基因突變 主要入組條件 (N=399) l年齡：18 75 歲 lIIIB或 IV期 NSCLC l預期生存12 周 l已接受1或2化療方案 (至少1個含鉑) lPS評分2 l1g個符合RECIST標 準的靶病灶 l各器官功能狀況良好 吉非替尼 250 mg qd (n=199) 凱美納 125 mg Tid (n=200) 1:1 隨機 評價凱美納和吉非替尼治療既往接受過一個或兩個化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照III期臨床研究 ICOGEN研究：吉非替尼vs. 凱美納

18、 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. PFS (m)ORR (%) DCR (%) OS (m) TTP (m)* 一年OS (%) FAS (N) 突變 (N) 野生 (N) FAS突變野生 凱美納 4.6 (200) 7.8 (29) 2.4 (39) 27.6595.175.413.35.158.8 吉非替尼 3.4 (199) 5.3 (39) 2.2 (27) 27.2543.174.913.93.658.2 突變和野生：指EGFR突變型和野生型 *有統(tǒng)計學顯著意義 凱美納厄洛替尼吉非替尼 一代TKI: 三者療效相當，

19、無差異 一線PFS:9.9月 二線PFS:7.8月 一線PFS:9.8月 二線PFS:6.5月 一線PFS:月11月 二線PFS:7.5月 N. Katakami et al. , ASCO 2014;Abstr. 8041 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. . 1st generation vs 2nd generation 臨床試驗Pooled或Meta 分析 ARCHER 1050 Randomized, Phase III study（2013） dacomitinib vs. gefitinib 101項試驗的Poo

20、led 分析（2014） afatinib vs. gefitinib vs. chemotherapy ARCHER 1009 Randomized Phase III Study（2014） Dacomitinib vs. Erlotinib 12項III 期試驗的Meta分析（2014） Erlotinib vs. gefitinib vs. afatinib vs. Icotinib WJOG 5108L Randomized, Phase III study（2014） gefitinib vs. erlotinib 8項III 期試驗的Meta 分析（2014） Erlotinib

21、 vs. gefitinib vs. afatinib vs. chemotherapy LUX-Lung 7 A randomised, open-label, phase IIB trial（2015） afatinib vs. gefitinib 96項期試驗的Meta 分析（2015） gefitinib vs. erlotinib vs. afatinib vs. dacomitinib vs. Icotinib LUX-Lung 8 A randomised, open-label, phase III trial（2015） afatinib vs. erlotinib 8項II

22、I 期試驗的Meta 分析（2015） Erlotinib vs. gefitinib vs. afatinib 哪個TKI更優(yōu)？ l Effective l Tolerable l Affordable TKI藥物：安全性的間接比較 (所有級別不良事件) 發(fā)生率 (%)ICOGENISELBR21ICOGEN 藥物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凱美納 腹瀉27.6275518.5 惡心5.017403.0 皮疹49.2377640 因毒性退出研究4.5552.5 Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103. Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132. Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO. What is good drug l Effective l Tolerable l Affo