GMP文件及質(zhì)量管理系統(tǒng)

1、文件系統(tǒng)、質(zhì)量管理系統(tǒng)的自檢 2021/5/281 主要內(nèi)容 第一單元：文件系統(tǒng)的自檢 -規(guī)范對(duì)文件的要求 -如何實(shí)施文件管理 -如何進(jìn)行文件系統(tǒng)的自檢 -案例分析 第二單元：質(zhì)量管理系統(tǒng)的自檢 -規(guī)范對(duì)質(zhì)量管理的要求 -如何實(shí)施質(zhì)量管理 -如何進(jìn)行自檢 -案例分析 2021/5/282 第一單元：文件系統(tǒng)自檢 n規(guī)范對(duì)文件的要求 n為什么要建立文件系統(tǒng) n文件的作用 2021/5/283 第一部分 規(guī)范對(duì)文件的要求 nEUGMP關(guān)于文件的條款 nFDAGMP關(guān)于文件的條款 nWHOGMP關(guān)于文件的條款 nSFDAGMP關(guān)于文件的條款 2021/5/284 EU GMP關(guān)于文件Chapter4

2、 4.1 確定產(chǎn)品、物料標(biāo)準(zhǔn)，這是對(duì)質(zhì)量的基本評(píng)價(jià)。 制備處方、工藝過(guò)程及包裝規(guī)程-描述所有起始物料 及工藝及包裝操作。 程序-指導(dǎo)進(jìn)行某個(gè)操作，如 清潔，更衣，環(huán)境控制， 取樣，檢驗(yàn)，設(shè)備操作 記錄-提供每批產(chǎn)品的歷史記錄，包括發(fā)放、最終產(chǎn)品 質(zhì)量相關(guān)信息。 4.2. 文件應(yīng)精心設(shè)計(jì)，準(zhǔn)備，評(píng)價(jià)和發(fā)放，并符合生產(chǎn) 和市場(chǎng)相關(guān)規(guī)定。 4.3. 文件應(yīng)得到授權(quán)人的批準(zhǔn)，并簽名和日期。 2021/5/285 EU GMP 關(guān)于文件Chapter 4 4.4. 文件內(nèi)容明確：題目、種類及目的描述清楚，按順 序排列，檢查起來(lái)容易，復(fù)制的文件應(yīng)清晰、易讀。 4.5. 文件應(yīng)定期復(fù)查，保持最新版本。文件一

3、旦修改， 系統(tǒng)應(yīng)能防止新版文件未被使用的情況。 4.6. 文件不能是手寫(xiě)的。填寫(xiě)數(shù)據(jù)或記錄信息應(yīng)清晰， 易讀，不易除掉。應(yīng)有足夠的空間。 2021/5/286 EU GMP 關(guān)于文件Chapter 4 4.7 填寫(xiě)內(nèi)容的任何更改都應(yīng)簽名和日期，并可以讀出 原來(lái)的信息，如空間允許，可以注明更改原因。 4.8 每次操作時(shí)，及時(shí)記錄，便于對(duì)生產(chǎn)相關(guān)的重要操 作追蹤，至少在有效期后一年。 4.9 數(shù)據(jù)可以用電子記錄系統(tǒng)，照相或其他可靠的方法， 但應(yīng)有與系統(tǒng)相關(guān)的詳細(xì)程序，應(yīng)檢查記錄的準(zhǔn)確性。 用電子數(shù)據(jù)處理的文件只能由授權(quán)人輸入數(shù)據(jù)或更改， 計(jì)算機(jī)應(yīng)能記錄這些操作,都應(yīng)嚴(yán)格使用passwords或 其

4、他方法登錄，重要數(shù)據(jù)的輸入應(yīng)能被獨(dú)立的檢查。 批記錄的電子儲(chǔ)存應(yīng)備份。 2021/5/287 EU GMP 關(guān)于文件Chapter 4 n質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4.10 原料、包材、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)予批準(zhǔn)并有日期，若可能，應(yīng) 制定中間體或半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 原輔料、包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4.11原輔料、內(nèi)包材、印字包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括： a).材料描述，包括：指定的名稱、內(nèi)部編碼：依據(jù)，藥典專論; 批準(zhǔn) 的供應(yīng)商，若有可能，材料原廠家：印字包材的樣張； b).取樣及檢驗(yàn)描述，或參考的程序； c).按可接受限度要求定性定量； d).貯存條件與注意事項(xiàng)； e).最大貯存期限，復(fù)檢 2021/5/288 FDA關(guān)

5、于文件 每一個(gè)藥品生產(chǎn)商都應(yīng)建立并維護(hù)用來(lái)控制所有必要的 文件的程序。這些程序應(yīng)提供以下內(nèi)容： (a)文件批準(zhǔn)、發(fā)放 (b)文件變更 2021/5/289 cGMP 211.100 成文的規(guī)程成文的規(guī)程 偏差偏差 (a)編寫(xiě)為包裝藥品的均一性、含量或獲效價(jià)、質(zhì)量及 純度而設(shè)計(jì)的生產(chǎn)和加工控制程序，這些程序包括 本部?jī)?nèi)容全部要求。這些成文程序（包括任何變化） 須經(jīng)有關(guān)部門(mén)起草、復(fù)查和批準(zhǔn)，然后再經(jīng)質(zhì)量控 制部門(mén)復(fù)查和批準(zhǔn)。 (b)在實(shí)施各種生產(chǎn)和加工控制功能中，遵循已制定的 生產(chǎn)和加工控制程序。并在執(zhí)行時(shí)以文件加以證明。 程序中出現(xiàn)的任何偏差，應(yīng)作記錄，并提出證據(jù)。 2021/5/2810 n9

6、、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。21.6.2421.6.24Thursday, June 24, 2021 n10、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。18:46:5418:46:5418:466/24/2021 6:46:54 PM n11、人總是珍惜為得到。21.6.2418:46:5418:46Jun-2124-Jun-21 n12、人亂于心，不寬余請(qǐng)。18:46:5418:46:5418:46Thursday, June 24, 2021 n13、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。21.6.2421.6.2418:46:5418:46:54June 24, 2021 n14、抱最大的希望

7、，作最大的努力。2021年6月24日星期四下午6時(shí)46分54秒18:46:5421.6.24 n15、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。2021年6月下午6時(shí)46分21.6.2418:46June 24, 2021 n16、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2021年6月24日星期四18時(shí)46分54秒18:46:5424 June 2021 n17、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。下午6時(shí)46分54秒下午6時(shí)46分18:46:5421.6.24 11 n9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。21.6.2421.6.24Thursday, June 24, 2021 n10、低頭要有勇氣，

8、抬頭要有低氣。18:46:5418:46:5418:466/24/2021 6:46:54 PM n11、人總是珍惜為得到。21.6.2418:46:5418:46Jun-2124-Jun-21 n12、人亂于心，不寬余請(qǐng)。18:46:5418:46:5418:46Thursday, June 24, 2021 n13、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。21.6.2421.6.2418:46:5418:46:54June 24, 2021 n14、抱最大的希望，作最大的努力。2021年6月24日星期四下午6時(shí)46分54秒18:46:5421.6.24 n15、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。

9、2021年6月下午6時(shí)46分21.6.2418:46June 24, 2021 n16、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2021年6月24日星期四18時(shí)46分54秒18:46:5424 June 2021 n17、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。下午6時(shí)46分54秒下午6時(shí)46分18:46:5421.6.24 12 WHO GMP 關(guān)于文件 良好的文件是質(zhì)量保證體系必不可少的基本部分，應(yīng)涉 及GMP的各個(gè)方面，其目的是確定所有物料的規(guī)格標(biāo) 準(zhǔn)、生產(chǎn)及檢驗(yàn)方法： 保證所有從事生產(chǎn)人員知道應(yīng)該做什么、什么時(shí)候去做， 確保具備藥品釋放所必須的全部資料；提供審查線索， 以便對(duì)懷疑為不合格產(chǎn)品的歷史進(jìn)

10、行調(diào)查。 2021/5/2813 SFDA GMP 關(guān)于文件 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷、印制 及保管的管理制度。分發(fā)、使用的文件應(yīng)為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本。已 撤銷或已過(guò)時(shí)的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。 制定生產(chǎn)管理文件和質(zhì)量管理文件的要求： -文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說(shuō)明文件的性質(zhì) -各類文件應(yīng)有便于識(shí)別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期 -文件使用的語(yǔ)言應(yīng)確切、易懂 -填寫(xiě)數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)有足夠的空格 -文件制定、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任應(yīng)明確，并有責(zé)任人簽名 2021/5/2814 GMP (98)對(duì)“文件”的檢查條款 要求 6101企業(yè)是否有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄 61

11、02企業(yè)是否有廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄 6103企業(yè)是否有不合格藥品管理、物料退庫(kù)和報(bào)廢、緊急情況處理等制度和 記錄 6104企業(yè)是否有環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄 6105企業(yè)是否有對(duì)人員進(jìn)行本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)等培訓(xùn)的制度和記錄 6201企業(yè)是否制定產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件，包括:工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操 作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄，其內(nèi)容是否符合規(guī)定。 6301企業(yè)是否制定產(chǎn)品質(zhì)量管理文件，包括：藥品的申請(qǐng)和審批文件：物料、 中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程：產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察：批 檢驗(yàn)記錄等。其內(nèi)容是否符合規(guī)定。 2021/5/2815 文件管理的基本要

12、求： n實(shí)施GMP必須有良好的文件系統(tǒng) n文件系統(tǒng)能夠避免信息由口頭交流所可能引起的差錯(cuò)， 并保證批生產(chǎn)和質(zhì)量控制全過(guò)程的記錄具有可追溯性。 n企業(yè)必須有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)方法、指令、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī) 程以及各種記錄。 2021/5/2816 為什么要進(jìn)行“文件管理” n良好的文件管理系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。 nGMP的基本要求：生產(chǎn)活動(dòng)中涉及產(chǎn)品質(zhì)量的每一行 為都應(yīng)有文件加以規(guī)定;每一行為的結(jié)果都有文件加以 記錄。 n質(zhì)量保證體系的有效與否，是通過(guò)指令和記錄來(lái)反映 的。 n若沒(méi)有良好的文件管理系統(tǒng)對(duì)指令和記錄進(jìn)行規(guī)范， 是很難進(jìn)行質(zhì)量保證的。 n批的歷史應(yīng)具有可追溯性 2021/5/2817

13、 GMP的基本精神 n一切行為有標(biāo)準(zhǔn) n一切行為以書(shū)面作業(yè)為準(zhǔn)則 n有防范未來(lái)任何可能造成污染或失誤的措施 n證明如此做法是有效與正確的 n定時(shí)檢討或有任何異?，F(xiàn)象時(shí)會(huì)有追蹤原因行為 2021/5/2818 GMP的實(shí)施的基礎(chǔ) 2021/5/2819 文件管理的目的 GMP 有章可循 照章辦事有據(jù)可查 2021/5/2820 文件的作用 n規(guī)定、指導(dǎo)生產(chǎn)活動(dòng)的依據(jù)； n記錄、證實(shí)生產(chǎn)活動(dòng)的依據(jù)； n評(píng)價(jià)管理效能的依據(jù)； n保證質(zhì)量改進(jìn)的依據(jù)； n員工工作培訓(xùn)的依據(jù)； 2021/5/2821 文件是 n文件是一個(gè)產(chǎn)品 n每天工作的一部分 n“if it is not documented, it

14、 is not done!” n是法規(guī)的要求，是安全措施 2021/5/2822 文件是質(zhì)量保證活動(dòng)的基石 質(zhì)量保證活動(dòng) 計(jì)劃 執(zhí)行 檢查 培訓(xùn) 改進(jìn) 文件 2021/5/2823 第二部分：如何實(shí)施文件管理 n文件與生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)的關(guān)系 n文件管理系統(tǒng)的重點(diǎn)工作 nGMP文件部分檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題 2021/5/2824 GMP各要素關(guān)系 GMP 人員 軟件 硬件 機(jī)人法料環(huán) 機(jī)構(gòu)與人員 廠房與設(shè)施 物料 設(shè)備 衛(wèi)生 驗(yàn)證 生產(chǎn)管理 文件 質(zhì)量管理 產(chǎn)品銷售與 收回 投訴與不良 反應(yīng)報(bào)告 自檢 2021/5/2825 文件與生產(chǎn)管理活動(dòng)的關(guān)系 物料 生產(chǎn)加工活動(dòng) 輸出 輸入 產(chǎn)品 文件是整個(gè)

15、生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)的準(zhǔn)繩文件是整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)的準(zhǔn)繩 2021/5/2826 文件 GMP概念中的文件是指一切涉及藥品生產(chǎn)、管理 全過(guò)程中使用的書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施過(guò)程中產(chǎn)生的結(jié) 果的記錄。 2021/5/2827 如何實(shí)施文件管理 n按滿足文件編制要求的原則，建立良好的文件系 統(tǒng)，并以此作為生產(chǎn)質(zhì)量活動(dòng)的準(zhǔn)繩，實(shí)施生產(chǎn) 質(zhì)量管理活動(dòng)。 2021/5/2828 文件管理系統(tǒng)的重點(diǎn)工作（1） n建立完善文件管理系統(tǒng)，保證文件的權(quán)威性、系統(tǒng)性 -有一套完善的文件體系、規(guī)范、指導(dǎo)、證實(shí)生產(chǎn)、質(zhì)量管理活動(dòng)； -文件目錄是否完整、文件分類便于識(shí)別； -所制的文件種類、文件名稱、文件內(nèi)容應(yīng)覆蓋、符合GMP條款

16、要求， 包括: -廠房設(shè)施、設(shè)備管理制度 -物料管理制度 -衛(wèi)生管理制度 -驗(yàn)證管理制度 -文件管理制度 -生產(chǎn)管理制度（生產(chǎn)工藝規(guī)程、SOP、批生產(chǎn)記錄） -質(zhì)量管理制度（產(chǎn)品審核、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程、產(chǎn)品穩(wěn)定 性考察、批檢驗(yàn)記錄等） -其他管理制度（職責(zé)、培訓(xùn)等） 2021/5/2829 文件管理系統(tǒng)的重點(diǎn)工作（2） n建立有效文件的管理流程，維護(hù)文件的有效性 -制定相應(yīng)的文件管理程序 -文件實(shí)施前由授權(quán)人審批適用性： -防止使用失效或作廢的文件，防止誤用： -工作需要的場(chǎng)所應(yīng)能得到相應(yīng)的文件的有效版本： -保留已作廢、過(guò)時(shí)的文件，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)： -文件的更改要對(duì)更改的內(nèi)容的審批、

17、更改防方法、更 改的標(biāo)識(shí)要進(jìn)行控制。 2021/5/2830 文件控制流程 收回失效、作廢文件 有無(wú)必要保留 銷毀 編制文件 會(huì)簽文件 審批文件 發(fā)布文件 使用有效版本 發(fā)放到使用單位 有無(wú)更改 文件和資料分類 獲得必須的背景資料 更改申請(qǐng) 編制更改申請(qǐng) 文件更改 更改會(huì)簽 是否原部門(mén)審批 標(biāo)識(shí)防誤用 存檔 不是 是 有 有 無(wú)無(wú) 2021/5/2831 文件管理系統(tǒng)的重點(diǎn)工作（3） 文件編制要保證文件內(nèi)容的適宜性、一致性 -文件的制定要結(jié)合實(shí)際的需要 -文件中的標(biāo)題、類型、目的、職責(zé)、適用范圍、原則應(yīng) 有清楚的陳述： -文件內(nèi)容準(zhǔn)確，不得模棱兩可，可操作性強(qiáng)； -文件編寫(xiě)要求條理清楚，容易理

18、解，使用者能夠及時(shí)、 準(zhǔn)確地執(zhí)行書(shū)面文件； -文件審核要注重文件的法規(guī)的符合性、實(shí)際的適宜性、 文件間的一致性。 2021/5/2832 文件管理系統(tǒng)的重點(diǎn)工作(4) n設(shè)計(jì)相關(guān)配套的記錄文件，保證文件的執(zhí)行“有據(jù)可 查” -指導(dǎo)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理活動(dòng)的有效執(zhí)行； -證實(shí)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理活動(dòng)過(guò)程和結(jié)果； -便于追溯和總結(jié)分析，制定預(yù)防和糾正措施。 -記錄文件的內(nèi)容要與相對(duì)應(yīng)的文件保持一致性 -記錄文件的內(nèi)容對(duì)關(guān)鍵的活動(dòng)控制要求、活動(dòng)過(guò)程 以及控制結(jié)果要有記載、能夠進(jìn)行證實(shí)和追溯。 2021/5/2833 GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查文件部分缺陷 3801 27.5%物料的管理制度不完善 6001 81.2

19、%驗(yàn)證文件內(nèi)容制定不合理 6501 79.4%部分文件的制定可操作性不強(qiáng) 6801 41.7%批生產(chǎn)記錄的填寫(xiě)不合理或無(wú)復(fù)核 7503 72.5%質(zhì)管部對(duì)實(shí)驗(yàn)室的管理職責(zé)規(guī)定不完善 8401 23.8%自檢記錄及內(nèi)容不全自檢報(bào)告內(nèi)容不全 2021/5/2834 缺陷分析 n6501 文件的制定是否符合規(guī)定（缺陷出現(xiàn)79.4%） 文件的質(zhì)量反映一個(gè)企業(yè)的管理水平，目前國(guó)內(nèi)企業(yè) 的GMP水平尚在一個(gè)初級(jí)階段，因此文件方面的缺陷 較多。從檢查員的缺陷項(xiàng)目記錄表所反映的事例分析， 目前企業(yè)存在的主要問(wèn)題如下： -文件可操作性較差 -流程描述與實(shí)際不符 -缺乏異常情況下處理流程 -文件制定前沒(méi)有事先充分

20、征求管理人員和使用者意見(jiàn) -文件發(fā)放控制體系不嚴(yán)密，隨意變更。 -未定期進(jìn)行文件復(fù)審 2021/5/2835 案例1-不合格品管理程序 鏈接 不合格品處理管理規(guī)程1 不合格品處理程序2 2021/5/2836 案例分析不合格品管理程序 法規(guī) 要求 第四十二條 待驗(yàn)、合格、不合格物料要嚴(yán)格管理。不合格的物料要專區(qū)存放，有易 于識(shí)別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理 第七十五條 質(zhì)量管理部門(mén)的主要職責(zé)；.審核不合格品處理程序： 4202 不合格的物料是否專區(qū)存放，是 否有易于識(shí)別的明顯標(biāo)志，并按規(guī)定 及時(shí)處理。 1.檢查相應(yīng)的管理文件 2.分區(qū)管理的設(shè)施、條件和標(biāo)識(shí)。 3.色標(biāo)管理（除綠色表示放行、

21、黃色表示待 檢，紅色表示不合格外，另有相應(yīng)文字說(shuō)明） 的實(shí)施是否可靠。 4.退貨是否有有效隔離設(shè)施，標(biāo)識(shí)，并有相 應(yīng)處理記錄。 5.不合格的有效隔離的設(shè)施、標(biāo)識(shí)、處理記 錄 1.不合格物料的專區(qū)存放，基本原則 是有效隔離。 2.有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)（色標(biāo)管理）。 3.及時(shí)處理并有相應(yīng)記錄。 4201 待驗(yàn)、合格、不合格物料是否嚴(yán)格 管理 2021/5/2837 案例分析-不合格管理及處理 法規(guī)要求 定義不明確 規(guī)定儲(chǔ)存區(qū)域明確 色標(biāo)和狀態(tài)標(biāo)識(shí)清楚 有管理和處理要求 責(zé)任：質(zhì)量管理部門(mén)審核 不合格品處理程序 及時(shí)處理 不明確：處理過(guò)程的 相關(guān)要求 引用實(shí)施指南 進(jìn)行定義 案例2 有 有色標(biāo)和狀態(tài)標(biāo)識(shí)

22、描述 管理和處理要求表述明確 符合 有 有相關(guān)描述 評(píng)價(jià)：符合性？評(píng)價(jià)：符合性？ 適宜性？適宜性？ 案例1 未定義 有 無(wú)色標(biāo)和狀態(tài)標(biāo)識(shí)描述 描述不全，程序不夠詳細(xì) 符合 無(wú) 描述不全，程序 不夠詳細(xì) 何謂及時(shí)？有時(shí) 間限制嗎？ 處理方 式？ 財(cái)務(wù)入賬？ 2021/5/2838 案例分析案例分析不合格品管理及處理不合格品管理及處理 n自查： n不合格品處理程序評(píng)審意見(jiàn) n？ n 2021/5/2839 案例分析案例分析不合格品管理及處理不合格品管理及處理 某產(chǎn)品為非無(wú)菌制劑的液體制劑其批號(hào)為20220605的中間產(chǎn)品（液體制劑），現(xiàn)場(chǎng) QA人員發(fā)現(xiàn)其中一件內(nèi)包裝破損，請(qǐng)依據(jù)不合格品處理規(guī)程要求

23、進(jìn)行處理。 Who提出處理申請(qǐng)？ 現(xiàn)場(chǎng)管理？ 處理審核批準(zhǔn)？ Where存放區(qū)域？ Why怎樣管理？色標(biāo)？ 狀態(tài)標(biāo)識(shí)？ 處理方式如何？ 財(cái)務(wù)如何核銷？ When什么時(shí)候應(yīng)完成處理決定 和實(shí)施處理？ What為什么在嚴(yán)格處理？ How處理過(guò)程和結(jié)果如何？ 案例文件1案例文件2 不明確 質(zhì)量部門(mén)審核 存放不合格品區(qū) 色標(biāo)、狀態(tài)標(biāo)志不明 處理方式不完善，隨 機(jī)確定？財(cái)務(wù)無(wú)憑證 不明確 不合格物料禁止流入生產(chǎn)，不合格中間體禁止流入下工序， 不合格成品禁止出廠 由QA監(jiān)督 生技部人員 質(zhì)量部門(mén)審核 存放不合格品區(qū) 色標(biāo)、狀態(tài)標(biāo)志明確，可以考慮返 工或銷毀，返工要評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 財(cái)務(wù)有核銷憑證。 原則上應(yīng)

24、5天內(nèi)做出決定，決定后一 周內(nèi)進(jìn)行曲實(shí)施 過(guò)程應(yīng)記錄，由QA監(jiān)督 2021/5/2840 思考思考 n文件制定的符合性程度不同，對(duì)質(zhì)量管理帶來(lái) 的可能后果 n假設(shè)法列舉 1、 2、 . 2021/5/2841 缺陷分析缺陷分析 n對(duì)記錄及時(shí)性和保留時(shí)間的規(guī)定不全面 （1）在執(zhí)行時(shí)完成記錄在執(zhí)行時(shí)完成記錄，通過(guò)這種方式所有與藥品生產(chǎn) 相關(guān)的有意義的活動(dòng)都是可以追蹤的。這些記錄應(yīng)當(dāng) 至少保留到藥品有效期后一年至少保留到藥品有效期后一年” （2）我國(guó)沒(méi)有對(duì)記錄的及時(shí)性作出規(guī)定，在記錄保留的 時(shí)間上僅對(duì)批生產(chǎn)記錄和銷售記錄提出類似的規(guī)定， 實(shí)際上還應(yīng)當(dāng)包含物料采購(gòu)和儲(chǔ)存記錄、檢驗(yàn)記錄、 環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄等

25、，這些資料都應(yīng)當(dāng)保留以便在出現(xiàn)問(wèn) 題時(shí)可以追溯原因。 2021/5/2842 缺陷分析缺陷分析 n對(duì)記錄及時(shí)性和保留時(shí)間的規(guī)定不全面 （3） 我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)可能存在偽造記錄的情況，從 驗(yàn)證記錄，批生產(chǎn)記錄，檢驗(yàn)報(bào)告到銷售記錄，甚至 偽造全部的操作記錄；更有一些原料生產(chǎn)企業(yè)在編制 原料藥出口的技術(shù)資料時(shí)，也有偽造數(shù)據(jù)和資料的情 況。 為杜絕以上行為，應(yīng)強(qiáng)調(diào)記錄的及時(shí)性，同時(shí)加 大對(duì)造假的懲治力度，并制訂一些標(biāo)準(zhǔn)管理程序，例 如受權(quán)人制度和誠(chéng)信制度等，以改變這種局面。 2021/5/2843 缺陷分析缺陷分析 n檢驗(yàn)的原始記錄問(wèn)題 n檢驗(yàn)記錄中缺重要的實(shí)驗(yàn)儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件檢驗(yàn)記錄中缺重

26、要的實(shí)驗(yàn)儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件 缺儀器的名稱和編號(hào)、儀器的主要參數(shù) 對(duì)照品的批號(hào)、含量和來(lái)源 滴定液的名稱和濃度及校正值 實(shí)驗(yàn)的時(shí)間、溫濕度等 缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù) n記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始 缺應(yīng)有的恒重?cái)?shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù) 關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章 記錄照抄標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象未進(jìn)行記錄描述 2021/5/2844 缺陷分析缺陷分析 n6801是否建立批記錄，批記錄是否及時(shí)填寫(xiě)、字跡清 晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復(fù)核人簽名 （缺陷出現(xiàn)41.7%） 記錄的設(shè)計(jì)不夠合理，（無(wú)物料凈重、毛重、去向） 記錄人員的培訓(xùn)不到位 記錄不完整、不具有及時(shí)性

27、、原始性 有效數(shù)據(jù)與計(jì)量衡器的精度不符合 修改不符合規(guī)定 缺乏可追溯性 關(guān)鍵過(guò)程無(wú)物料平衡計(jì)算 批生產(chǎn)記錄是最重要的記錄文件。好的批生產(chǎn)記錄 意味著好的生產(chǎn)管理水平和良好的可追溯性。 2021/5/2845 第三部分：第三部分： 如何進(jìn)行文件管理系統(tǒng)的自檢？如何進(jìn)行文件管理系統(tǒng)的自檢？ 2021/5/2846 文件管理自檢文件管理自檢 n按GMP相關(guān)規(guī)定，企業(yè)是否制訂有相關(guān)程序 文件（Y/N） n制訂的文件是否符合要求（Y/N） n是否進(jìn)行了培訓(xùn)（Y/N） n是否有效執(zhí)行（Y/N） n是否有執(zhí)行結(jié)果的記錄（Y/N） n存在的差異是否有相關(guān)的處理記錄（Y/N） 2021/5/2847 文件管理自

28、檢的步驟文件管理自檢的步驟 n第一步：查文件系統(tǒng)的系統(tǒng)性及符合性 n第二步：查文件控制管理 n第三步：查文件的適宜性、有效性和追 溯性 2021/5/2848 第一步：第一步： 查文件系統(tǒng)的系統(tǒng)性及符合性查文件系統(tǒng)的系統(tǒng)性及符合性 n目的：查文件系統(tǒng)的文件種類和內(nèi)容是 否符合GMP條款要求 n檢查信息來(lái)源： 文件目錄、現(xiàn)行的文件、組織機(jī)構(gòu)圖、產(chǎn)品清單 n方法： 總目錄法 要素法 職能法 點(diǎn)線法 2021/5/2849 文件系統(tǒng)自查的方法文件系統(tǒng)自查的方法 n總目錄掃描法：從文件目錄看文件分類系統(tǒng)和初步的 文件覆蓋程度 n要素法：以GMP各要素分類，以檢查條款為線索分別 檢查各要素文件的符合性，

29、最后將相關(guān)聯(lián)文件對(duì)照， 核實(shí)其系統(tǒng)性。 n職能法：以職能部門(mén)確定的職責(zé)為線索，追溯該部門(mén) 與GMP相關(guān)的管理要求是否都建立了相關(guān)的符合性文 件。 n點(diǎn)線法：以某一關(guān)注點(diǎn)為切入口，進(jìn)行順推和逆推， 將該點(diǎn)涉及的相關(guān)聯(lián)文件進(jìn)行檢查，最后對(duì)文件制定 的整個(gè)層面進(jìn)行判斷。 2021/5/2850 文件系統(tǒng)自查的方法（文件系統(tǒng)自查的方法（1） n總目錄掃描法 n優(yōu)點(diǎn) 快速 有效 n缺點(diǎn) 粗放：只能觀察出整個(gè)文件設(shè)計(jì)構(gòu)架，不能對(duì)個(gè)體 文件的符合性進(jìn)行判斷。 2021/5/2851 案例案例1 n通過(guò)快速掃描文件總目錄發(fā)現(xiàn) 企業(yè)存在接受委托加工生產(chǎn)的情況，但文件目錄中未發(fā)現(xiàn) 其相關(guān)的管理規(guī)程。 n生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)事

30、實(shí) 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)接受委托生產(chǎn)的物料，其物料管理混亂。 n詢問(wèn)相關(guān)操作人員 只知道本公司產(chǎn)品用物料的規(guī)定，對(duì)接受委托生產(chǎn)的物料 和生產(chǎn)過(guò)程有關(guān)管理情況，不知該誰(shuí)負(fù)責(zé)；也未看見(jiàn)或接受 過(guò)相關(guān)培訓(xùn)。 n判斷：對(duì)受托加工生產(chǎn)的管理未建立相關(guān)管理程序。文件制 定的漏項(xiàng)。 2021/5/2852 文件系統(tǒng)自查的方法（文件系統(tǒng)自查的方法（2） n要素法 n優(yōu)點(diǎn) 系統(tǒng)性較強(qiáng)，不容易發(fā)生檢查的漏項(xiàng)情況。 文件檢查即有廣度，也有個(gè)體文件的深度。 n缺點(diǎn) 工作量較大 存在對(duì)同一職能部門(mén)重復(fù)檢查的情況 GMP檢查員慣用法 2021/5/2853 文件系統(tǒng)自查的方法（文件系統(tǒng)自查的方法（3） n點(diǎn)線法 n優(yōu)點(diǎn) 對(duì)檢查文

31、件的系統(tǒng)性、可追溯性效果特別好。 n缺點(diǎn) 容易發(fā)生檢查的漏項(xiàng)情況。 對(duì)檢查員經(jīng)驗(yàn)要求較高，需要找準(zhǔn)問(wèn)題的切 入點(diǎn)，才能有效“順藤摸瓜” 2021/5/2854 文件系統(tǒng)自查的方法（文件系統(tǒng)自查的方法（4） n職能法 n優(yōu)點(diǎn) 不存在對(duì)同一職能部門(mén)重復(fù)檢查的情況。 n缺點(diǎn) 不易把握，對(duì)“規(guī)范一職能部門(mén)責(zé)任”分解 要求相當(dāng)熟悉。 容易對(duì)檢查要求漏項(xiàng)。 2021/5/2855 案例案例2 n組織機(jī)構(gòu)圖未納入文件體系 n職責(zé)文件與機(jī)構(gòu)/崗位設(shè)置不匹配 n職責(zé)文件內(nèi)容存在重疊或職責(zé)不清現(xiàn)象 n重疊 技術(shù)總監(jiān)、質(zhì)保部：制定原物料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)？ 總經(jīng)理秘書(shū)：管理公司技術(shù)檔案，質(zhì)量檔案、基建檔案及設(shè)備

32、檔 案。 質(zhì)保部：質(zhì)量檔案管理。 設(shè)備部的職責(zé)/崗位未涵蓋設(shè)備管理內(nèi)容。 培訓(xùn)教育程序：未對(duì)培訓(xùn)的組織管理作出規(guī)定。 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 重疊 職責(zé)不清 交叉 漏項(xiàng) 2021/5/2856 案例案例2 n文件總目錄未涵蓋：驗(yàn)證方案、記錄、職責(zé) 文件 n文件編碼體系缺乏擴(kuò)展性 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 2021/5/2857 案例案例3 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 原GMP文件體系分類 文件 申報(bào)注冊(cè)文件CP 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)JB工作標(biāo)準(zhǔn)YS驗(yàn)證類 通用 一 生產(chǎn) 二 設(shè)備 四 質(zhì)量 三 物料 五 驗(yàn)證管理 驗(yàn)證計(jì)劃、 驗(yàn)證方案、 驗(yàn)證報(bào)告 操作 標(biāo)準(zhǔn) 管理 標(biāo)準(zhǔn) 2021/5/2858 案例案例3 編號(hào)系統(tǒng)復(fù)

33、雜 例如：驗(yàn)證類文件編號(hào)（預(yù)確認(rèn)？） 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證計(jì)劃驗(yàn)證方案驗(yàn)證報(bào)告 Xx-VMP-RXx-VPN-RXx-VP-001Xx-VP-001 Xx-IQVR-001Xx-OQVR- 001 Xx-PQVR-001Xx-VS-001 2021/5/2859 第二步：查文件的控制第二步：查文件的控制 n目的：查文件的管理是否依照文件控制程序執(zhí)行， 文件的起草、審核、批準(zhǔn)，發(fā)放是否依照控制程序執(zhí)行 檢查過(guò)期文件、作廢文件的保存方法是否符合要求 檢查文件更改控制是否符合要求 檢查現(xiàn)場(chǎng)使用文件是否為有效版本 n檢查信息來(lái)源： 文件目錄、現(xiàn)行的文件、組織機(jī)構(gòu)圖、企業(yè)人員名冊(cè) 文件管

34、理相關(guān)記錄，如文件發(fā)放控制單、文件匯稿單、文件變更單等 n方法： 記錄查閱（隨機(jī)抽取3-5份文件，其中包括1 份有變更的文件） 現(xiàn)場(chǎng)核實(shí) 依據(jù)抽查到的文件進(jìn)行從起草、審核、發(fā)放、使用、文件變更、舊版 本保存及銷毀的全過(guò)程追蹤檢查 2021/5/2860 案例（案例（4） n文件管理部門(mén)職責(zé)不明確，或文件分由不同部門(mén)管理； n文件在生效前未進(jìn)行培訓(xùn)或培訓(xùn)效果不好，造成執(zhí)行上的差異； n鎖入鐵柜或無(wú)固定的保管場(chǎng)所，使用人員不能隨時(shí)進(jìn)行查閱； n現(xiàn)場(chǎng)不能及時(shí)得到已更新的版本，或舊版本未撤走或標(biāo)識(shí)； n文件在正式批準(zhǔn)前未充分征求意見(jiàn)； n缺乏文件內(nèi)容的有效培訓(xùn) n文件發(fā)放控制系統(tǒng)不嚴(yán)密； n文件隨意變

35、更 n為定期對(duì)現(xiàn)行文件進(jìn)行復(fù)核修訂； n將文件付諸高閣，文件使用人不知文件內(nèi)容或不知道有文件存在； n文件管理未納入自檢主要內(nèi)容之一； 2021/5/2861 第三步：第三步： 查文件的適宜性、有效性和追溯性查文件的適宜性、有效性和追溯性 n目的：查文件的內(nèi)容是否完整、適宜、有效、一致 文件規(guī)定的職責(zé)、范圍、目的等內(nèi)容是否準(zhǔn)確、完整； 涉及法規(guī)方面的文件內(nèi)容是否與法規(guī)要求相一致； 文件流程是否完整； 文件的相關(guān)活動(dòng)、參數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)是否與驗(yàn)證文件、注冊(cè)資料、中國(guó)藥典等相一致； 有關(guān)聯(lián)活動(dòng)的文件是否規(guī)定內(nèi)容是否相一致； 文件與相對(duì)應(yīng)的記錄文件的名稱、填寫(xiě)內(nèi)容、參數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)相一致； n檢查信息來(lái)源： 文件

36、目錄、現(xiàn)行的文件、 注冊(cè)資料、中國(guó)藥典、驗(yàn)證報(bào)告 n方法 對(duì)照法（依據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)與文件進(jìn)行一一對(duì)照） 隨機(jī)抽查 n工藝規(guī)程、批記錄（每個(gè)產(chǎn)品） n質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（抽查3-5份） n特殊物料的管理文件（每種物料） n水系統(tǒng)、凈化系統(tǒng)的相關(guān)文件 n其他程序文件（應(yīng)從質(zhì)量、生產(chǎn)管理、物料管理、設(shè)施、設(shè)備管理等種類的文件各抽限 一份） 2021/5/2862 文件的文件的5要素要素5W1H H O W 做 的怎么樣 W H O 誰(shuí) WHEN在什 么時(shí)候 WHAT做 什么事情 WHERE在 什么地方 W H Y 什 么原因 好的 文件 2021/5/2863 對(duì)照法對(duì)照法 n質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與注冊(cè)資料、中國(guó)藥典對(duì)照 原輔

37、料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中間體、半成品、成品 n特殊物料管理與相關(guān)法規(guī)對(duì)照 n工藝規(guī)程與注冊(cè)資料、驗(yàn)證文件、批生產(chǎn)記錄對(duì)照 工藝規(guī)程 n程序文件與記錄文件對(duì)照 -管理程序與記錄文件 過(guò)程控制程序與批生產(chǎn)記錄 操作程序與秕生產(chǎn)記錄 清潔程序與批秤記錄 n程序文件與程序文件對(duì)照 公用系統(tǒng)運(yùn)行程序與檢測(cè)程序文件對(duì)照（如水系統(tǒng)） 操作程序、清潔程序、過(guò)程控制程序與工藝規(guī)程對(duì)照 2021/5/2864 案例案例5 n相關(guān)文件缺乏一致性 工藝用水管理相關(guān)規(guī)程中（工藝規(guī)程、工藝用水監(jiān)控管理等） 如：監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、頻次、取樣點(diǎn)不一致 工藝規(guī)程與批生產(chǎn)記錄上的內(nèi)容工藝驗(yàn)證報(bào)告結(jié)論不相一致， n如：生產(chǎn)設(shè)備名稱、批量、生產(chǎn)參數(shù)等

38、 n工藝規(guī)程缺乏關(guān)鍵的生產(chǎn)參數(shù) 注射劑的配制工序：無(wú)攪拌速度（或轉(zhuǎn)速）和攪拌時(shí)間 灌封工序：無(wú)灌封速度（或機(jī)速）、高溫滅菌段溫度及最少 保持時(shí)間、風(fēng)壓等 藥液配制到灌封完成的時(shí)限無(wú)相關(guān)規(guī)定 裝量無(wú)具體的量程范圍：？ml，只有6.5%限度要求。 2021/5/2865 案例案例5 n質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較為簡(jiǎn)單，只有簡(jiǎn)單的指標(biāo)，缺少標(biāo) 準(zhǔn)方法的描述。 n質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分未按05版藥典全面修訂 文件中的依據(jù)仍是2000年藥典 靜脈注射劑未增加“不溶性微?！睓z驗(yàn)項(xiàng)目 滴定液的標(biāo)定與復(fù)標(biāo)之間的相對(duì)偏差0.15%（應(yīng)為0.1%） 2021/5/2866 案例案例5 n圖紙、標(biāo)簽未作為一份文件。 n質(zhì)量管理文件未包括：藥

39、品的申請(qǐng)和審批文件。 n程序文件描述不準(zhǔn)確，易發(fā)生歧義。 n記錄表格設(shè)計(jì)與相關(guān)程序文件規(guī)定不條款合 n過(guò)程記錄原始性不強(qiáng) n涉及重量的計(jì)量，未注明凈重、皮重、毛重、總 件等。 2021/5/2867 第二單元：第二單元： 質(zhì)量管理系統(tǒng)的自檢質(zhì)量管理系統(tǒng)的自檢 n規(guī)范對(duì)質(zhì)量管理的要求 n如何實(shí)施質(zhì)量管理 n如何進(jìn)行自檢 n案例分析 2021/5/2868 第二單元：第二單元： 質(zhì)量管理系統(tǒng)的自檢質(zhì)量管理系統(tǒng)的自檢 n學(xué)習(xí)目標(biāo) 掌握質(zhì)量保證質(zhì)量控制的要點(diǎn) 掌握質(zhì)量管理系統(tǒng)自檢的技巧 提出各位所面臨的有關(guān)問(wèn)題的解決辦法 注：本章的學(xué)習(xí)可能會(huì)有困難，因?yàn)樾枰宄乩斫赓|(zhì)量管理，質(zhì)量保 證（QA）質(zhì)量控

40、制（QC）之間的區(qū)別 2021/5/2869 第一部分：第一部分： 規(guī)范對(duì)質(zhì)量管理的要求規(guī)范對(duì)質(zhì)量管理的要求 n質(zhì)量方面的一些基本概念 n質(zhì)量管理的基本要求 nGMP98版（檢查條款）對(duì)質(zhì)量管理的要 求 2021/5/2870 第一部分：規(guī)范對(duì)質(zhì)量管理的要求第一部分：規(guī)范對(duì)質(zhì)量管理的要求 n質(zhì)量方面的一些基本概念 n質(zhì)量管理的定義 n質(zhì)量管理的相關(guān)活動(dòng) n質(zhì)量控制（QC）定義 n質(zhì)量控制（QA）定義 nQA、QC、GMP的相互關(guān)系 2021/5/2871 質(zhì)量方面的一些基本概念質(zhì)量方面的一些基本概念 1、質(zhì)量管理quality management 定義： “確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)、并在質(zhì)量

41、體系中 通過(guò)諸如質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)， 使其實(shí)施的全部管理職能的所有活動(dòng)?！?2021/5/2872 質(zhì)量方面的一些基本概念 n質(zhì)量管理：定義為管理功能中制定和貫 徹質(zhì)量方針的方面 n質(zhì)量方針：是公司上層管理對(duì)其有關(guān)質(zhì) 量的總體意圖的說(shuō)明，以總體方針正式 表達(dá) n質(zhì)量體系：為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理所需的組織 機(jī)構(gòu)、程序、過(guò)程和資源 2021/5/2873 質(zhì)量管理的相關(guān)活動(dòng) n質(zhì)量管理（QM）通過(guò)質(zhì)量管理體系（QS）來(lái) 進(jìn)行操作。 構(gòu)成質(zhì)量管理體系的質(zhì)量活動(dòng) 制定質(zhì)量方針和目標(biāo) 質(zhì)量策劃 質(zhì)量控制 質(zhì)量保證 質(zhì)量改進(jìn) 2021/5/2874 含義 QMQS QC生產(chǎn)技術(shù)活動(dòng) 質(zhì)量活動(dòng)預(yù)

42、防 質(zhì)量職能考核 QA提供信任 內(nèi)部管理者 外部顧客 質(zhì)量體系中還包括質(zhì)量策劃、質(zhì)量審核、質(zhì)量評(píng)價(jià)等質(zhì)量活動(dòng) 核心 2021/5/2875 質(zhì)量方面的一些基本概念 n質(zhì)量保證、GMP和質(zhì)量控制的概念是質(zhì) 量管理的三個(gè)互有聯(lián)系的方面 n為強(qiáng)調(diào)其關(guān)系對(duì)藥品生產(chǎn)及質(zhì)控的重要 性，在以下的幻燈片中將進(jìn)一步描述。 2021/5/2876 質(zhì)量控制quality control -“為達(dá)到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)活動(dòng)。” （1）質(zhì)量活動(dòng)（控制-預(yù)防） 確立控制計(jì)劃與標(biāo)準(zhǔn)： 實(shí)施藥品生產(chǎn)過(guò)程中各項(xiàng)技術(shù)活動(dòng) （2）質(zhì)量職能（考核） 實(shí)施中連續(xù)評(píng)價(jià)與驗(yàn)證； 糾正偏離，恢復(fù)正常； 控制技術(shù)活動(dòng)應(yīng)起的作用或應(yīng)發(fā)揮的

43、功能。 2021/5/2877 產(chǎn)品 發(fā)放 物料 供應(yīng)商 設(shè)備 制造 生產(chǎn) 過(guò)程 質(zhì)量 檢驗(yàn) 客戶 質(zhì)量保證系統(tǒng) 2021/5/2878 質(zhì)量保證質(zhì)量保證quality assurance定義定義 n“為了提供足夠的信任表明實(shí)體能滿足質(zhì)量 要求，而在質(zhì)量體系中實(shí)施并根據(jù)需要，進(jìn)行證 實(shí)的全部有計(jì)劃，有系統(tǒng)的活動(dòng)?！?n質(zhì)量保證的關(guān)鍵是“提供信任” nQA以QC為基礎(chǔ)，通過(guò)一系列有計(jì)劃，有目的、 有系統(tǒng)的活動(dòng)，使領(lǐng)導(dǎo)對(duì)員工能否提供符合要求 產(chǎn)品和是否提供了符合要求的產(chǎn)品，掌握了充分 的證據(jù)、建立了足夠的信心、具有相當(dāng)?shù)陌盐铡?2021/5/2879 質(zhì)量管理簡(jiǎn)介質(zhì)量管理簡(jiǎn)介 質(zhì)量保證的原則 n質(zhì)

44、量保證的廣義概念： -包括所有獨(dú)立地或共同影響產(chǎn)品質(zhì)量的活動(dòng) n是各項(xiàng)活動(dòng)的總合 -保證藥品達(dá)到所需要求的質(zhì)量 n質(zhì)量保證貫穿于GMP全過(guò)程 -也同樣貫穿于產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)，該內(nèi)容暫不討論。 2021/5/2880 質(zhì)量管理簡(jiǎn)介質(zhì)量管理簡(jiǎn)介 質(zhì)量保證的原則 n在一個(gè)組織機(jī)構(gòu)內(nèi)，在一個(gè)組織機(jī)構(gòu)內(nèi)，QA是一個(gè)管理工具。是一個(gè)管理工具。 在合同情況下，他能確保供應(yīng)商的可靠。在合同情況下，他能確保供應(yīng)商的可靠。 nQA不是單獨(dú)的職能單位，而是所有可能不是單獨(dú)的職能單位，而是所有可能 以任何方式影響產(chǎn)品質(zhì)量的的員工的共以任何方式影響產(chǎn)品質(zhì)量的的員工的共 同責(zé)任。同責(zé)任。 2021/5/2881 質(zhì)量管理簡(jiǎn)

45、介質(zhì)量管理簡(jiǎn)介 n制藥公司的質(zhì)量管理職能的兩個(gè)基本要素 n運(yùn)作架構(gòu)=質(zhì)量體系。包括： *組織機(jī)構(gòu) *工藝 *規(guī)程 *資源配置 n體系的行為將質(zhì)量方針成為現(xiàn)實(shí)（貫徹質(zhì)量方 針的系統(tǒng)活動(dòng)）。這些活動(dòng)的總和稱為質(zhì)量保 證 2021/5/2882 質(zhì)量管理簡(jiǎn)介質(zhì)量管理簡(jiǎn)介 質(zhì)量保證、質(zhì)量控制與GMP nGMP：是質(zhì)量保證的一部分，用以確保產(chǎn)品的 生產(chǎn)保持一致性，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，適用于其使 用的目的并達(dá)到銷售許可證的要求。 GMP所制定的條款主要是針對(duì)消滅任何藥 品生產(chǎn)的隱患（污染、差錯(cuò)、混淆） n質(zhì)量控制：是GMP的一部分。它涉及取樣、規(guī) 格標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)以及組織機(jī)構(gòu)、文件管理和產(chǎn)品 發(fā)放程序。 2021/

46、5/2883 質(zhì)量關(guān)系質(zhì)量關(guān)系 管理方面 質(zhì)量體系 質(zhì)量方針 . 質(zhì)量管理 質(zhì)量保證 質(zhì)量目標(biāo) 質(zhì)量手冊(cè) 人員 培訓(xùn) 驗(yàn)證 自檢 GMP 取樣 標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè) 質(zhì)量控制 2021/5/2884 質(zhì)量管理概述質(zhì)量管理概述 n質(zhì)量保證（質(zhì)量保證（QA）、質(zhì)量控制（）、質(zhì)量控制（QC）和）和GMP是是 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的三個(gè)相互關(guān)系的方面藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的三個(gè)相互關(guān)系的方面 nGMP是質(zhì)量保證的一部分是質(zhì)量保證的一部分 n質(zhì)量控制是質(zhì)量控制是GMP的一部分的一部分 n良好看文件系統(tǒng)是質(zhì)量保證不可缺少的基本部良好看文件系統(tǒng)是質(zhì)量保證不可缺少的基本部 分，應(yīng)涉及分，應(yīng)涉及GMP的所有方面的所有方面 2021

47、/5/2885 質(zhì)量關(guān)系質(zhì)量關(guān)系 質(zhì)量管理 質(zhì)量關(guān)系 質(zhì)量管理 質(zhì)量保證 GMP 質(zhì)量控制 2021/5/2886 質(zhì)量關(guān)系質(zhì)量關(guān)系 n對(duì)于質(zhì)量管理的不同層次之間的關(guān)系，有必要 再次強(qiáng)調(diào)，它們呈串聯(lián)狀： n質(zhì)量管理，定義了一個(gè)組織致力于保證質(zhì)量所 制定的總方針，是最高級(jí)別的。 n質(zhì)量保證，其概念是確保方針得以貫徹 nGMP是質(zhì)量保證的一部分。它們管理對(duì)象是那 些不能被檢測(cè)到的風(fēng)險(xiǎn)。它將質(zhì)量建立于產(chǎn)品 中。 n質(zhì)量控制又是GMP的一部分。它主要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)環(huán)境、設(shè)施、原材料、產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。 2021/5/2887 我們的任務(wù)我們的任務(wù) n在日常的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過(guò)程中確保： 產(chǎn)品=藥品： 能安

48、全性 有效性 均一性 穩(wěn)定性 2021/5/2888 現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點(diǎn) n原料、輔料品種多，消耗大； n采用機(jī)械化生產(chǎn)方式，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝 備； n藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合性； n產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格； n生產(chǎn)管理法制化。 2021/5/2889 制藥企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)制藥企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) n污染！ n混淆！ n人為差錯(cuò)！ 洗碗的人，就會(huì)有打破碗的可能！ 2021/5/2890 GMP的思想 系統(tǒng)性的思想 預(yù)防為主的思想 2021/5/2891 質(zhì)量管理的基本要求 n質(zhì)量管理部門(mén)獨(dú)立與生產(chǎn)管理部門(mén)，這是GMP的基本 原則。 n質(zhì)量管理包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)、組織、文

49、件、 物料或產(chǎn)品審核批準(zhǔn)放行等方面 n物料或產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)認(rèn)定合格不得發(fā)放使用 或投放市場(chǎng)。 2021/5/2892 GMP（98）對(duì)“質(zhì)量管理”的檢查條款要求 7401質(zhì)量管理部門(mén)是否受到企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo) 7402質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員的數(shù)量是否與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng) 7403是否有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場(chǎng)所、儀器、設(shè)備。 7404生物制品原輔料（包括血液制品的原料血漿）、原液、半成品、成品是否嚴(yán)格 按照或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢定. 7405生產(chǎn)企業(yè)是否使用有國(guó)家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)同一制備、標(biāo)化和分發(fā)的生物制品國(guó)家 標(biāo)準(zhǔn)品，生產(chǎn)企業(yè)是否用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品制備其工作品標(biāo)

50、準(zhǔn)。 7501質(zhì)量管理部門(mén)是否履行制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操 作規(guī)程的職責(zé) 7502企業(yè)是否制定產(chǎn)品質(zhì)量管理文件，包括：藥品的申請(qǐng)和審批文件；物料、中間 產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；批檢驗(yàn)記錄等， 其內(nèi)容是否符合規(guī)定。 2021/5/2893 GMP（98）對(duì)“質(zhì)量管理”的檢查條款要求 7503質(zhì)量管理部門(mén)是否履行制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)?照品）、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法的職責(zé)。 7504質(zhì)量管理部門(mén)是否履行決定物料和中間產(chǎn)品使用的職責(zé)。 7505質(zhì)量管理部門(mén)是否對(duì)批相關(guān)記錄進(jìn)行審核，內(nèi)容包括：配料、稱重過(guò)程中的

51、 復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場(chǎng)記錄；中間產(chǎn)品檢驗(yàn)質(zhì)量結(jié)果；偏差 處理；成品檢驗(yàn)結(jié)果等。復(fù)核要求并有審核人員簽字后方可放行。 7506質(zhì)量管理部門(mén)是否履行審核不合格品處理程序的職責(zé)。 7507質(zhì)量管理部門(mén)是否履行對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)、留樣、并 出具檢驗(yàn)報(bào)告的職責(zé)。 7501原料藥的物料因特殊原因需處理使用時(shí)，是否有審批程序，并經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管 理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后發(fā)放使用 7502質(zhì)量管理部門(mén)是否履行監(jiān)測(cè)潔凈室（區(qū)）的塵埃粒數(shù)和微生物數(shù)的職責(zé)。 2021/5/2894 GMP（98）對(duì)“質(zhì)量管理”的檢查條款要求 7510質(zhì)量管理部門(mén)是否履行評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量 穩(wěn)定性，為確

52、定物料儲(chǔ)存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)的職責(zé)。 7511質(zhì)量管理部門(mén)是否履行制定制定質(zhì)量管理和檢查人員職責(zé) 的職責(zé)。 7601質(zhì)量管理部門(mén)是否會(huì)同有關(guān)部門(mén)對(duì)主要物料供貨商的質(zhì)量 體系進(jìn)行審查及評(píng)估 7602生物制品生產(chǎn)用物料是否對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估并與之簽訂較 固定合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 2021/5/2895 第二部分：如何實(shí)施質(zhì)量管理 n案例分析 n質(zhì)量管理工作的重點(diǎn) 質(zhì)量管理的職責(zé) QA部門(mén)的工作目標(biāo) QA的職責(zé) QA的日常工作 2021/5/2896 第二部分：如何實(shí)施質(zhì)量管理 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)二 突出質(zhì)量保證的管理力度，保證相關(guān)程序的有效執(zhí)行 以偏差處理為案例進(jìn)行系統(tǒng)分析。 20

53、21/5/2897 案例分析：AAA注射液pH項(xiàng)目不合格 2021/5/2898 案例背景 XX公司生產(chǎn)的YYY注射液，在2022年10月生產(chǎn)的 202210088批號(hào)產(chǎn)品，在經(jīng)過(guò)公司成品檢驗(yàn)合格后， 報(bào)送中檢所的檢驗(yàn)，報(bào)送樣品經(jīng)中檢所檢驗(yàn)，其中pH 值項(xiàng)目結(jié)果為7.4，超出規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（5.07.2）， 被判整批不合格，損失達(dá)460萬(wàn)元。 2021/5/2899 原因分析 檢驗(yàn)誤差較大： -方法本身（環(huán)境溫度、操作習(xí)慣等） -pH計(jì)的電極靈敏度 -標(biāo)準(zhǔn)液配制 對(duì)于超常、超差的檢驗(yàn)結(jié)果缺乏有效的復(fù)核、調(diào)查、 分析和跟蹤 對(duì)于稀釋液、成品pH值的變化趨勢(shì)和影響因素缺 乏系統(tǒng)的了解 質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

54、的制定缺乏有效的，科學(xué)的、系統(tǒng)的 依據(jù)。 2021/5/28100 原因分析 實(shí)驗(yàn)室管理 OOS管理 計(jì)量管理 工藝管理 驗(yàn)證管理 2021/5/28101 案例啟示 -GMP的實(shí)施不只是條款的符合 -GMP實(shí)施的內(nèi)涵是保證員工的工作質(zhì)量，最終保證產(chǎn)品 的質(zhì)量 -GMP實(shí)施是管理與技術(shù)的結(jié)合 -GMP的實(shí)施要體現(xiàn)QA的質(zhì)量參與。 2021/5/28102 目前實(shí)施GMP的不足 n僅僅是藥品生產(chǎn)企業(yè)的最基本條件 n重硬件輕軟件 n形式化嚴(yán)重 n缺乏生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) n沒(méi)有結(jié)合先進(jìn)的質(zhì)量管理思想和手段 n企業(yè)的一部分(目標(biāo)管理/安全/環(huán)境) 2021/5/28103 GMP實(shí)施重點(diǎn) 客戶投 訴處理

55、產(chǎn)品開(kāi)發(fā) 驗(yàn)證 培訓(xùn) 質(zhì)量參與 審計(jì) 供應(yīng)商 控制 實(shí)驗(yàn)室 控制 產(chǎn)品穩(wěn)定 性管理 變更控制 調(diào)查 物料管理 系統(tǒng)回顧 2021/5/28104 質(zhì)量工作的重點(diǎn) n質(zhì)量職責(zé)的明確 -藥品的制造質(zhì)量管理活動(dòng)貫穿于藥品制造的始終 -質(zhì)量管理職責(zé)已經(jīng)溶入到藥品制造的各個(gè)環(huán)節(jié)之中. -質(zhì)量部門(mén)職責(zé) (1)產(chǎn)品處置 (2)原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品及成品的物理檢驗(yàn) 、化學(xué)檢驗(yàn)及微生物學(xué) 檢驗(yàn) (3)微生物學(xué)的監(jiān)測(cè)及檢驗(yàn) (4)穩(wěn)定性檢驗(yàn) (5)環(huán)境監(jiān)測(cè)及分析 (6)工藝可靠性復(fù)查及審批,如工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、無(wú)菌灌裝驗(yàn)證等等 （7）試制的質(zhì)量保證 （8）客戶的投訴處理 （9）內(nèi)部審計(jì)及供應(yīng)商審計(jì) （

56、10）產(chǎn)品的年度回顧 （11）變更控制（計(jì)劃性和非計(jì)劃性） 2021/5/28105 質(zhì)量管理系統(tǒng) 總經(jīng)理 技術(shù)質(zhì)量部 質(zhì)量部 QAQC 標(biāo)準(zhǔn)化管理 供應(yīng)商審計(jì) 物料倉(cāng)儲(chǔ)檢查 原料藥車間質(zhì)量檢查 制劑車間質(zhì)量檢查 工程保障檢查 質(zhì)量檢驗(yàn)過(guò)程控制 批審核放行 GMP自檢 技術(shù)檔案管理 用戶投訴 產(chǎn)品年度回顧 環(huán)境監(jiān)測(cè)與分析 包裝材料檢查 工藝用水檢查 原輔料檢驗(yàn) 半成品檢驗(yàn) 成品檢驗(yàn) 微生物檢查 無(wú)菌檢查 質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 潔凈度檢測(cè) 2021/5/28106 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（1） nWHO質(zhì)量控制的基本要求如下： a)必須配備足夠的設(shè)施、經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員和經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程，可對(duì)

57、原 料、包裝材料、中間產(chǎn)品，待包裝產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢查和 檢驗(yàn)；必要時(shí)，為確保符合GMP的要求而進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)。 b)必須由質(zhì)量控制部門(mén)批準(zhǔn)的人員按規(guī)定對(duì)原料、包裝材料、中間 產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品進(jìn)行抽樣。 c)檢驗(yàn)方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。 d)必須保存有關(guān)記錄，以表明所要求的取樣、檢查的檢驗(yàn)都已完成， 出現(xiàn)的任何偏差都已記錄在案并經(jīng)過(guò)調(diào)查。 e)成口藥品必須符合產(chǎn)品許可證所述定性定量組成要求；組份必須 符合必要的純度標(biāo)準(zhǔn)，貯于適當(dāng)?shù)娜萜髦校⒄_標(biāo)示 2021/5/28107 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（1） nWHO質(zhì)量控制的基本要求如下： f)原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)

58、品和成品必須按 照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗(yàn)，并予以記錄；產(chǎn)品的質(zhì) 量評(píng)價(jià)必須包括對(duì)有關(guān)生產(chǎn)文件和記錄的檢查以及對(duì) 有關(guān)重大偏差的評(píng)估。 g)未經(jīng)受權(quán)人認(rèn)定產(chǎn)品符合產(chǎn)品許可證要求之前，任何 一批產(chǎn)品均不得發(fā)放上市，某些國(guó)家規(guī)定，批產(chǎn)品的 批準(zhǔn)發(fā)放是生產(chǎn)部門(mén)受權(quán)人及質(zhì)量控制受權(quán)人的共同 職責(zé)： h)原料和產(chǎn)品必須有足夠的樣品，以便進(jìn)行必要的檢查， 產(chǎn)品必須保存在相應(yīng)的最終包裝容器內(nèi)，除非最終包 裝容器非常龐大。 2021/5/28108 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（1 1） nWHO質(zhì)量控制的基本要求如下： n質(zhì)量控制部門(mén)的職責(zé)還包括： * 如制定、驗(yàn)證和實(shí)施所有質(zhì)量控制規(guī)程 * 評(píng)價(jià)、

59、保存對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品 * 確保原料和產(chǎn)品容器上的標(biāo)示正確無(wú)誤 * 監(jiān)測(cè)原料藥和產(chǎn)品的穩(wěn)定性 * 參與質(zhì)量投訴的調(diào)查，以及參加環(huán)境監(jiān)測(cè)活動(dòng)等。 所有這些活動(dòng)都應(yīng)按照即定的書(shū)面規(guī)程進(jìn)行；必要時(shí)，應(yīng)記錄歸檔。 2021/5/28109 QA部門(mén)的工作標(biāo)準(zhǔn)部門(mén)的工作標(biāo)準(zhǔn) n必須負(fù)責(zé)保持及發(fā)展組織的質(zhì)量體系及 相關(guān)控制，使其在確保全面質(zhì)量體系的 完整性，統(tǒng)一性，滿足GMP及ISO9000標(biāo) 準(zhǔn)的要求的適用性，有效性，且能夠持 續(xù)改進(jìn)。 2021/5/28110 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（1 1） nWHO關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)確保： a)藥品的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)應(yīng)考慮GMP的要求以及其它有關(guān)法規(guī)

60、（如GLP和 GCP）的要求 b)以書(shū)面形式詳細(xì)地闡明生產(chǎn)和控制活動(dòng)，并符合GMP的要求 。 c)以書(shū)面形式明確管理職責(zé)。 d)制定系統(tǒng)的計(jì)劃，確保所生產(chǎn)、供應(yīng)和使用的原料和包裝材料正確無(wú) 誤。 e)對(duì)原料、 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品實(shí)行必要的控制和管理，包笑其它中 間控制、校驗(yàn)和驗(yàn)證。 2021/5/28111 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（1 1） nWHO關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)確保： f)按即定規(guī)程正確地加工處理和檢查成品藥品； g)未經(jīng)受權(quán)人確認(rèn)有關(guān)藥品已按產(chǎn)品許可證及其 它關(guān)于藥品生產(chǎn)，控制和發(fā)放的法定要求組織 生產(chǎn)、控制前，該產(chǎn)品不得發(fā)放上市。 h)有適當(dāng)?shù)拇胧┍M可能確保