配體受體結(jié)合

1、1 配體受體結(jié)合 2 配體受體結(jié)合函數(shù)配體受體結(jié)合函數(shù) 配體配體 - 受體結(jié)合受體結(jié)合模型模型 溶劑對(duì)配體受體結(jié)合的影溶劑對(duì)配體受體結(jié)合的影 響響 物理性質(zhì)決定的物理性質(zhì)決定的配體配體 - 受體結(jié)合受體結(jié)合 目目 錄錄 3 通則通則 回目錄 配體配體受體在活體內(nèi)的交互取決于大量的多樣的因素受體在活體內(nèi)的交互取決于大量的多樣的因素。 一旦配體和受體足夠接近,配體可以分散和到 達(dá)到對(duì)應(yīng)受體的結(jié)合位點(diǎn)。這需要配體和受體 之間的識(shí)別。這可能是由配體和受體之間的長(zhǎng) 程靜電相互作用,然后由短程氫鍵和范德華相 互作用。這些相互作用廣泛變化。水分子將被 綁定取代，雖然有些可能留存在表面和居中綁 定影響。 4

2、配體L和受體R： 結(jié)合過程對(duì)應(yīng)的處理確定所述雙分子締合速 率常數(shù)，導(dǎo)通率，Kon。在解除綁定過程決定 了雙分子解離速率常數(shù)，解離速率，Koff。 配體受體結(jié)合函數(shù)配體受體結(jié)合函數(shù) 回目錄 5 系統(tǒng)的受體配體結(jié)合。 （a）在鎖和鑰匙模型中， 配體（綠色）恰好裝配到受體結(jié)合位點(diǎn)（紫色）。 （b）該配體與受體弱相關(guān)聯(lián)和誘導(dǎo)產(chǎn)生的結(jié)合 構(gòu)象變化。（c）配體優(yōu)先結(jié)合于該受體的某些 一致構(gòu)象。 實(shí)施方法實(shí)施方法 回目錄 6 在配體在配體 - 受體結(jié)合的第一種模型，埃米受體結(jié)合的第一種模型，埃米 爾爾菲舍爾提出，受體和配體組合在一起就菲舍爾提出，受體和配體組合在一起就 像鎖和鑰匙像鎖和鑰匙.在這個(gè)比喻中，可

3、以方便的觀在這個(gè)比喻中，可以方便的觀 看鎖和鑰匙之間的區(qū)別。然而，在鎖和鑰看鎖和鑰匙之間的區(qū)別。然而，在鎖和鑰 匙的畫面，受體和配體是剛性的實(shí)體。在匙的畫面，受體和配體是剛性的實(shí)體。在 現(xiàn)實(shí)中，結(jié)合現(xiàn)實(shí)中，結(jié)合是是伴隨某種程度的構(gòu)象變化伴隨某種程度的構(gòu)象變化 的。這可以在的。這可以在“拉鏈拉鏈”或者或者“手到手套手到手套”的類的類 比來(lái)形容受體比來(lái)形容受體 - 配體相互作用。構(gòu)象變化配體相互作用。構(gòu)象變化 可以被認(rèn)為是一種由于結(jié)合不同優(yōu)勢(shì)構(gòu)象可以被認(rèn)為是一種由于結(jié)合不同優(yōu)勢(shì)構(gòu)象 的誘導(dǎo)契合。構(gòu)象選擇合奏分子中的結(jié)合的誘導(dǎo)契合。構(gòu)象選擇合奏分子中的結(jié)合 和未結(jié)合狀態(tài)或兩者的組合。一些結(jié)合模和未結(jié)

4、合狀態(tài)或兩者的組合。一些結(jié)合模 型都是在藥物設(shè)計(jì)特別感興趣的。型都是在藥物設(shè)計(jì)特別感興趣的。 配體 - 受體結(jié)合模型 回目錄 7 溶劑周圍的配體和受體對(duì)它們的結(jié)合有非常 重要的影響。與像甲醇或脂質(zhì)膜的疏水性內(nèi) 部非極性環(huán)境相比在像水的極性溶劑中結(jié)合 親和力非常不同。這是因?yàn)榻Y(jié)合總是涉及配 體 - 受體相互作用和配體 - 溶劑和受體 - 溶劑 相互作用之間的競(jìng)爭(zhēng)。周圍的離子強(qiáng)度和pH 會(huì)影響配體和受體之間的靜電相互作用的強(qiáng) 度。Viscogens和擁擠代理也可以影響配體 - 受體結(jié)合。它們可通過它們的粘度影響結(jié)合 親和力或通過動(dòng)力學(xué)改變介電性能。 溶劑對(duì)配體受體結(jié)合的影響溶劑對(duì)配體受體結(jié)合的影響

5、 回目錄 8 配體 - 受體結(jié)合包括通過配體置換的配體 - 水分子和受體水分子的相互作用受體和 水與水的相互作用。范德華相互作用貢獻(xiàn) 毫不遜色于配體 - 受體親和力。 物理性質(zhì)作用的配體物理性質(zhì)作用的配體 - 受體結(jié)合受體結(jié)合 9 受體 - 配體絡(luò)合中的水。 （a）主要尿蛋白-I（MUP-I）與結(jié)合的配體（PDB代 碼1I06）。兩水域（紫色球）的配體結(jié)合囊（表面表示）的疏水性環(huán)境使得極 性基團(tuán)的相互作用呈現(xiàn)在親脂性信息素上（棒表示）。 （b）該周質(zhì)的復(fù)雜寡肽 結(jié)合蛋白與OPPA肽（LysGluLys）（PDB代碼1JEU）。蛋白質(zhì)的唯一活性中心 殘基如圖（棒表示）。水分子（紫色球）調(diào)解它的肽

6、配體之間的相互作用（周 質(zhì)寡肽結(jié)合蛋白）。 （c）蛋白激酶C的相互作用蛋白（PKCI）二聚物（PDB 代碼1KPA）具有干燥表面與大多數(shù)晶體觀察水分子（紫色球）形成的界面周圍 的環(huán)。 10 在晶體結(jié)構(gòu)中學(xué)習(xí)配體 - 受體表面的包裝方式和 水合模式。一些界面是很好填充水分子（例如， 見，圖c）。有序界面水分子位點(diǎn)往往在既定位置 上，水分子可以調(diào)節(jié)受體和配體之間的氫鍵（圖 b）。特別有序水分子位點(diǎn)有時(shí)被認(rèn)為是溶質(zhì)的固 有部分。界面水分子位點(diǎn)可以改變一個(gè)結(jié)合位點(diǎn) 的特異性，因?yàn)樗鼈冇心芰邮芎途栀?zèng)達(dá)四個(gè)氫 鍵。如示于（圖a）的例子中，界面的水分子可允 許相當(dāng)疏水受體位點(diǎn)與配體相互作用并適應(yīng)其氫 鍵的能力。 11 靜電相互作用在配體 - 受體結(jié)合發(fā)揮一個(gè)顯著的 作用。它們是長(zhǎng)程、隨距離變化的為 ，因此特 別重要對(duì)于分子識(shí)別。在整個(gè)分子中的電荷分布， 每個(gè)分子可被認(rèn)為具有不僅一個(gè)凈電荷。在配體 - 受體模型研究中，局部電荷通常分配到原子中 心。相同電荷排斥和不同電荷相吸。因此，許多 積極和消極的方面構(gòu)成一個(gè)庫(kù)侖靜電能量配體 - 受體復(fù)合物，下式給出： 1 r 12 其中，0是自由空間的介電常數(shù)，為周圍 介質(zhì)的相對(duì)介電常數(shù)，并且QL和QR是局部 原子點(diǎn)電荷的配體和受體。 庫(kù)侖定律適用于均勻電介質(zhì)。如果該系統(tǒng)的 所有的原子都明確建模，包括溶劑中所有水