抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥課件

1、抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥1 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 Anticholinesterase Agents and Reactivation Agents of Cholinesterase 湖州師范學(xué)院湖州師范學(xué)院 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥2 授課提綱 一、膽堿酯酶 二、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明、毒扁豆堿 三、難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷 四、膽堿酯酶復(fù)活藥氯解磷定、碘解磷定 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥3 AchAch M受體受體 N受體受體 M樣作用樣作用 N樣作用樣作用 AchE 膽堿乙酸膽堿乙酸 抗膽堿抗膽堿 酯酶藥酯酶藥 抑制抑制 圖圖 膽堿酯酶

2、的作用膽堿酯酶的作用 激動(dòng)M、N受體效應(yīng) 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥4 一、膽堿酯酶一、膽堿酯酶（cholinesterase, ChE） 膽堿酯酶膽堿酯酶 主要存在部位主要存在部位 特點(diǎn)特點(diǎn) 乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶 （acetylcholinesterase, AChE) 膽堿能神經(jīng)末梢膽堿能神經(jīng)末梢, 突觸間隙突觸間隙 對(duì)對(duì)Ach特異性高特異性高 假性膽堿酯酶假性膽堿酯酶 （pseudocholinesterase） （血清膽堿酯酶（血清膽堿酯酶 ） 血漿、肝、腎血漿、肝、腎 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 對(duì)對(duì)Ach特異性較特異性較 低，可水解其它低，可水解其它 膽堿酯類(lèi)膽堿酯類(lèi) 抗膽堿酯

3、酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥5 Ach + AChE Ach AChE復(fù)合物復(fù)合物 膽堿膽堿 乙?；阴；疉ChE 乙酸乙酸 復(fù)活的復(fù)活的AChE AChE水解水解Ach的過(guò)程的過(guò)程 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥6 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 （anticholinesterase agents） 根據(jù)對(duì)膽堿酯酶抑制程度分： 1.易逆性抗膽堿酯酶藥 2.難逆性抗膽堿酯酶藥 抗膽堿酯酶藥通過(guò)抑制膽堿酯酶發(fā)揮作用，也稱(chēng) 為間接膽堿受體激動(dòng)藥 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥7 二、易逆性抗膽堿酯酶藥二、易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明（neostigmine） 吡斯的明（pyridostigmine） 毒扁豆堿（p

4、hysostigmine） 依酚氯銨（edrophonium chloride） 安貝氯銨（ambenonium chloride） 加蘭他敏（galanthamine） 地美溴銨（demecarium bromide） 他克林（tacrine） 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥8 【體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程】 【作用機(jī)制作用機(jī)制】抑制抑制AchE使突觸間隙使突觸間隙Ach堆積堆積 【藥理作用藥理作用】 1. 眼眼: 縮瞳縮瞳; 降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓;調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 2. 興奮胃腸平滑肌和膀胱平滑肌興奮胃腸平滑肌和膀胱平滑肌 3. 興奮骨骼肌興奮骨骼肌 4. 其它作用其它作用 腺體分泌增加腺體分泌增加

5、收縮支氣管、輸尿管平滑肌收縮支氣管、輸尿管平滑肌 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 較復(fù)雜較復(fù)雜 興奮中樞作用興奮中樞作用 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥9 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 1.重癥肌無(wú)力 新斯的明 吡斯的明 安貝氯銨 2.腹氣脹、尿潴留 新斯的明 3.青光眼 毒扁豆堿 地美溴銨 4.競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量時(shí)解毒 新斯的明 依酚氯銨 加蘭他敏 5.阿爾茨海默病 他克林 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥10 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥11 通用名甲硫酸新斯的明注射液甲硫酸新斯的明注射液 曾用名 英文名NEOSTIGMINE METHYLSULFATE INJECTION 拼音名JI

6、A LIUSUAN XINSIDIMING ZHUZHEYE 藥品類(lèi)別抗重癥肌無(wú)力藥 性狀本品為無(wú)色的澄明液體。 藥理毒理 本品通過(guò)抑制膽堿酯酶活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用,此外能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上煙堿樣受體（2受體）。其作用特點(diǎn)為對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑 肌作用較弱,對(duì)胃腸道平滑肌能促進(jìn)胃收縮和增加胃酸分泌，并促進(jìn)小、大腸，尤其是結(jié)腸的蠕動(dòng),從而防止腸道弛緩、促進(jìn)腸內(nèi)容物向下推進(jìn)。本品對(duì)骨骼肌興 奮作用較強(qiáng)，但對(duì)中樞作用較弱。 藥代動(dòng)力學(xué) 本品注射后消除迅速，肌注給藥后平均半衰期0.891.2小時(shí)。 在嬰兒和兒童中消除半衰期明顯較成人為短，但其治療作用持續(xù)時(shí)間未必明顯縮短。腎功能衰竭

7、病 人其半衰期明顯延長(zhǎng)。本品既可被血漿中膽堿酯酶水解，亦可在肝臟中代謝。用藥量的80%可在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)尿排出。其中原形藥物占給藥量50%，15%以3-羥基苯 -3-甲基銨的代謝物排出體外。本品血清蛋白結(jié)合率為15%25%,但進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥量很少。 適應(yīng)癥抗膽堿酯酶藥。用于手術(shù)結(jié)束時(shí)拮抗非去極化肌肉松弛藥的殘留肌松作用，用于重癥肌無(wú)力,手術(shù)后功能性腸脹氣及尿潴留等。 用法用量常用量，皮下或肌內(nèi)注射一次0.251mg，一日13次. 極量，皮下或肌內(nèi)注射一次1mg，一日5mg。 不良反應(yīng)本品可致藥疹,大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、驚厥、昏迷、語(yǔ)言不清、焦慮

8、不安、恐懼甚至心臟停搏。 禁忌癥 （1）對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者禁用。（2）癲癇、心絞痛、室性心動(dòng)過(guò)速、機(jī)械性腸梗阻或泌尿道梗阻及哮喘病人忌用。（3）心律失常、竇性心動(dòng)過(guò)緩、血壓下降 、迷走 神經(jīng)張力升高禁用。 注意事項(xiàng)（1）過(guò)量, 常規(guī)給予阿托品對(duì)抗之。（2）甲狀腺功能亢進(jìn)癥和帕金森癥等慎用。 孕婦及哺乳期 婦女用藥 尚不明確。 兒童用藥 老年患者用藥 藥物相互作用（1）本品不宜與去極化型肌松藥合用。 （2）某些能干擾肌肉傳遞的藥物如奎尼丁,能使本品作用減弱,不宜合用. 藥物過(guò)量過(guò)量時(shí)可導(dǎo)致膽堿能危象,甚至心臟停搏。 貯藏遮光,密閉保存。 包裝（1）1ml：0.5mg （2）1ml：1mg 有效期 抗膽

9、堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥12 新斯的明新斯的明（neostigmine） 【體內(nèi)過(guò)程】 季銨基團(tuán)，極性大;口服吸收少而不規(guī)則；不易透 過(guò)血腦屏障，無(wú)明顯中樞作用；不易透過(guò)進(jìn)入前 房，對(duì)眼的作用弱 【作用機(jī)制】 抑制AchE，Ach在體內(nèi)適量堆積；直接興奮 Nm(N2)受體; 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach 特點(diǎn):對(duì)骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng);對(duì)腺體、 眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥13 新斯的明新斯的明（neostigmine） 【藥理作用藥理作用】 1.興奮骨骼肌興奮骨骼肌 2.興奮胃腸平滑肌和膀胱平興奮胃腸平滑肌和膀胱平 滑肌滑肌 3.其它作用其它作用 心臟抑

10、制心臟抑制 眼眼: 縮瞳縮瞳; 降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓;調(diào)調(diào) 節(jié)痙攣節(jié)痙攣 腺體分泌增加腺體分泌增加 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 1.重癥肌無(wú)力 2.減輕由手術(shù)或其他原因?qū)?致胃腸道蠕動(dòng)不足，所引 起的腹氣脹及尿潴留 3.其它 陣發(fā)性室上性心動(dòng) 過(guò)速 4.對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯 藥過(guò)量時(shí)的毒性作用 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥14 重癥肌無(wú)力（mysasthenia gravis,MG）是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病， 乙酰膽堿受體 (AChR)抗體是導(dǎo)致其發(fā)病的主要自身抗體, 產(chǎn)生Ach受體抗體與Ach受體結(jié)合，使神經(jīng)肌肉接頭傳遞 阻滯，導(dǎo)致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌無(wú)力, 支配肌肉收縮

11、的神經(jīng)在多種病因的影響下， 不能將“信號(hào)指令”正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能，臨床上就出現(xiàn)了眼瞼下垂、復(fù)視、斜視 ，表情肌和咀嚼肌無(wú)力, 表現(xiàn)為表情淡漠、不能鼓腮吹氣等，延髓型肌無(wú)力則出現(xiàn)語(yǔ)言不利、伸舌不 靈、進(jìn)食困難、飲食嗆咳，和四肢肌無(wú)力。本病的病因是全身性的，但影響的肌肉因有所側(cè)重就會(huì)出 現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥15 新斯的明新斯的明（neostigmine） 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 過(guò)量M樣癥狀 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 N樣癥狀 肌肉顫動(dòng)，肌無(wú)力加重 【禁忌癥禁忌癥】 機(jī)械性腸梗阻 尿路梗阻 支氣管哮喘 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥16 特點(diǎn)： 作用同新斯的

12、明，但較弱，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng) 主要用于重癥肌無(wú)力 吡斯的明吡斯的明（pyridostigmine） 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥17 毒扁豆堿毒扁豆堿 （physostigmine） 依色林（依色林（eserine） 叔胺類(lèi)化合物 全身給藥抑制AchE，體內(nèi)Ach堆積，產(chǎn)生M樣作用、 N樣作用、中樞作用,選擇性低，不良反應(yīng)多，毒 性大，很少應(yīng)用 對(duì)眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣 主要應(yīng)用：局部滴眼治療青光眼 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥18 雙眼去除動(dòng)眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼雙眼去除動(dòng)眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼 滴毒扁豆堿，兩只眼的瞳孔會(huì)有何變化？滴毒扁豆堿，兩只眼的瞳孔會(huì)有何變化？

13、 A.左縮小 右縮小 B.左縮小 右不變 C.左不變 右縮小 D.左不變 右不變 E.以上都不是 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥19 毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別 毛果蕓香堿毒扁豆堿 作用機(jī)制直接作用, (+)瞳孔括 約肌M受體 間接作用，(-) AchE， 使Ach堆積 藥理作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓 臨床用途青光眼青光眼 不良反應(yīng)調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 起效30-40min5 min 作用維持4-8 h1-2天 刺激性弱強(qiáng) 濃度12%0.05% 性質(zhì)穩(wěn)定不穩(wěn)定，易分解，避 光保存 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥20 依酚氯銨（edrophonium chloride）診斷重癥肌無(wú)力 安貝氯銨（

14、ambenonium chloride）重癥肌無(wú)力 地美溴銨（demecarium bromide）青光眼 他克林（tacrine）能易逆性抑制中樞AChE活性，主要 用于阿爾茨海默病（Alzheimer s disease） 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥21 三、難逆性抗膽堿酯酶藥三、難逆性抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷酸酯類(lèi)有機(jī)磷酸酯類(lèi) （organophosphorus compounds） 幾無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值 農(nóng)業(yè)、環(huán)境衛(wèi)生殺蟲(chóng)劑：敵百蟲(chóng)，樂(lè)果，馬拉硫、 敵敵畏，內(nèi)吸磷，對(duì)硫磷 有些作戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣： 沙林(sarin) ，梭曼(soman )，塔 崩(tabun) 少數(shù)治療青光眼： 乙硫磷，異氟磷 抗

15、膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥22 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥23 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥24 有機(jī)磷酸酯類(lèi)有機(jī)磷酸酯類(lèi) + AChE + AChE 磷酰化膽堿酯酶磷?；憠A酯酶 （活性）（活性） （難水解，滅活）（難水解，滅活） Ach Ach (+) (+) (+) (+) (+) (+) M M受體受體 N N受體受體 中樞中樞 M M樣癥狀樣癥狀 N N樣癥狀樣癥狀 中樞癥狀中樞癥狀 【中毒機(jī)制中毒機(jī)制】 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥25 輕度中毒：M樣癥狀 中度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀 重度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀+中樞癥狀 【急性中毒臨床表現(xiàn)急性中毒臨床表現(xiàn)】 抗膽堿酯酶藥和膽

16、堿酯酶復(fù)活藥26 【中毒臨床表現(xiàn)】 1. M樣作用癥狀 眼：瞳孔縮小 腺體：分泌增加 流延，出汗 呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮呼吸困難，肺水腫 消化系統(tǒng)：胃腸道平滑肌收縮惡心，嘔吐， 腹痛，腹瀉 泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮 小便失禁 心血管系統(tǒng)：心率減慢，血壓下降 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥27 2. N樣作用癥狀 Nn受體(+) Nm受體(+) 眼，腺體， 心血管 骨骼肌收縮 胃腸道，膀胱 心率增加 同M樣作用 血壓增高 肌束顫動(dòng) 3. 中樞癥狀 Ach 興奮M1受體 興奮 興奮M2受體 抑制 先興奮后抑制 興奮N受體 興奮 呼吸中樞抑制 循環(huán)中樞抑制 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥28 【中毒

17、防治中毒防治】 1.1.預(yù)防預(yù)防 2.2.急性中毒的治療急性中毒的治療 迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收 對(duì)癥治療對(duì)癥治療 盡快使用解毒藥物盡快使用解毒藥物 M M受體阻斷藥：受體阻斷藥：阿托品阿托品 膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥：碘解磷定：碘解磷定 氯解磷定氯解磷定 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥29 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥30 M M受體阻斷藥受體阻斷藥 阿托品阿托品 【作用特點(diǎn)】 阻斷M受體，消除M樣癥狀 阻斷Nn (N1)受體，拮抗神經(jīng)節(jié)興奮 拮抗中樞抑制及呼吸中樞抑制 【缺點(diǎn)】 不能阻斷Nm (N2)受體，對(duì)肌束顫動(dòng)無(wú)效 對(duì)中毒晚期呼吸肌麻痹無(wú)效 不能復(fù)活A(yù)ChE 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥31 四、膽堿酯酶復(fù)活藥四、膽堿酯酶復(fù)活藥 碘解磷定碘解磷定（pralidoxime iodide）派姆（PAM） 氯解磷定氯解磷定(pralidoxime chloride ,PAM-Cl) 【