臨床藥代動力學(xué)研究

1、新藥藥代動力學(xué)研究新藥藥代動力學(xué)研究 新藥藥代動力學(xué)研究 藥理學(xué)藥理學(xué)(Pharmacology) n藥效學(xué)(Pharmacodynamics) (藥理作用、作用機(jī)制和毒、副作用) n藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics) (藥物吸收、分布、代謝和排泄, ADME). 新藥藥代動力學(xué)研究 非血管途徑給藥非血管途徑給藥-吸收過程吸收過程 | 血管給藥血管給藥- 進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)-分布和消除分布和消除 | (代謝代謝,排泄排泄) 進(jìn)入藥物作用部位及其他組織進(jìn)入藥物作用部位及其他組織 | 臨床藥理效應(yīng)或毒性反應(yīng)臨床藥理效應(yīng)或毒性反應(yīng) 新藥研究、開發(fā)及上市的藥代動力學(xué)研究 1. 非臨床

2、非臨床(動物動物) 的藥代研究的藥代研究: *先導(dǎo)化合物藥代研究.(篩選) *入選化合物的藥代研究. 2.臨床藥代動力學(xué)研究臨床藥代動力學(xué)研究 *I期臨床藥代動力學(xué)研究.(以正常受試者 為試驗對象) *II、III及IV臨床藥代動力學(xué)研究(包括特殊 人群、病人為試驗對象) 新藥藥代動力學(xué)研究 n1. 化學(xué)藥物臨床前藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)化學(xué)藥物臨床前藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo) 原則原則(試試 行行). n2. 速釋、緩釋、控釋制劑臨床前藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)速釋、緩釋、控釋制劑臨床前藥代動力學(xué)研究指導(dǎo) 原則原則(試行試行). n3. 新生物制品臨床前藥代動力學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則新生物制品臨床前藥代動力學(xué)技術(shù)

3、指導(dǎo)原則(試行試行). n4. 化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行試行). n5. 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技 術(shù)指導(dǎo)原則術(shù)指導(dǎo)原則(試行試行). n6. 新生物制品臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則新生物制品臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則(試行試行). 新藥早期新藥早期(先導(dǎo)化物先導(dǎo)化物)研究研究: 1.有效性：選擇作用。有效性：選擇作用。 2.安全性安全性: *肝毒性。肝毒性。 *三致試驗。三致試驗。 *Q-Tc不利影響不利影響-心臟毒性。心臟毒性。 3.藥代研究藥代研究: * 吸收試驗吸收試

4、驗- Coca-2細(xì)胞通透性試驗或整體動物試驗。細(xì)胞通透性試驗或整體動物試驗。 * P-糖蛋白轉(zhuǎn)運糖蛋白轉(zhuǎn)運- 藥物吸收、分布和排泄相關(guān)。藥物吸收、分布和排泄相關(guān)。 * 藥物代謝藥物代謝: 新藥早期藥代研究新藥早期藥代研究 n1. 采用肝微粒體、肝細(xì)胞或肝灌流法研采用肝微粒體、肝細(xì)胞或肝灌流法研 究藥物代謝途徑和藥酶究藥物代謝途徑和藥酶. n2. P450酶系統(tǒng)及及亞型分析酶系統(tǒng)及及亞型分析. n3. 整體動物試驗整體動物試驗. n4. 計算機(jī)模擬代謝物分析計算機(jī)模擬代謝物分析. 臨床前（動物）藥代動力學(xué)研究臨床前（動物）藥代動力學(xué)研究 目的：目的： 1.探討新藥在動物體內(nèi)的規(guī)律和特點。探討新

5、藥在動物體內(nèi)的規(guī)律和特點。 2為新藥研制和開發(fā)前景提供信息。為新藥研制和開發(fā)前景提供信息。 3為臨床試驗設(shè)計提供依據(jù)。為臨床試驗設(shè)計提供依據(jù)。 進(jìn)行臨床前藥代動力學(xué)的基本要求進(jìn)行臨床前藥代動力學(xué)的基本要求 n1.試驗?zāi)康拿鞔_試驗?zāi)康拿鞔_. n2.分析方法可靠分析方法可靠. n3.試驗設(shè)計合理試驗設(shè)計合理. n4.試驗數(shù)據(jù)科學(xué)、全面、能滿足新藥評試驗數(shù)據(jù)科學(xué)、全面、能滿足新藥評 價要求價要求. n5.實事求是總結(jié)分析試驗結(jié)果實事求是總結(jié)分析試驗結(jié)果,作出客觀作出客觀 的評價的評價. 1. 建立分析方法。建立分析方法。 2. 血藥濃度經(jīng)時變化血藥濃度經(jīng)時變化: *單劑量給藥試驗。單劑量給藥試驗。*

6、多劑多劑 量給藥試驗等。量給藥試驗等。 3.藥物吸收藥物吸收。 4. 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率: 求結(jié)合型求結(jié)合型/非結(jié)合型藥物比值。非結(jié)合型藥物比值。 5.組織分布。組織分布。 6. 排泄試驗排泄試驗: 藥物從尿、糞便和膽汁排泄。藥物從尿、糞便和膽汁排泄。 研究內(nèi)容研究內(nèi)容: 7. 藥物生物轉(zhuǎn)化（代謝）藥物生物轉(zhuǎn)化（代謝）: * 代謝部位。代謝部位。 * 代謝方式代謝方式(途徑途徑)。 * 藥物代謝酶。藥物代謝酶。 * 代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物。 8. 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450酶酶(CYP)抑制和誘導(dǎo)作用抑制和誘導(dǎo)作用。 9. 可能發(fā)生的藥物相互作用?？赡馨l(fā)生的藥物相互作用。 研究內(nèi)容研究內(nèi)容: 藥品

7、注冊中臨床前藥代研究的技術(shù)要求藥品注冊中臨床前藥代研究的技術(shù)要求: 常用的藥物含量分析方法常用的藥物含量分析方法 1. 色譜法色譜法: 1) 高壓液相色譜法高壓液相色譜法(HPLC) HPLC-UV HPLC-F HPLC-ECD HPLC-MSn (LC-MSn) 2) 氣相色譜法氣相色譜法(GC) GC-FID GC-NPD GC-ECD GC-MS 2. 免疫法免疫法: 放射免疫法放射免疫法(RIA) 酶免疫法酶免疫法(EMIT, ELISA等等) 螢光免疫法螢光免疫法(FIA) 螢光偏振免疫法螢光偏振免疫法(FPIA) 3. 生物測定法生物測定法: * 微生物測定法微生物測定法 * 靶

8、酶或靶細(xì)胞測定法靶酶或靶細(xì)胞測定法 4. 放射性同位素示蹤法放射性同位素示蹤法: 3H-, 14C-, 125I-, 131I- 5. 穩(wěn)定同位素示蹤法穩(wěn)定同位素示蹤法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。等。 常用的藥物含量分析方法常用的藥物含量分析方法 分析方法學(xué)研究的考察分析方法學(xué)研究的考察 1. 特異性特異性: 證明測定的物質(zhì)為原形藥物或其活性代謝證明測定的物質(zhì)為原形藥物或其活性代謝, 能排能排 除內(nèi)源性及其他外源性物質(zhì)的干擾。除內(nèi)源性及其他外源性物質(zhì)的干擾。 2. 靈敏度靈敏度: 用最低檢測濃度用最低檢測濃度(LLOQ)表示。通常為標(biāo)準(zhǔn)曲線表示。通常為標(biāo)準(zhǔn)曲線 的最小濃

9、度的最小濃度, 要求能測出要求能測出3-5個消除個消除t1/2或或Cmax 的的1/10或或 1/20的血藥濃度。的血藥濃度。 3. 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備標(biāo)準(zhǔn)曲線制備: 至少包括至少包括5個藥物濃度點個藥物濃度點, 應(yīng)能覆蓋生物應(yīng)能覆蓋生物 樣品的濃度范圍樣品的濃度范圍, 不得外推。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線性方程式和相關(guān)不得外推。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線性方程式和相關(guān) 系數(shù)系數(shù)(r 0.99)。測定不同生物樣品時應(yīng)提供不同生物樣品測定不同生物樣品時應(yīng)提供不同生物樣品 的藥物標(biāo)淮曲線。的藥物標(biāo)淮曲線。 4. 精確度精確度: 方法回收率表示。選擇高、中、低方法回收率表示。選擇高、中、低 三個濃度?；厥章试谌齻€濃度?；厥章试?0-

10、120%范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。 5. 精密度精密度: 用相對標(biāo)準(zhǔn)誤差用相對標(biāo)準(zhǔn)誤差(RSD)表示。選擇表示。選擇 高、中、低三個濃度高、中、低三個濃度, 求日內(nèi)和日間精密度求日內(nèi)和日間精密度, 應(yīng)應(yīng) 最大耐受量最大耐受量(MTD)。 2. 給藥途徑應(yīng)與藥效學(xué)、毒理學(xué)及以后臨床給藥給藥途徑應(yīng)與藥效學(xué)、毒理學(xué)及以后臨床給藥 途徑一致。途徑一致。 1. 采樣點應(yīng)能反映藥物吸收、平衡采樣點應(yīng)能反映藥物吸收、平衡/分布和消除分布和消除 三個時相的動力學(xué)規(guī)律。三個時相的動力學(xué)規(guī)律。 2. 吸收相至少吸收相至少2個采血點個采血點. 3. 平衡相至少平衡相至少3個點個點. 4. 消除相為消除相為4-6個點個點. 應(yīng)

11、能反映應(yīng)能反映35個消除半衰個消除半衰 期或期或1/10或或1/20的的Cmax。 5. 求得一條完整的藥求得一條完整的藥 時曲線。時曲線。 A1998低、中、高三種劑量藥時曲線比較 0 2 4 6 8 01234567891011 時間(hr) 濃度(g/ml) 10mg/kg 20mg/kg 30mg/kg 圖1. 大耳白家兔單次靜脈注射三種劑量（10mgkg-1， 20mgkg-1，30mgkg-1）A1998脂肪乳后平均藥-時曲線比較。 藥代參數(shù)的估算藥代參數(shù)的估算 * 國內(nèi)多選用國內(nèi)多選用3P97軟件或其他公認(rèn)的藥代動力學(xué)軟件或其他公認(rèn)的藥代動力學(xué) 程序軟件來估算藥代動力學(xué)參數(shù)。程序

12、軟件來估算藥代動力學(xué)參數(shù)。 * 可采用房室模型或非房室模型程序。可采用房室模型或非房室模型程序。 * 主要藥代動力學(xué)參數(shù)有：主要藥代動力學(xué)參數(shù)有： 血管給藥血管給藥: 提供提供 t1/2, Vd, CL和和AUC等參數(shù)。等參數(shù)。 血管外給藥血管外給藥: 除上述參數(shù)外除上述參數(shù)外, 尚應(yīng)提供尚應(yīng)提供MRT,Cmax, Tmax, 和和F值。值。 家兔靜注三種劑量家兔靜注三種劑量A1998后的藥代動力學(xué)參數(shù)后的藥代動力學(xué)參數(shù) (n=5) 參數(shù)參數(shù) 10 20 30(mg) T1/2(h) 0.360.06 2.670.58 2.362.87 V(c)(L/kg) 4.400.57 6.111.36

13、 5.392.40 AUC(ugml/h)1.130.24 4.460.96 6.141.19 CL(mgml.h-1) 11.02.56 5.170.82 5.582.79 提供資料提供資料 1.各組各組(各個各個)的藥的藥-時數(shù)據(jù)和曲線圖及其平均值時數(shù)據(jù)和曲線圖及其平均值. 2.各組各組(各個各個)的藥代參數(shù)及其平均值的藥代參數(shù)及其平均值. 3.試驗結(jié)果分析和討論試驗結(jié)果分析和討論: * 吸收的規(guī)律和特點吸收的規(guī)律和特點. * 血藥濃度和劑量相關(guān)性血藥濃度和劑量相關(guān)性. * 藥物消除動力學(xué)的特點藥物消除動力學(xué)的特點. * 藥物體內(nèi)分布特點藥物體內(nèi)分布特點. 多次給藥試驗多次給藥試驗 藥品在

14、臨床需長期給藥及呈蓄積傾向時藥品在臨床需長期給藥及呈蓄積傾向時,應(yīng)應(yīng) 進(jìn)行多次給藥試驗進(jìn)行多次給藥試驗. 1.選用一種有效劑量選用一種有效劑量. 2.確定給藥間隔時間和給藥次數(shù)確定給藥間隔時間和給藥次數(shù). 3.測定測定3次次Cmin,求穩(wěn)態(tài)藥求穩(wěn)態(tài)藥-時數(shù)據(jù)和曲線時數(shù)據(jù)和曲線. 4.求算求算t1/2,AUCss,Cmin,Cav和和DF值等值等. 5.比較單、多次給藥試驗結(jié)果比較單、多次給藥試驗結(jié)果:藥代規(guī)律的差別和藥代規(guī)律的差別和 蓄積性蓄積性. 單劑量和多劑量口服加替沙星的藥代參數(shù)單劑量和多劑量口服加替沙星的藥代參數(shù) 藥代參數(shù) 單劑量 多劑量(10d) _ Cmax(mg.L-1) 3.3

15、90.56 3.510.93 Cmin(mg.L-1) 0.230.10 0.290.16 Tmax(h) 0.90.29 1.150.41 AUC(mg.h.L-1) 20.264.24* 26.164.53 t1/2(h) 7.251.50 7.690.81 Vd(L) 102.2732.12 97.2419.23 CL(L.h-1) 19.144.24* 16.722.93 _ 血管外給藥的藥物吸收試驗血管外給藥的藥物吸收試驗 n1. 體外體外Coca-2細(xì)胞模型試驗細(xì)胞模型試驗. n2. 在體腸道試驗在體腸道試驗. n3. 整體生物利用度試驗整體生物利用度試驗: n * 絕對生物利用度

16、試驗絕對生物利用度試驗. n * 相對生物利用度試驗相對生物利用度試驗. 藥物的組織分布藥物的組織分布 目的：探討藥物在組織分布規(guī)律目的：探討藥物在組織分布規(guī)律, 親和力及與藥效和毒性親和力及與藥效和毒性 的相關(guān)性。的相關(guān)性。 1. 通常選用大鼠或小鼠。通常選用大鼠或小鼠。 2. 一種有效劑量。一種有效劑量。 3. 13種組織種組織, 根據(jù)藥品特點相應(yīng)增加。根據(jù)藥品特點相應(yīng)增加。(肺肺, 脾脾, 肝肝, 心心, 腎腎, 腦腦, 肌肌, 平滑肌平滑肌, 脂肪脂肪, 生殖器生殖器, 骨髓等骨髓等) 4. 至少三個采樣時間點至少三個采樣時間點, 反映其動力學(xué)規(guī)律。反映其動力學(xué)規(guī)律。 組織分布組織分布

17、 5. 除提供試驗數(shù)據(jù)外除提供試驗數(shù)據(jù)外, 應(yīng)分析組織應(yīng)分析組織/血中藥物濃血中藥物濃 度的比值。度的比值。 6. 特別注意藥物濃度高、蓄積時間長及在靶器特別注意藥物濃度高、蓄積時間長及在靶器 官的組織分布官的組織分布. 7. 采用同位素示蹤法時采用同位素示蹤法時, 盡可能提供給藥后不同盡可能提供給藥后不同 時相的整體放射自顯影圖像時相的整體放射自顯影圖像. 藥物的血漿蛋白結(jié)合率試驗藥物的血漿蛋白結(jié)合率試驗 采用透析法采用透析法, 超濾法等。超濾法等。 高高, 中中, 低三種藥物濃度低三種藥物濃度, 應(yīng)接近體內(nèi)濃度。應(yīng)接近體內(nèi)濃度。 兩種動物和人血漿。兩種動物和人血漿。 A1998的蛋白結(jié)合率

18、的蛋白結(jié)合率 濃度濃度(ug/ml) 大鼠大鼠 人人 6 66.049.8 97.541.78 8 75.832.8 93.158.32 10 77.943.73 97.931.94 藥物排泄試驗藥物排泄試驗 目的：目的： 探討藥物排泄途徑探討藥物排泄途徑, 排泄總量排泄總量, 排泄高峰排泄高峰, 排泄排泄 終點的規(guī)律和特點。終點的規(guī)律和特點。 1. 大鼠大鼠, 一種有效劑量一種有效劑量 2. 內(nèi)容內(nèi)容: 糞便糞便, 尿和膽汁排泄試驗?zāi)蚝湍懼判乖囼?3. 主要排泄途徑、排泄速率和排泄量主要排泄途徑、排泄速率和排泄量(至藥物排泄結(jié)束至藥物排泄結(jié)束 為止為止)。 4. 注意原形藥排泄累積總量占劑

19、量的百分比注意原形藥排泄累積總量占劑量的百分比, 物料平衡物料平衡 問題。問題。 5. 是否存在肝腸循環(huán)是否存在肝腸循環(huán), 胃腸循環(huán)等現(xiàn)象。胃腸循環(huán)等現(xiàn)象。 藥物生物轉(zhuǎn)化藥物生物轉(zhuǎn)化(代謝代謝) 如原形藥在體內(nèi)生成大量具有藥理活性代謝物如原形藥在體內(nèi)生成大量具有藥理活性代謝物, 并其并其 排泄總量排泄總量6只只), 大鼠等。大鼠等。 3. 藥物制劑藥物制劑: 受試制劑受試制劑-研究的制劑。研究的制劑。 4. 參比制劑參比制劑-巳批準(zhǔn)上市的主導(dǎo)藥物劑型。巳批準(zhǔn)上市的主導(dǎo)藥物劑型。 5. 試驗設(shè)計試驗設(shè)計: 通常采用兩制劑雙周期交叉試驗通常采用兩制劑雙周期交叉試驗(二二 種制劑種制劑)或或33拉丁

20、方試驗設(shè)計拉丁方試驗設(shè)計(三種制劑三種制劑)。 1. 劑量劑量: 一般應(yīng)用有效劑量一般應(yīng)用有效劑量. 2. 不同劑型不同劑型(制劑制劑)和研究目的和研究目的, 試驗內(nèi)容要求不同試驗內(nèi)容要求不同: *普通制劑普通制劑: 單劑量給藥交叉試驗。單劑量給藥交叉試驗。 *特殊劑型特殊劑型, 緩緩, 控釋制劑控釋制劑: 單劑量或多劑量給藥交叉試單劑量或多劑量給藥交叉試 驗。驗。 第第1周期周期第第2周期周期 A組組 testreference B 組組 referencetest 其間清洗期約其間清洗期約1-2周周 藥代參數(shù)估算藥代參數(shù)估算 單劑量試驗主要藥代參數(shù)單劑量試驗主要藥代參數(shù): 用房室模型或非房

21、室模型求用房室模型或非房室模型求 藥代參數(shù)藥代參數(shù), 但其中但其中 a) AUCo-t 以梯形法計算。以梯形法計算。 b) AUCo- 按下式計算按下式計算: AUCo-=AUCo-t+Ct/z 2. t為最后一次采血時間為最后一次采血時間; Ct為末次的藥物濃度為末次的藥物濃度, z為藥為藥- 時曲線末端部份求得的消除速率常數(shù)時曲線末端部份求得的消除速率常數(shù). 3. Cmax和和Tmax 以實測值表示。以實測值表示。 4. 生物利用度生物利用度: F%=AUCT/AUCR100% 多劑量生物利用度試驗主要藥代參數(shù)多劑量生物利用度試驗主要藥代參數(shù) * 三次谷濃度三次谷濃度(Cmin) 、Tma

22、x 、 、t1/2、 、 AUCss和和F值值. * Cav= AUCss/ (用藥間隔時間用藥間隔時間) * DF=Cmax-Cmin/Cav100% 生物等效性評價生物等效性評價 1. 主要對主要對Cmax, Tmax及及AUC三個參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理三個參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理, 評評 價生物等效性價生物等效性. 2. Cmax和和AUC對數(shù)轉(zhuǎn)換對數(shù)轉(zhuǎn)換, 以校正其對稱性以校正其對稱性. 3. 用多因素方差分析用多因素方差分析(ANOVA)進(jìn)行顯著性檢驗進(jìn)行顯著性檢驗. 4. 用雙單側(cè)用雙單側(cè)t檢驗和計算檢驗和計算90%可信區(qū)間可信區(qū)間. 5. 試驗制劑試驗制劑Cmax的的90%可信限在可信限在70-143%范圍內(nèi)范圍內(nèi). AUC的的90%可信限在可信限在80-125%范圍內(nèi)范圍內(nèi). Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗經(jīng)非參數(shù)法檢驗. 生物等效性分析和評價生物等效性分析和評