急性冠狀動脈綜合征的藥物治療

1、急性冠狀動脈綜合征的藥物治療 概念：3個主要含義：不穩(wěn)定性心絞痛(UA)； 無ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)；ST段抬高心 肌梗死(STEMI) UA特點為無心肌壞死，60天內(nèi)新發(fā)或惡化心 絞痛或MI發(fā)生后24小時心絞痛。ECG可正常、 ST段壓低、T波倒置或非特異改變。 NSTEMI特點為嚴(yán)重胸痛，有心肌壞死。ECG 可正常、ST段壓低、T波倒置，新的束支傳 導(dǎo)阻滯或非特異性改變。 STEMI特點為嚴(yán)重胸痛，有心肌壞死。ECG可 見ST段抬高。 本文著重討論UA/NSTEMI的處理。 STEMI早期再灌注治療包括溶栓、冠狀 動脈內(nèi)介入（PTCA和支架術(shù)，PCI）和 急癥處理及恢復(fù)期二級預(yù)

2、防，不作重點 討論，另有專題。 硝酸鹽或硝酸酯類 藥理作用 1.松弛血管平滑肌，動靜脈擴張2040ug/min，容量血 管40100ug/min，動靜脈相等100ug/min 2.心臟動力作用 需氧減少：心室充盈壓，心室容積，收縮壓，射血 時間 需氧增加：反射性心率，反射性心肌收縮 凈效應(yīng)：心肌需氧下降 3.保證心肌氧供 促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，血流再分布，改善心內(nèi)膜下缺血，解 除冠狀動脈痙攣 作用機制 通過內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮衍生松弛因子 (EPRF)即一氧化氮(NO)，硝酸鹽為 供體，與內(nèi)源性巰基作用產(chǎn)生鳥嘌 呤核苷單磷酸(cGMP)，另外還可促 進(jìn)前列腺素合成。 藥代動力學(xué) 硝酸甘油舌下、口腔粘膜噴霧、靜

3、脈、口服或局部給藥,迅速轉(zhuǎn) 變成無活性代謝產(chǎn)物,即同分異構(gòu)體1,2和1,3甘油二硝酸鹽,均可見 于尿中,半衰期很短在5分鐘內(nèi)。有機硝酸酯類包括硝酸異山梨醇, 肝臟為主要代謝部位,通過谷胱甘肽硝酸酯還原酶去硝基變成2-異 山梨醇-硝酸鹽和5-異山梨醇-硝酸鹽,后者對血管作用強大,均從尿 排泄。5-單硝酸異山梨醇半衰期46小時左右,比母體長。血漿硝 酸鹽水平和發(fā)揮作用時間存在個體差異,慢性給藥血漿清除率下降。 通過三種途徑尋求長效制劑：改變硝酸甘油的分子結(jié)構(gòu),得出 長時間作用口服吸收的化合物;組成隨時間釋放藥物的口服制 劑;改變給藥途徑。硝酸甘油分子結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生的硝酸異山梨醇 和硝酸戊四醇酯(pe

4、ntaerythritol tetranitrate)是長時間作用的口服劑。 藥物種類、動力學(xué)、劑量 表1 硝酸鹽類劑量和動力學(xué) 藥物 常用劑量 開始作用時間 峰作用 維持時間 舌下硝酸甘油 0.30.6mg 2 5min 48min 1030min 硝酸甘油氣霧劑 0.4mg 2 5min 48min 1030min 舌下雙硝酸異山梨醇 2.510mg 315min 1560min 12hour 硝酸甘油粘膜膏 13mg 2 5min 410min 35hour 口服雙硝酸異山梨醇 530mg 15-30min 45120min 36hour 口服5-單硝異酸山梨醇 1020mg 30-60

5、min 90180min 48hour 5-單硝酸異山梨醇緩釋劑 4050mg 60-120min 300min 812hour 口服硝酸戊四醇酯 1040mg 30min 36hour 硝酸甘油油膏(2%) 1/22英寸 2060min 60-120min 38hour 硝酸甘油皮膚斑帖劑 520mg 3060min 60180min 24hour 心絞痛的治療 包括急性冠狀動脈綜合征中不穩(wěn)定型心絞痛,尤其冠狀動脈痙攣所 致。急性發(fā)作,應(yīng)用吸入和舌下含化制劑,甚至可用靜脈滴注。維持 治療和予防發(fā)作,采用口服和皮膚制劑。 隨機對照試驗表明在改善病死率和病殘率為終點方面，缺乏統(tǒng) 計學(xué)依據(jù)，靜脈與

6、口服聯(lián)合或局部應(yīng)用硝酸鹽無明確優(yōu)點。有機 硝酸鹽應(yīng)用后降低不穩(wěn)定型心絞痛缺血事件發(fā)生的頻度，其作用 包括冠狀血管擴張、前負(fù)荷和后負(fù)荷減少、穿壁血流的再分布、 血管痙攣的緩解和抗血小板作用。隨機對照試驗，用靜脈硝酸鹽 6.258mg/h滴注24小時以上，硝酸異山梨醇組疼痛和心電圖缺血 發(fā)作明顯降低。然而另一試驗表明,40例靜息心絞痛患者隨機接受 靜脈硝酸甘油(10200ug/min)或聯(lián)合口服雙硝酸異山梨醇(80240 ug/min)和局部2%硝酸甘油油膏(0.52.0英寸,6小時一次),72小時以 上控制缺血無明顯差別。靜脈硝酸甘油優(yōu)點為快速滴注,生物半衰 期3分鐘,如發(fā)生副作用停藥后可快速消

7、失，對不穩(wěn)定型心絞痛進(jìn) 展到心肌梗死的預(yù)防可能有益。短期指標(biāo)和長期預(yù)后結(jié)果有時并 不一致。 充血性心力衰竭的治療 冠心病患者產(chǎn)生急性左心衰竭，該類藥物有一 定療效。硝酸甘油或硝酸異山梨醇可降低升高 的左室舒張末壓和周圍血管阻力以改善心排血 量,與利尿劑正性肌力藥物聯(lián)合尚可一次性推注 雙硝酸異山梨醇1020mg治療急性肺水腫,緊 急舌下含化硝酸甘油和雙酸異山梨醇亦有暫時 療效。有證據(jù)表明,難治性心衰EF90 912 中 2.9 2633 50 無 Carteolol 85 6 低 4.0 2330 5070 有 Esmolol - 0.15 低 3.4 55 2 有 Labetalol 25 6

8、8 中/高 9.4 50 5 無 Metoprolol 50 37 中 5.6 12 5 無 Nadolol 30 2024 非常低 2.1 30 76 無 Penbutolol 100 26 高 ? 5070 10 ? Propronolol 36 23 高 3.9 93 0.5 有 Pindolol 95 34 低 2.0 40 3540 無 Sotalol 100 513 非常低 1.3 1 75 無 Timolol 50 4 中 1.8 10 15 無 受體阻滯劑的應(yīng)用劑量 表3 受體阻滯劑的應(yīng)用劑量 制劑 效力* 平均靜脈劑量(mg/kg) 平均口服劑量(mg/日) Acebutol

9、ol 0.3 0.4 6001200 Atenolol 0.5 50100 Betaxolol 8.0 2040 Bisoprolol 2.510 Esmolol 0.2 - Labetalol 20300 2001200 Metoprolol 1.0 0.15 100950 Nadolol 1.0 40240 Oxprenolol 1.0 0.2 160320 Propronolol 1.0 0.15 80320 Pindolol 4.0 0.15 2040 Sotalol 1.5 200640 Timolol 6.0 1.0/次 0.6mg/h 1060 * 與propronolol比較

10、#總量范圍 不穩(wěn)定型心絞痛臨床應(yīng)用 受體阻滯劑廣泛應(yīng)用于治療不穩(wěn)定型心 絞痛，有一些前瞻性隨機試驗驗證其優(yōu) 點。硝苯地平/美托洛爾(HINT)比較了537 例不穩(wěn)定型心絞痛，美托洛爾200mg/日 趨于減少心電圖測定的缺血事件，48小 時內(nèi)心肌梗死發(fā)生有減少趨勢，其他研 究也證實相似的結(jié)果。 副作用和安全性 不良反應(yīng)可分為兩類：1、由于受體阻滯 產(chǎn)生的藥理結(jié)果；2、與受體阻滯無關(guān) 的反應(yīng)。 重要并發(fā)癥為心力衰竭、竇性心動過緩、 房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、支氣管阻塞， 疲勞和精神抑郁。急性下壁心肌梗塞早 期，尤其合并右室梗塞要慎重給藥。老 年人要注意“首次劑量綜合征”表現(xiàn)明 顯血流動力學(xué)障礙，嚴(yán)重心

11、動過緩及休 克。 鈣離子拮抗劑 鈣拮抗劑（Calcium antagonists）又稱鈣通道 阻滯劑（Calcium channel blockers），60年代 開始介入臨床。已熟知為一組對心肌、竇房結(jié) 功能、房室傳導(dǎo)、周圍血管和冠狀循環(huán)有廣泛 作用的藥物。這組化合物抑制慢通道鈣離子的 型通道。各種制劑目前廣泛應(yīng)用于心血管系 統(tǒng)疾病，包括高血壓病、冠心病、心律失常和 心肌病等。長期優(yōu)點包括血管床的保護(hù)、減少 高血壓引起的左室肥厚和改善舒張功能。 鈣離子拮抗劑的分類概況 、苯烷基胺類（Phenylalkylamines）：為罌粟堿衍生物， 主要是維拉帕米（維拉帕米，Verapamil）。 、雙

12、氫吡啶類（1.4-dihydropyridines）：硝苯地平 （Nifedipine），尼群地平（Nitredipine），尼莫地平 （尼莫通，尼達(dá)爾，Nimodipine），尼索地平 （Nisodipine），非洛地平（波依定、康寶得維， Felodipine），氨氯地平（絡(luò)活喜，Amlodipine），拉 西地平（樂息平，Lacidipine）樂卡地平（再寧平， Lercanidipine）等。 、苯噻嗪類(Benzothiazepines):主要是地爾硫卓(又名硫 氮卓酮、合心爽，Diltiazem)。 鈣離子拮抗劑分類 第一代，硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓，半 衰期短，生物利用率低，

13、血漿藥物濃度波動大， 血管選擇性差，負(fù)性肌力作用強。 第二代a，緩釋或控釋劑型，緩釋異搏定、緩 釋非洛地平、緩釋地爾硫卓、降低峰濃度，增 加谷濃度。 b，提供血管選擇性，負(fù)性肌力變性作 用減弱，仍短半衰期，大多數(shù)為二氫吡啶類。 第三代，長半衰期，氨氯地平，半衰期3550 小時。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 藥理作用機制 1.ACEI有一些特殊基團，如巰基(-SH)、羧基(-COOH) 和磷酸基(-PO2)等與ACE的Zn結(jié)合而酶失活，Ang- 生成抑制。 2.對緩激肽系統(tǒng)的作用和前列腺素系統(tǒng)的作用，使緩 激肽降解減慢而發(fā)揮其擴張血管作用，緩激肽濃 度升高促進(jìn)前列腺素生成，而強烈擴張血管

14、。 3.作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)，直接對抗交感傳遞和受體 阻滯。 4.可能的機制有副交感活性增強，重調(diào)壓力反射，抑 制血管加壓素的作用。 ACEI對心臟血管系統(tǒng)的效應(yīng) 1.不僅降低血壓，并減輕高血壓的心肌肥厚。2.降低交感神經(jīng) 張力。3.治療慢性充血性心力衰竭作用超過其他血管擴張劑，降 低前后負(fù)荷。4.改善冠脈循環(huán)和心肌供血。5.防止再灌注性心肌損 傷，促進(jìn)心肌“頓抑”的恢復(fù)。6.防止再灌注性心律失常，尤其 室性心律失常。7.改善心室的重塑。8.防止內(nèi)皮細(xì)胞損害后冠狀動 脈再狹窄。9.消除氧自由基，防止心肌損傷。10.改善心衰患者腎 小球濾過率及腎血流量。11.利尿作用，尤其合用利尿劑。12.改善

15、低血鉀。13.減少血小板聚集，前列腺素合成增加。14.減輕RAAS 激活，卡托普利等甚至提供巰基可防止或延緩硝酸鹽的耐藥性。 15.改善心衰患者的運動耐量。16. 對血脂有良好作用，高濃度脂 蛋白膽固醇（HDLC）上升，膽固醇（TC）和三酯甘油酯（TG） 下降，減少脂質(zhì)向血管內(nèi)膜轉(zhuǎn)移，防止動脈硬化。17.增加機體對 胰島素的敏感性，促進(jìn)糖的利用，改善胰島素抵抗。 ACEI藥代動力學(xué)和常用劑量 大多數(shù)為ACEI的前體，生物利用率低，為25- 60% ，多脂溶性。蛋白結(jié)合差，賴諾卡利10% , 苯那普利、福辛普利75%。肝功能關(guān)系大，肝 功不良應(yīng)用賴諾普利大多數(shù)由腎排出，部分藥 物有雙重代謝途徑，

16、福辛普利、雷米普利、佐 芬普利、司匹普利和泉多普利腎功障礙一般不 用調(diào)整劑量，本身有活性者較前體起效快，可 用于急癥，長效者穩(wěn)定降壓，注意谷/峰比值。 增加胰島素敏感性，賴諾普利最強，卡托普利、 依那普利、喹那普利及雷米普利亦可見。 藥代動力學(xué)及常用劑量藥代動力學(xué)及常用劑量( (一一) ) 藥藥 物物 化學(xué)基因化學(xué)基因 前體前體 脂溶性脂溶性 卡那普利(Captopril) SH 阿拉普利(Alacepril) SH 佐芬普利(Zofenopil) SH 西拉普利(Cilazapril) COOH 苯那普利(Benazepril) COOH 地拉普利(Delapril) COOH 依那普利(E

17、nalapril) COOH 伊達(dá)普利(Imidapril) COOH 賴諾普利(Lisinopril) COOH 莫西普利(Moexipril) COOH O 培多普利(Perindopril) COOH 噴妥普利(Pentopril) COOH 喹那普利(Quinapril) COOH 雷米普利(Ramipril) COOH 司匹普利(Spirapril) COOH 泉多普利(Trandopril) COOH 福辛普利(Fosinopril) PO2 藥代動力學(xué)及常用劑量藥代動力學(xué)及常用劑量( (二二) ) 藥藥 物物 達(dá)峰時間達(dá)峰時間(h) 半衰期半衰期(h) 劑量劑量(mg) 卡托普利

18、(Catopril) 1.0 2.0 6.25-100(bid-tid) 阿拉普利(Alacepril) 1.0 1.9 佐芬普利(Zofenopil) 1.0 5.5 西拉普利(Cilazapril) 4.0 4.0 2.5-10(qd) 苯那普利(Benazepril) 1.5 21.0 5-40(qd) 地拉普利(Delapril) 1.3 1.5 7.5-60(bid) 依那普利(Enalapril) 4.0 16.0 5-20(qd) 伊達(dá)普利(Imidapril) 6.0 8.0 2.5-10(qd) 莫西普利Moexipril） 1.5 2-9 3.75-15(qd) 賴諾普利(

19、Lisinopril) 7.0 13.0 10-80(qd) 培多普利(Perindopril) 4.0 9.0 4-8 (qd) 噴妥普利(Pentopril) 0.6 0.7 喹那普利(Quinapril) 2.0 3.0 20-40(qd) 雷米普利(Ramipril) 3.0 12.0 10-40(qd) 司匹普利(Spirapril) 2.5 30.0 泉多普利(Trandopril) 4.0 16-24 1-4 (qd) 福辛普利(Fosinopril) 3.0 12.0 20-40(qd) 冠心病應(yīng)用 該類藥物有廣泛的適應(yīng)癥，首選是應(yīng)用 于高血壓病，有相關(guān)的多中心試驗，包 括著名

20、的HOPE試驗，還有主要治療高血 壓病、心力衰竭、心肌梗死和心肌病及 糖尿病腎病等。除高血壓病以外，對冠 心病有重要防治作用。 ACEI副作用 1.由于腎上腺受抑制使醛固酮下降而使血鉀升高。2.因擴張小動 脈而引起急性血壓下降，造成低血壓，故首次應(yīng)小劑量。3.充血 性心力衰竭時腎小球濾過率下降，應(yīng)用ACEI時應(yīng)監(jiān)測腎功能。4. 干咳副作用發(fā)生較多，發(fā)生率11%-26%。不同的ACEI發(fā)生率不同， 機制尚未完全闡明。一種認(rèn)為與抑制內(nèi)源性激肽的分解，增加呼 吸道平滑肌分泌前列腺素慢反應(yīng)物質(zhì)和神經(jīng)激肽等刺激咽喉 氣管內(nèi)的受體有關(guān)。另一看法可能與ACE遺傳基因不同有關(guān)， DD型ACE易發(fā)生干咳。第三種

21、認(rèn)為，不同的ACEI對ACE活性中 心的區(qū)和區(qū)親合力不同，區(qū)負(fù)責(zé)催化ng-I變成ng-， 區(qū)負(fù)責(zé)催化緩激肽水解，有的ACEI對區(qū)影響較小，干咳反應(yīng) 增加。5.相關(guān)神經(jīng)性水腫發(fā)生率約0.1%，機制與干咳原因相似， 喉水腫可致命。6.偶見有皮疹、味覺異常、粒細(xì)胞減少、蛋白尿 和腎功能衰竭。 Ang受體拮抗劑分類 類 二苯四咪唑類：氯沙坦(losartan,科 素亞)、坎地沙坦(Candesartan,達(dá)洛斯)、 依貝沙坦(Irbesartan,安博維)、替米沙坦 (Telmisartan,美卡素) 類 非苯四咪唑類：Eprosartan 類 非雜環(huán)類：纈沙坦(Valsartan,代文) Ang受體

22、拮抗劑應(yīng)用劑量 制劑 半衰期(h) 常用劑量 氯沙坦 2(代謝產(chǎn)物69) 50100mg/d 纈沙坦 9 80160mg/d 依貝沙坦 75300mg/d 替米沙坦 24 40 80mg/d 坎地沙坦 4 16mg/d Ang受體拮抗劑在冠心病中的臨床應(yīng)用 該制劑優(yōu)點為：(1)除妊娠、哺乳及嚴(yán)重腎動脈狹窄外， 幾乎沒有禁忌癥；(2)可與大多數(shù)其他抗高血壓藥物合 用；(3)平穩(wěn)降壓，無低血壓反應(yīng)；(4)不引起咳嗽；(5) 安全有效可用于高血壓、心力衰竭、心肌肥厚的消退 及腎臟保護(hù)等，對老年人有安全性。 應(yīng)用方式上可出于以下幾個方面的考慮：(1) 作為AECI 的替代治療;(2)與ACEI聯(lián)合應(yīng)用

23、；(3)達(dá)到兩個環(huán)節(jié)上 的阻斷(ACE和AT1 受體)；(4)達(dá)到緩激肽的平衡。 目前為止，與ACE抑制劑比較多中心臨床試驗尚不夠 充分 。大多數(shù)試驗正在進(jìn)行，包括纈沙坦Val-PREST 預(yù)防支架后再狹窄。 ONTARGET/TRANSCEND試驗 ONTARGET/TRANSCEND為正進(jìn)行世界各國 40多國家800個地區(qū)持續(xù)5.5年迄今為止關(guān)于 Ang受體拮抗劑在心血管領(lǐng)域進(jìn)行的最大的 臨床試驗之一。ONTARGET主要目的評價替米 沙坦單用及與ACEI類雷米普利合用在降低中風(fēng) 心肌梗死心血管死亡和心力衰竭住院的發(fā)生率 方面的效果。TRANSCEND為平行試驗，主要 評價對ACEI不能耐受患者使用替米沙坦后的心 血管保護(hù)作用。我國由高血壓聯(lián)盟主席劉力生 教授牽頭，包括我院、胸科醫(yī)院和北京、河北 京34個中心，入選2000名以上患者，預(yù)計2007 年完成。 抗血栓治療藥物的分類 （一） 抗血小板藥 作用與損傷、粘附、激活、聚集各階段 1.抑制血栓素(TXA2)合成藥物：阿斯匹林(Aspirin)、苯磺唑酮