【教學(xué)課件】第六章多基因遺傳病

1、1 第六章 多基因遺傳病 2 遺傳病的分類及發(fā)病率遺傳病的分類及發(fā)病率 分分 類類發(fā)病率（）發(fā)病率（） 基因病基因病 單基因病單基因病2.5 常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病0.9 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病1.3 性連鎖遺傳病性連鎖遺傳病0.3 多基因病多基因病18.0 染色體病染色體病0.54 常染色體異常常染色體異常0.36 性染色體異常性染色體異常0.18 3 4 5 6 7 患病率較高，患病率較高，1%-10%，被認(rèn)為是常見??；，被認(rèn)為是常見??； 有一定遺傳基礎(chǔ)，表現(xiàn)出有一定遺傳基礎(chǔ)，表現(xiàn)出家族聚集家族聚集； 系譜系譜不符合單基因遺傳規(guī)律不符合單基因遺傳規(guī)律； 研究表明

2、，這一類疾病的發(fā)生取決于研究表明，這一類疾病的發(fā)生取決于兩對以上基兩對以上基 因因，稱，稱多基因遺傳病多基因遺傳病(polygenic disorders)，同時，同時 疾病的形成還與疾病的形成還與環(huán)境因素環(huán)境因素有關(guān)，故又稱為有關(guān)，故又稱為多因子多因子 病病(multifactorial disorders)。 多基因?。ㄈ绺哐獕海┑奶攸c多基因病（如高血壓）的特點 8 Outline 第一節(jié)：數(shù)量性狀的多基因遺傳第一節(jié)：數(shù)量性狀的多基因遺傳 第二節(jié)：多基因病的遺傳第二節(jié)：多基因病的遺傳 9 第一節(jié) 數(shù)量性狀的多基因遺傳 10 1.質(zhì)量性狀質(zhì)量性狀(qualitative character)

3、 定義定義:為單基因遺傳的性狀。為單基因遺傳的性狀。 特點特點:受控于一對等位基因；性狀變異受控于一對等位基因；性狀變異(疾病疾病)特征特征 明顯；群體中能明顯區(qū)分出不同個體間等位基因明顯；群體中能明顯區(qū)分出不同個體間等位基因 (如如AA、Aa、aa)所控制性狀的差異所控制性狀的差異,即變異分布即變異分布 不連續(xù)。如并指與正常手指。不連續(xù)。如并指與正常手指。 一、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀一、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀 11 2.數(shù)量性狀數(shù)量性狀（quantitative character） 定義：定義：為多基因遺傳性狀。為多基因遺傳性狀。 特點：特點：受控于二對以上基因，受控于二對以上基因，大部分個體屬于

4、中大部分個體屬于中 間類型間類型，個體之間，個體之間變異很小變異很小,且只是量的差異。如且只是量的差異。如 人的身高、體重。人的身高、體重。 12 3.質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀變異分布的差異質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀變異分布的差異 數(shù)量性狀在一個群體中的數(shù)量性狀在一個群體中的變異分布連續(xù)變異分布連續(xù)，呈，呈正正 態(tài)分布，態(tài)分布，大多數(shù)人的性狀變異近于平均值，極大多數(shù)人的性狀變異近于平均值，極 端性狀占少數(shù)。如人的身高。端性狀占少數(shù)。如人的身高。 質(zhì)量性狀的變異呈質(zhì)量性狀的變異呈“全或無全或無”的不連續(xù)分布。的不連續(xù)分布。 如白化病。如白化病。 圖圖1 AA和和Aa aa 13 二、數(shù)量性狀的多基因遺傳二、數(shù)

5、量性狀的多基因遺傳 14 1.由多對微效基因控制。由多對微效基因控制。 2.基因的遺傳遵循分離律和自由組合律?；虻倪z傳遵循分離律和自由組合律。 3.配子間隨機(jī)結(jié)合使大部分個體為中間性狀配子間隨機(jī)結(jié)合使大部分個體為中間性狀。 15 1由多對微效基因控制。由多對微效基因控制。 如人的膚色是數(shù)量性狀，設(shè)有如人的膚色是數(shù)量性狀，設(shè)有3對基因?qū)駻a、Bb、 Cc控制。控制。ABC控制人膚色黑，控制人膚色黑，abc則控制人膚則控制人膚 色白。色白。 16 2微效基因之間遵循分離律和自由組合律。微效基因之間遵循分離律和自由組合律。 一個中等膚色個體一個中等膚色個體 可形成可形成8種配子種配子 ABC

6、Abc AbC ABC Abc aBc abC abc Aa Bb Cc 17 3配子間隨機(jī)結(jié)合使大部分個體為中間性狀配子間隨機(jī)結(jié)合使大部分個體為中間性狀 兩個中等膚色的個體兩個中等膚色的個體 婚配，后代有婚配，后代有64種基種基 因型，其中大多表現(xiàn)因型，其中大多表現(xiàn) 中等膚色，極端類型中等膚色，極端類型 占少數(shù)。占少數(shù)。 18 6464種基因型按不同膚色種基因型按不同膚色 類型類型歸并成歸并成7 7組組(每組每組 含相同數(shù)目增白基因和含相同數(shù)目增白基因和 增黑基因增黑基因) 按頻數(shù)分按頻數(shù)分 布做成柱形圖：布做成柱形圖： 橫坐標(biāo)橫坐標(biāo)組合類型組合類型 縱坐標(biāo)縱坐標(biāo)頻數(shù)，即得到頻數(shù)，即得到 趨

7、于趨于正態(tài)分布正態(tài)分布的曲線。的曲線。 19 我們看出，我們看出，數(shù)量性狀數(shù)量性狀 的變異分布特征，符合的變異分布特征，符合 “平均值的回歸平均值的回歸” 現(xiàn)象?，F(xiàn)象。 這是由這是由Galton (英英,1926) 觀察總結(jié)出來的觀察總結(jié)出來的。即兩即兩 極端類型極端類型(身高身高)的雙親，的雙親， 其子女的性狀比其雙親其子女的性狀比其雙親 更接近群體平均值。更接近群體平均值。 Figure. If the son height were determined only by the father height, the correlation should be that of the so

8、lid line. The dashed line is what is observed. Galton called this regression to mediocrity. 第二節(jié) 多基因病的遺傳 z易患性與發(fā)病閾值易患性與發(fā)病閾值 z遺傳度及其估算遺傳度及其估算 z多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計 21 一、易患性與發(fā)病閾值一、易患性與發(fā)病閾值 22 1.易感性易感性(susceptibility)：多基因病中，由多基因病中，由 微效基因決定微效基因決定發(fā)生某種多基因病的風(fēng)險，稱發(fā)生某種多基因病的風(fēng)險，稱 易感性。易感性。 2.易患性易患性(liability)

9、：由由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素 共同決定共同決定一個個體患某種多基因病的可能性一個個體患某種多基因病的可能性 稱易患性。稱易患性。 23 易患性變異：易患性變異：個體的遺傳基個體的遺傳基 礎(chǔ)和環(huán)境條件不同，易患性也礎(chǔ)和環(huán)境條件不同，易患性也 不相同不相同(變異變異)。 易患性變異在群體中呈正態(tài)易患性變異在群體中呈正態(tài) 分布。大部分接近平均水平，分布。大部分接近平均水平， 極端類型占少數(shù)。極端類型占少數(shù)。 當(dāng)個體的易患性達(dá)到或超過當(dāng)個體的易患性達(dá)到或超過 一個限度，就可能患病。這個一個限度，就可能患病。這個 限度稱限度稱閾值閾值。 24 3閾值閾值(threshold)： 閾值閾值：

10、決定多基因病發(fā)病的決定多基因病發(fā)病的易易 患性最低限度稱閾值?；夹宰畹拖薅确Q閾值。在一定在一定 條件下，閾值代表發(fā)病所必須條件下，閾值代表發(fā)病所必須 的、最少的的、最少的易感性基因的數(shù)量易感性基因的數(shù)量。 閾值是易患性變異的某一點閾值是易患性變異的某一點(位位 于正態(tài)分布曲線的右側(cè)尾部于正態(tài)分布曲線的右側(cè)尾部)， 超過此點的個體將患病。超過此點的個體將患病。 25 閾值將群體區(qū)分為不閾值將群體區(qū)分為不 連續(xù)的兩種性狀：連續(xù)的兩種性狀：正正 常人和患者。常人和患者。故多基故多基 因遺傳病為閾值相關(guān)因遺傳病為閾值相關(guān) 疾病。疾病。 26 4.易患性的估計易患性的估計 個體的易患性個體的易患性, ,

11、無法測量，只能根據(jù)子女的發(fā)病無法測量，只能根據(jù)子女的發(fā)病 情況作粗略估計。情況作粗略估計。 群體的易患性，群體的易患性，必須利用群體資料必須利用群體資料( (群體發(fā)病率群體發(fā)病率) ) 來估計。來估計。 易患性是一個群體概易患性是一個群體概 念念 27 群體易患性的估計，是利群體易患性的估計，是利 用正態(tài)分布曲線圖中平均用正態(tài)分布曲線圖中平均 值值()與標(biāo)準(zhǔn)差與標(biāo)準(zhǔn)差()的關(guān)系，的關(guān)系， 根據(jù)群體發(fā)病率進(jìn)行推算。根據(jù)群體發(fā)病率進(jìn)行推算。 群體易患性的估計方法群體易患性的估計方法 28 :占總面積的占總面積的68.28%； 余 占余 占 3 1 . 7 2 % ， 右 側(cè) 占， 右 側(cè) 占 15

12、.86%(群體患病率群體患病率)。 2:占總面積的占總面積的95.46%； 余占余占4.54%，群體患病率，群體患病率 2.27%(右側(cè)右側(cè))。 3:占總面積的占總面積的99.73%； 余占余占0.27%，右側(cè)占右側(cè)占0.135%. (群體患病率群體患病率) 29 即根據(jù)調(diào)查得的該群即根據(jù)調(diào)查得的該群 體的患病率，反向推體的患病率，反向推 算閾值與均數(shù)之間的算閾值與均數(shù)之間的 距離距離(標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差數(shù))。距離。距離 越近，群體發(fā)病率越近，群體發(fā)病率， 群體易患性群體易患性。 30 遺傳度及其估算 v遺傳度的概念遺傳度的概念 v遺傳度的計算方法遺傳度的計算方法 v遺傳度的應(yīng)用遺傳度的應(yīng)用 31

13、 遺傳度的概念 heritability，h2或或H ：在數(shù)量性狀形成的在數(shù)量性狀形成的 過程中，遺傳因素的過程中，遺傳因素的 重要程度重要程度。具具 體體 化化 32 數(shù)量性狀的變異數(shù)量性狀的變異 = 遺傳變異遺傳變異 + 環(huán)境變異環(huán)境變異 變異：變異：即個體離開即個體離開 群體平均值的變異群體平均值的變異 程度。程度。 方差：方差：變量變量X與平均數(shù)與平均數(shù) 的偏差平方和與的偏差平方和與(n-1) 之比。之比。 表型方差表型方差(VP) = 遺傳方差遺傳方差(VG)+環(huán)境方差環(huán)境方差(VE) 33 %100 2 P G V V h 廣義遺傳度廣義遺傳度 所有的遺傳因素所有的遺傳因素 對多基

14、因性狀所對多基因性狀所 起的作用大小。起的作用大小。 34 遺傳 方差 VG 加性方差加性方差VA 顯性方差顯性方差VD 上上 位位 性性 方方 差差 VI 狹義遺傳度狹義遺傳度 微效基因的微效基因的 累加效應(yīng)累加效應(yīng) 基因的顯性基因的顯性 效應(yīng)方差效應(yīng)方差 基因之間的基因之間的 相互作用相互作用 35 狹義遺傳度狹義遺傳度 微效基因微效基因?qū)Χ嗷鶎Χ嗷?因性狀所起的作因性狀所起的作 用大小。用大小。 %100 2 P A V V h 36 %100 2 P A V V h%100 2 P G V V h 更準(zhǔn)確更準(zhǔn)確 37 H=7080%H=3040% H=0% H=100% back 38

15、 遺傳度的計算 Falconer公式公式 Holzinger公式公式 39 Falconer公式公式 一級親屬一級親屬 發(fā)病率法發(fā)病率法 機(jī)理機(jī)理 疾病的遺傳度疾病的遺傳度越大越大， 一級親屬發(fā)病率一級親屬發(fā)病率越高越高 40 k b h 2 回歸系數(shù)回歸系數(shù) 親屬系數(shù)親屬系數(shù) 41 親親 屬屬 系系 數(shù)數(shù) coefficient of relationship，r ：有有共同祖先共同祖先 的兩個人，在某一點上具有的兩個人，在某一點上具有同一基因同一基因的概率。的概率。 42 個體 一級親屬一級親屬 二級親屬二級親屬 三三 級級 親親 屬屬 父母、同胞父母、同胞 、子女、子女 祖父母、叔姑祖父

16、母、叔姑 舅姨、半同胞舅姨、半同胞 、侄、侄/甥、孫子甥、孫子 女女 曾祖父母曾祖父母 曾孫子女曾孫子女 一級表親一級表親 43 一級親屬一級親屬 44 AA A 1/4 A 1/4 45 二級親屬二級親屬 A A A A 1/81/8 1/4 46 三級親屬三級親屬 AA A A 1/161/16 1/8 47 k b h 2 回歸系數(shù)回歸系數(shù) 親屬系數(shù)親屬系數(shù) 48 回回 歸歸 系系 數(shù)數(shù) 一個變量一個變量(y)隨另一隨另一 個變量個變量(x)有規(guī)律的有規(guī)律的 變化變化。 一個變量變動一個單一個變量變動一個單 位時，另一個變量相位時，另一個變量相 應(yīng)變動的平均應(yīng)變動的平均單位數(shù)單位數(shù) 49

17、 g rg a XX b 50 k b h 2 回歸系數(shù)回歸系數(shù) 親屬系數(shù)親屬系數(shù) g rg a XX b 51 群體發(fā)病率已知 群體發(fā)病率未知 52 先天性房間隔缺損的群體發(fā)病率為先天性房間隔缺損的群體發(fā)病率為1/1000，100名先證者名先證者 的家系調(diào)查，的家系調(diào)查，669名患者一級親屬中有名患者一級親屬中有22人發(fā)病，發(fā)病率人發(fā)病，發(fā)病率 為為3.3%，求，求h2。 k b h 2求求b g rg a XX b 求求XgXrag 查表查表 53 已知已知：qg=0.1%； qr=3.3% 查表查表: Falconer表表 qg=0.1%，查表得：，查表得：Xg；ag qr=3.3%，查

18、表得：，查表得：Xr； g rg a XX b 54 代入公式求回歸系數(shù)：代入公式求回歸系數(shù)： 求求h2 則：則： 即遺傳度為即遺傳度為74.4%。 372. 0 367. 3 838. 1090. 3 g rg a XX b 744. 0 2 1 372. 0 2 k b h 55 c rcc a XXP b )( Xc:對照組易患性平均值與閾對照組易患性平均值與閾 值的距離；值的距離； ac:對照組易患性平均值與患對照組易患性平均值與患 者易患性平均值的距離；者易患性平均值的距離； Pc:對照組親屬不發(fā)病率對照組親屬不發(fā)病率 Xg、 、ag不 不 能用了能用了 56 江蘇啟東肝癌調(diào)查，肝癌

19、患者江蘇啟東肝癌調(diào)查，肝癌患者6591名一級親屬中有名一級親屬中有359 人發(fā)病，發(fā)病率為人發(fā)病，發(fā)病率為5.45%(qr)，正常對照組的正常對照組的5227名一級名一級 親屬中有肝癌患者親屬中有肝癌患者54人，發(fā)病率為人，發(fā)病率為1.03%(qc)。求。求h2。 k b h 2求求b 求求XcXrac 查表查表 c rcc a XXP b )( 57 已知已知 患者一級親屬發(fā)病率患者一級親屬發(fā)病率qr=5.45% 對照組一級親屬發(fā)病率對照組一級親屬發(fā)病率qc=1.03% Pc=1qc=1；(公式中用公式中用Pc) 查表：查表：Xc；ac；Xr 58 代入公式求回歸系數(shù)：代入公式求回歸系數(shù)：

20、求求h2 即肝癌發(fā)生的遺傳度為即肝癌發(fā)生的遺傳度為55.3%。 Pc(XcXr) ac 0.9897(2.3151.607) 2.655 b=0.2654 b k 0.2654 1/2 h2=0.553 59 DZ DZMZ C CC h 100 2 CMZ:同卵雙生子同患病率；同卵雙生子同患病率；CDZ:異卵雙生子同患病率異卵雙生子同患病率 Holzinger公式公式 雙生子法雙生子法機(jī)理機(jī)理 疾病的疾病的h2越高越高，同卵雙生，同卵雙生 子的同患病率與異卵雙生子的同患病率與異卵雙生 子的同患病率差距子的同患病率差距越大越大。 60 躁狂抑郁性精神病的調(diào)查：躁狂抑郁性精神病的調(diào)查：15對對一

21、卵雙生子一卵雙生子中同患病的中同患病的 有有10對，對，同病率為同病率為67%；40對對二卵雙生子二卵雙生子同患病的有同患病的有2 對，對，同病率為同病率為5%；計算；計算h2。 %6565. 0 5100 567 100 2 DZ DZMZ C CC h 61 Falconer公式公式 Holzinger公式公式 公式復(fù)雜但調(diào)查公式復(fù)雜但調(diào)查 容易容易 公式簡單但調(diào)查公式簡單但調(diào)查 容易難容易難 back 62 遺傳度的應(yīng)用 用用濰坊人群濰坊人群的一級的一級 親屬發(fā)病率算出的高親屬發(fā)病率算出的高 血壓遺傳度為血壓遺傳度為60%， 能用于能用于淄博人群淄博人群嗎？嗎？ 遺傳度由遺傳度由特定人群

22、特定人群的的 發(fā)病率估算所得，不發(fā)病率估算所得，不 適宜用到其他群體。適宜用到其他群體。 63 高血壓高血壓h2=50%，是是 說明說明一個高血壓患者一個高血壓患者發(fā)發(fā) 病一半是環(huán)境因素，一病一半是環(huán)境因素，一 半是遺傳因素嗎？半是遺傳因素嗎？ 遺傳度是遺傳度是群體群體 統(tǒng)計量統(tǒng)計量，不適，不適 宜用到個體。宜用到個體。 何何 意意 導(dǎo)致高血壓發(fā)病的導(dǎo)致高血壓發(fā)病的總變總變 異異中遺傳變異和環(huán)境變中遺傳變異和環(huán)境變 異各占異各占50%。 64 遺傳度能用于遺傳度能用于遺傳異遺傳異 質(zhì)性質(zhì)性疾病或有疾病或有主基因效主基因效 應(yīng)應(yīng)的疾病嗎？的疾病嗎？ 遺傳度只適合于真遺傳度只適合于真 正的多基因疾

23、病正的多基因疾病(微微 效基因致病效基因致病)。 65 back 遺傳度遺傳度 只能用于只能用于 特定人群特定人群。 遺傳度遺傳度 只能用于只能用于 群體群體。 遺傳度遺傳度 只能用于只能用于 真正的多真正的多 基因疾病基因疾病。 注意 事項 66 發(fā)病風(fēng)險的估計 z親屬級別和遺傳度親屬級別和遺傳度 z親屬中受累人數(shù)親屬中受累人數(shù) z親屬疾病嚴(yán)重程度親屬疾病嚴(yán)重程度 z性別差異的影響性別差異的影響 67 親屬級別和遺傳度親屬級別和遺傳度 h2=7080%，qg=0.11% 公式法公式法 gr qq 患者一級親患者一級親 屬發(fā)病率屬發(fā)病率 群體發(fā)病率群體發(fā)病率 條條 件件 68 一唇腭裂患者來咨

24、詢其一唇腭裂患者來咨詢其 子女的再發(fā)風(fēng)險。子女的再發(fā)風(fēng)險。 qg=0.17% h2=76% %1 .4041.0 1000 7 .1 gr qq 69 群體患病率群體患病率 一級親屬患病率一級親屬患病率 遺傳度遺傳度 查表法查表法 z無 腦 兒 和 脊 柱 裂 ：無 腦 兒 和 脊 柱 裂 ： qg=0.38%，h2=60%, 求求 qr。 4% back 70 親屬中受累人數(shù)親屬中受累人數(shù) 親屬中受累人數(shù)親屬中受累人數(shù)越多越多 ，子代發(fā)病風(fēng)險，子代發(fā)病風(fēng)險越大越大 原因原因 家族帶有閾值以上家族帶有閾值以上 的的微效基因數(shù)量多微效基因數(shù)量多 71 一對正常一對正常 表型夫婦表型夫婦 back 第第1個孩子發(fā)個孩子發(fā) 病概率病概率 0.17% 第第1個孩子已發(fā)個孩子已發(fā) 病，第病，第2個孩子個孩子 發(fā)病概率發(fā)病