2020晚期胃癌治療的研究進(jìn)展

1、2020晚期胃癌治療的研究逬展摘要晚期胃癌預(yù)后極差，目前并無確切和滿意的治療策略。臨床實(shí)踐中 部分患者可獲得長期生存，但最佳個(gè)體化治療方案仍不明確。由于晚 期胃癌存在高度異質(zhì)性，因此進(jìn)一步挖掘能更顯著獲益的群體尤為重 要。研究者提出基于晚期胃癌生物學(xué)特性分類和手術(shù)的分型，以期提 高轉(zhuǎn)化治療患者分級(jí)的精準(zhǔn)性和選擇的合理性。而免疫治療面臨獲益 人群占比少、生存改善不突出的困境，朝著療效相關(guān)的生物標(biāo)志物預(yù) 測(cè)和聯(lián)合免疫治療方向突破瓶頸。筆者對(duì)晚期胃癌治療的硏究進(jìn)展作 綜述。關(guān)鍵詞胃腫瘤；進(jìn)展期；異質(zhì)性；轉(zhuǎn)化治療；免疫治療；進(jìn)展晚期胃癌是指初始不可切除和術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌，包括確診時(shí)局部不 可切除或已發(fā)生

2、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌門】。晚期胃癌治療以姑 息系統(tǒng)化療為主，但治療后患者中位生存時(shí)間僅為4 8個(gè)月2-3】。 該困境促使硏究者不斷探究新的治療模式，從姑息性手術(shù)切除+術(shù)后 輔助化療模式,到新輔助化療序貫手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療模式，以 及局部腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy , HIPEC)和加壓腹腔汽化化療(pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy , PIPAC）、放療、生物免疫 治療等，嘗試各種潛在可能改善晚期胃癌患者預(yù)后的方法。臨床實(shí)踐 中部分晩期胃癌患者可獲得長

3、期生存，但最佳個(gè)體治療方案仍不明確。 由于晚期胃癌存在高度異質(zhì)性,因此，進(jìn)一步挖掘出能更顯著獲益的 群體尤為重要。這需要研究者總結(jié)目前硏究進(jìn)展，進(jìn)一步設(shè)計(jì)合理、 嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯肯蚯疤剿?。筆者對(duì)晩期胃癌治療的研究進(jìn)展作一綜述。1姑息系統(tǒng)化療目前晚期胃癌的主要治療手段是通過姑息化療改善癥狀，提高患者 生命質(zhì)量,延長患者生存時(shí)間Ml。晚期胃癌化療藥物主要有紫杉醇 類（紫杉醇和多西他賽）、氟尿嚅唳類（5-氟尿嚅卩定、替吉奧、卡培他濱）、 鉗類（順鉗和奧沙利鉗）、伊立替康、表柔沙星等，且多以氟尿嚅唳聯(lián) 合鉗類為一線化療方案5】。國際上尚無統(tǒng)一規(guī)范化的晚期胃癌一線 治療方案，近年來二線化療方案亦在逐步探索中2

4、-7。早期關(guān)于晚期胃癌的系統(tǒng)化療方案主要包括FAMTX方案（甲氨喋 吟、氟尿嚅卩定和阿霉素）、CF方案（順鉗和氟尿噸卩定）和ECF方案（表柔 比星、順鉗和氟尿D密卩定）皿才。隨著多西他賽、伊立替康、卡培他濱 和替吉奧等新一代化療藥物的出現(xiàn),許多新化療方案逐漸被提出并進(jìn) 行臨床試驗(yàn)，均顯示出良好療效。2004年Bouche等12 報(bào)道的一項(xiàng) II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：含有伊立替康的FOLFIRI方案（伊立替康、亞 葉酸鈣和氟尿嚅卩定）與不含伊立替康的LF方案（亞葉酸鈣和氟尿0密卩定） 和CLF方案（順鉗、亞葉酸鈣和氟尿嚅卩定）比較，前者客觀有效率、中 位生存時(shí)間和耐受性均優(yōu)于后兩者。V-306試驗(yàn)

5、比較IF方案（伊立替 康、亞葉酸和氟尿嚅卩定）與CF方案（順鉗、氟尿嚅卩定）的臨床療效,其 研究結(jié)果顯示 含有伊立替康的IF方案可作為CF方案的替代方案113 。 而V-325試驗(yàn)結(jié)果顯示：加入多西他賽的DCF方案（多西他賽、順鉗 和氟尿嚅卩定）在客觀有效率、腫瘤進(jìn)展時(shí)間與總體生存時(shí)間方面均優(yōu)于 CF方案，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高IM。為解決這一問題，中國一項(xiàng)m 期臨床試驗(yàn)在7-325試驗(yàn)基礎(chǔ)上改良DCF方案,其結(jié)果顯示：改良 DCF方案在客觀有效率、疾病無進(jìn)展生存時(shí)間和總體生存時(shí)間均優(yōu)于 CF方案，且3、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著低于CF方案I。2008 年英國一項(xiàng)多中心DI期臨床試驗(yàn)REAL-2

6、硏究結(jié)果顯示：新一代化療 藥物卡培他濱和奧沙利鉗可分別作為氟尿嚅喘和順鉗的替代藥物,前 者有效率與安全性均高于后者。因此,EOX方案（表柔比星、奧沙利鉗 和卡培他濱）被推薦作為一線化療方案16O 2009年Goekkurt等 的硏究結(jié)果顯示：奧沙利鉗可作為順鉗替代藥物,這與REAL-2試驗(yàn) 結(jié)果一致。另有3項(xiàng)HI期臨床試驗(yàn)的硏究結(jié)果顯示：新一代口服氟尿 嚅卩定類藥物S-1作為一線化療藥物與5-FU比較具有非劣效性，且CS 方案（順鉗聯(lián)合S-1）作為一線化療方案具有較高的有效性與安全性 【18-20】。DIGEST試驗(yàn)結(jié)果顯示：CS方案與CF方案的毒性反應(yīng)比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義2門。而2018

7、年報(bào)道的XParTS II期臨床試驗(yàn)結(jié) 果顯示：新一代化療藥物卡培他濱或CS方案對(duì)治療晚期胃癌均有良 好療效22。單純系統(tǒng)化療對(duì)晚期胃癌的療效隨著新藥物和新方案的出現(xiàn)而得 到改善，但總體治療效果仍不理想。除研究更有效與更低不良反應(yīng)的 化療藥物與更具有化療效能比的化療方案以外，硏究者也嘗試姑息性 手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療晚期胃癌。2姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療晚期胃癌通常只能行姑息性手術(shù)切除。理論上胃切除術(shù)可降低患者 的腫瘤負(fù)擔(dān)、改善晩期腫瘤引起的梗阻和出血等癥狀，提高患者的化 療耐受性。然而，手術(shù)切除的打擊對(duì)機(jī)體免疫力的抑制和炎癥因子的 釋放均會(huì)促進(jìn)殘余腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，且由于手術(shù)及潛在

8、的術(shù)后并發(fā) 癥,可能導(dǎo)致化療時(shí)機(jī)延后、化療不良反應(yīng)增加或化療耐受性下降。系列回顧性研究結(jié)果顯示：原發(fā)灶聯(lián)合或不聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶切除+術(shù) 后輔助化療在高選擇性患者中可能延長患者生存時(shí)間，高選擇性條件 如年齡70歲的單發(fā)轉(zhuǎn)移患者、僅有1個(gè)初始不可切除因素且術(shù)前對(duì) 化療反應(yīng)性良好，或肝轉(zhuǎn)移灶可完整切除的肝轉(zhuǎn)移患者 23-26 。然而， 這些硏究多為單中心小樣本硏究，存在較明顯的病例選擇偏移，手術(shù) 患者的體力評(píng)分較好、合并癥較少，腫瘤負(fù)荷也相對(duì)較小。而前瞻性 多中心隨機(jī)對(duì)照臨床硏究REGATTA試驗(yàn)卻得出與上述回顧性硏究相 反的結(jié)果：與單純姑息化療比較，姑息性胃切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療并不 能改善IV期胃癌患者生

9、存情況27。該硏究將175例有單一不可切除 轉(zhuǎn)移因素的胃癌患者隨機(jī)分為單純姑息化療組（86例）和胃切除+術(shù)后 化療組（89例）。手術(shù)為胃切除+ A淋巴結(jié)清掃，不包含轉(zhuǎn)移灶切除。 該硏究結(jié)果顯示：?jiǎn)渭兓熃M患者中位生存時(shí)間為16.6個(gè)月，胃切除 +術(shù)后化療組為14.3個(gè)月，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且手術(shù)聯(lián) 合化療組的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)化療組。因此，姑息 性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療的治療模式對(duì)晚期胃癌患者的生存改善 效果仍不明確?；诩韧x究經(jīng)驗(yàn)和結(jié)果，研究者需進(jìn)一步探索手術(shù)對(duì)IV期胃癌的 治療獲益性，硏究設(shè)計(jì)時(shí)必須充分考慮以下內(nèi)容：（1）行手術(shù)治療的患 者必須有選擇性。（2）手

10、術(shù)的性質(zhì)必須明確姑息性還是根治性。（3） 必須重視術(shù)前輔助化療的必要性。3轉(zhuǎn)化治療+術(shù)后輔助化療近年硏究者聚焦于另一種晚期胃癌的治療模式一一轉(zhuǎn)化治療。轉(zhuǎn) 化治療是針對(duì)部分初始不可手術(shù)切除而潛在可能手術(shù)切除的胃癌患 者,在接受全身系統(tǒng)化療后,其不可切除因素出現(xiàn)部分或完全緩解， 可接受Ro切除術(shù)，從而延長術(shù)后生存時(shí)間和（或）無復(fù)發(fā)生存時(shí)間 28-30 。其機(jī)制為患者術(shù)前對(duì)化療耐受性較好，足劑量化療使腫瘤降 期至可行Ro切除術(shù)，其與直接Ri或R2切除術(shù)后殘留腫瘤病灶在炎癥 因子活化下快速進(jìn)展的治療模式相比，可延長患者生存時(shí)間3門。轉(zhuǎn) 化治療首先在進(jìn)展期結(jié)直腸癌治療中取得成功，目前已成為改善晚期 結(jié)直

11、腸癌患者遠(yuǎn)期生存的重要手段32。然而，胃癌的轉(zhuǎn)化治療尚處 于初期探索階段29】。早期有關(guān)轉(zhuǎn)化治療的單中心、小樣本研究初步證明了轉(zhuǎn)化治療的有效 性與安全性 28,33 。隨著化療方案的改進(jìn)，日本胃癌聯(lián)合會(huì)等進(jìn)行的 系列較高質(zhì)量研究，其結(jié)果驗(yàn)證了轉(zhuǎn)化治療的可行性34-36】。Kinoshita等37的研究納入57例IV期胃癌患者，其結(jié)果顯示：34 例患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后可手術(shù)切除，與未行手術(shù)切除患者比較，中位生 存時(shí)間明顯延長（29.9個(gè)月比9.6個(gè)月,P0.001） z且無治療相關(guān)死 亡病例發(fā)生。這提示轉(zhuǎn)化治療后腫瘤可切除性是改善預(yù)后的重要因素。 Mien。等38的硏究結(jié)果顯示：31例患者中位生存時(shí)

12、間達(dá)56.1個(gè)月, Ro切除率為74.2% ,與R2切除患者比較，Ro或R1切除患者具有明 顯生存優(yōu)勢(shì)（PvO.001）。這提示Ro切除是一個(gè)重要預(yù)后因素。日本一 項(xiàng)多中心硏究結(jié)果顯示：28例轉(zhuǎn)化治療后行Ro切除的患者中位生存 時(shí)間顯著長于未行Ro切除患者（47.9個(gè)月比21.7個(gè)月，P二0.000 2）, 也無相關(guān)治療死亡39】。此外，Otowa等40】將127例初始不可切 除胃癌患者分為胃切除+術(shù)后輔助化療組（26例）、術(shù)前轉(zhuǎn)化化療+手術(shù) 切除+術(shù)后輔助化療組（21例）和單獨(dú)化療組（80例），其研究結(jié)果顯示： 術(shù)前轉(zhuǎn)化化療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療組患者總體生存時(shí)間長于胃 切除+術(shù)后輔助化療

13、組（P二0.009閑單獨(dú)化療組（PvO.001）,且轉(zhuǎn)化化 療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療組9例患者手術(shù)實(shí)現(xiàn)Ro切除，而胃切除 +術(shù)后輔助化療組患者多為R2切除，無Ro切除；多因素分析結(jié)果顯 示：Ro切除為改善預(yù)后的重要因素。AIO-FLOT3研究結(jié)果顯示：局 限性轉(zhuǎn)移胃癌患者采用FLOT方案化療4個(gè)周期后,60%（36/60）序貫 手術(shù)治療，術(shù)后中位生存時(shí)間為31.3個(gè)月（全組患者中位生存時(shí)間為22.9個(gè)月)【41 。2019年Du等42 的Meta分析結(jié)果顯示：晚期胃 癌患者轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)治療與未行手術(shù)治療比較，1年生存率 (RR二0.35 , 95%CI 為 0.28-0.42,12=45

14、.3% , PvO.001)和 3 年生 存率(RR二0.63 ,95%CI 為 0.540.74,12 = 72.9% , PvO.001)均明顯 提高；行Ro切除與Ri和R2切除比較，患者術(shù)后生存也顯著獲益。目 前轉(zhuǎn)化化療方案逐漸趨向于以順鉗為基礎(chǔ)的兩藥或以多西他賽為基礎(chǔ) 的三藥聯(lián)合方案，且轉(zhuǎn)化安全性和效果也有提高趨勢(shì)。晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療的獲益性也存在類型差異性【3943 。探索哪一 類晚期胃癌患者可從轉(zhuǎn)化化療序貫手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療中獲益最 佳尤為重要。因此，日本學(xué)者提出一種系統(tǒng)的晚期胃癌分類方法，依 據(jù)是否有肉眼可見的腹膜轉(zhuǎn)移將晚期胃癌先分為2類，進(jìn)一步按照腫 瘤對(duì)其他器官的轉(zhuǎn)移情況和

15、可切除性分為4類：I類，腹膜無肉眼可 見種植轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上可切除；II類，腹膜無肉眼種植轉(zhuǎn)移 灶,但轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上無法切除或潛在可切除；皿類，腹膜有肉眼可 見種植轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶無法根治性切除；IV類，腹膜有肉眼可見種植 轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶不可切除【仏45 。硏究者采用該分類方法對(duì)283例IV 期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的患者進(jìn)行研究，其結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)化治療安 全、可行，不同分組轉(zhuǎn)化手術(shù)與無轉(zhuǎn)化手術(shù)患者生存時(shí)間比較，差異 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這初步證明該分類方法具有一定臨床指導(dǎo)意義，可為 晚期胃癌臨床分型提供參考和借鑒。在此基礎(chǔ)上，中國、日本、韓國 進(jìn)行多中心的大型回顧性隊(duì)列硏究(CONVO-GC-1硏

16、究)探索轉(zhuǎn)化手 術(shù)治療在晚期胃癌中的應(yīng)用價(jià)值，再次支持了以上結(jié)論，為進(jìn)一步前 瞻性硏究提供基礎(chǔ)46】。我國李子禹等（47 根據(jù)現(xiàn)階段臨床診斷水平 及治療難度與風(fēng)險(xiǎn)，提出基于手術(shù)的晚期胃癌分型，即臨床評(píng)估后可 切除型和評(píng)估后不可切除型，以便幫助更好開展臨床實(shí)踐和相應(yīng)研究。4局部化療對(duì)于存在腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者,由于存在腹膜-血漿屏障，腹腔內(nèi) 藥物濃度較低，對(duì)轉(zhuǎn)移灶難以達(dá)到有效的細(xì)胞毒性作用。因此，腹腔 局部直接給藥方式成為系統(tǒng)化療和手術(shù)之外的重要輔助治療手段。部 分II期臨床試驗(yàn)證實(shí)S-1聯(lián)合紫杉醇腹腔灌注化療的安全性及患者獲 益性48-49。而HIPEC利用熱療的溫?zé)嵝?yīng)和對(duì)細(xì)胞毒性的協(xié)同效應(yīng)，

17、 既增強(qiáng)了腹腔轉(zhuǎn)移灶對(duì)藥物的吸收，又增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物殺傷腫瘤細(xì) 胞的效用。近年來由于恒溫、循環(huán)灌注系統(tǒng)的改進(jìn)，其安全性不斷提 高50】。因此，學(xué)者積極探索HIPEC輔助上述晚期胃癌治療模式的獲 益性。1988年Fujimoto等刃】首次報(bào)道姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC在 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用并證實(shí)其安全性。1996年Yonemura等 52】報(bào)道姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC的隊(duì)列硏究，其硏究結(jié)果顯示： 83例腹膜轉(zhuǎn)移患者5年生存率達(dá)11% ,這證實(shí)部分選擇性患者接受 該治療可明顯獲益。隨后相關(guān)硏究相繼報(bào)道姑息性手術(shù)切除聯(lián)合 HIPEC的生存獲益性和安全性。2011年Yang等53 施行姑

18、息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC的HI期臨床隨機(jī)對(duì)照硏究，將68例發(fā)生腹 膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者隨機(jī)分為減瘤術(shù)+ HIPEC組和單純減瘤術(shù)組，兩組 腹膜轉(zhuǎn)移評(píng)分和減瘤程度基本一致，其硏究結(jié)果顯示：與單純減瘤術(shù) 組比較，減瘤術(shù)+ HIPEC組患者中位生存時(shí)間顯著延長(11.0個(gè)月比 6.5個(gè)月，P = 0.046),而嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義(14.7%比11.7%, P二0.839)。2014年一項(xiàng)針對(duì)胃癌源性腹膜轉(zhuǎn)移 的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(GYMSSA試驗(yàn))納入16例病例，統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù) 強(qiáng)度明顯不足I%】。CYTO-CHIP硏究收集19892014年法國19 家醫(yī)療中心277例連續(xù)胃癌腹

19、膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，其中180例行 減瘤術(shù)+ HIPEC , 97例僅行減瘤術(shù),該硏究采用基于傾向性評(píng)分的逆 概率加權(quán)法COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，同時(shí)還進(jìn)行多變量模型和敏感性 分析。其硏究結(jié)果顯示：與單純減瘤術(shù)比較，減瘤術(shù)+ HIPEC能進(jìn)一 步減少游離癌細(xì)胞和殘存微小腫瘤病灶,可安全有效地改善胃癌腹膜 轉(zhuǎn)移的總體生存57】。近年來新出現(xiàn)的PIPAC及其改良的汽熱化療 (hyperthermic PIPAC , H-PAC)有望為腹膜轉(zhuǎn)移的晚期患者提供一 種更有效的治療方式58。前期研究結(jié)果顯示:PIPAC能克服HIPEC 化療藥物對(duì)于腹膜結(jié)節(jié)穿透力弱，腹膜擴(kuò)散程度低的缺點(diǎn),且對(duì)多種 來源引起

20、的腹膜轉(zhuǎn)移病灶均有較好療效【迢60。但目前相關(guān)研究尚缺 乏嚴(yán)謹(jǐn)性和確定性，無法確定患者療效的提高是否真正歸因于PIPAC 的使用。臨床研究多為小樣本單臂回顧性研究，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)對(duì)照組，且 尚無臨床皿期試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,遠(yuǎn)期療效無法得到確定。此外，PIPAC 與HIPEC比較，缺乏高溫作用。相關(guān)文獻(xiàn)表明：腫瘤細(xì)胞具有比較敏 感的臨界溫度，臨界溫度下正常組織細(xì)胞的耐受性較好，而癌細(xì)胞耐 受性較差，且高溫可與化療藥物起到協(xié)同作用，促進(jìn)化療藥物與癌細(xì) 胞的結(jié)合，促進(jìn)藥物對(duì)于腹膜的滲透作用62。為解決這一缺點(diǎn), Jung d。等59 提出H-PAC ,并在豬實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證其安全性。Peng等 63】也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面

21、上驗(yàn)證了 H-PAC方法的有效性與安全性。目 前對(duì)于H-PAC的硏究還處于初步階段，僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，期待更多 的動(dòng)物硏究對(duì)其安全性與有效性進(jìn)行評(píng)估與驗(yàn)證并最終能進(jìn)入人體臨 床試驗(yàn)。5放療放療目前在晩期胃癌的治療中應(yīng)用較少。已有的研究結(jié)果初步顯 示：放療對(duì)晚期胃癌手術(shù)治療或姑息化療中可起一定輔助作用64-72 ）。 對(duì)于無法手術(shù)的患者,放療聯(lián)合化療能較好地改善患者的不適癥狀， 而對(duì)于行姑息手術(shù)的患者，術(shù)前放療可對(duì)腫瘤起一定降期作用；術(shù)中 放療可殺滅部分手術(shù)切除殘留的癌細(xì)胞或組織，同時(shí)由于能直接照射 癌組織表面，可加大放射劑量，但需注意對(duì)鄰近器官如十二指腸、空 腸與胰腺的影響；術(shù)后放療可一定程度降

22、低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率或轉(zhuǎn)移率 73-75 】。6生物治療目前胃癌生物治療中,取得較大進(jìn)展的主要有靶向治療和免疫治療，其他基因治療、細(xì)胞因子治療和過繼治療等仍未取得較大進(jìn)展76】。6.1靶向治療2010年一項(xiàng)具有里程碑意義的前瞻性多中心隨機(jī)m期臨床試驗(yàn) 仃。GA試驗(yàn)）納入3 803例晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，其中594 例HER-2陽性患者被隨機(jī)分為曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療組（298例） 和單獨(dú)化療組（296例），化療方案為卡培他濱+順鉗或氟尿腳定+順鉗。 其硏究結(jié)果顯示：曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療組與單獨(dú)化療組中位無 進(jìn)展生存時(shí)間分別為6.7個(gè)月和5.5個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為13.8 個(gè)月和1

23、1.1個(gè)月，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義77。ToGA硏究 奠定了曲妥珠單克隆抗體在HER2陽性胃癌一線治療的基礎(chǔ)地位?；?于該試驗(yàn)，曲妥珠單克隆抗體隨后被應(yīng)用于臨床治療。2014年2項(xiàng) 隨機(jī)雙盲m期臨床試驗(yàn)REGARD試驗(yàn)和RAINBOW試驗(yàn)的研究結(jié)果 均證明雷莫蘆單克隆抗體用于晚期胃癌二線化療的有效性 78-79 。基 于這2項(xiàng)高級(jí)別國際臨床試驗(yàn)結(jié)果，2015版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （NCCN）指南推薦雷莫蘆單克隆抗體作為晚期胃癌二線化療藥物。而 HER-2抗體偶聯(lián)藥物（ADQDS-8201 ,在治療無法切除或轉(zhuǎn)移性 HER2陽性胃癌和食管胃結(jié)合部腺癌患者的II期臨床試驗(yàn) DESTINY-

24、Gastric-1中，均達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。與化療 （紫杉醇或伊立替康）比較zDS-8201改善了三線及以上治療晚期HER2 陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者總體緩解率，還延長患者總體生存 時(shí)間80】。該研究為HER2陽性的胃癌患者帶來后備解決耐藥的可靠 方條O6.2免疫治療2015年一項(xiàng)國際多中心臨床研究KEYNOTE-012中，程序性死亡 -配體(programmed cell death-Ligand 1 ,PD-L1)陽性的晚期胃癌 或胃食管結(jié)合部癌患者接受抗PD-1單克隆抗體藥物帕博利珠單克隆 抗體治療，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)事件。其研究結(jié) 果顯示：在39例PD

25、-L1陽性患者中，使用帕博利珠單克隆抗體后， 腫瘤的客觀緩解率為22% ,半年疾病無進(jìn)展生存率和總體生存率分別 為24%和69% , 3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為13% ,未發(fā)生治療相 關(guān)死亡I?；谠揑期臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)uchs等M2開展期臨床 試驗(yàn)KEYNOTE-059 ,納入259例接受過二線或三線治療的晚期胃癌 患者。該試驗(yàn)結(jié)果與I期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-012的結(jié)果相符，帕博 利珠單克隆抗體對(duì)于PD-L1陽性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者具 有較好的生物學(xué)效應(yīng),且不良反應(yīng)較低,支持了下一步皿期臨床試驗(yàn) 的進(jìn)行。而2017年發(fā)布結(jié)果的多中心隨機(jī)雙盲HI期臨床試驗(yàn) ATTRACTION-2硏究結(jié)果顯示:納武利尤單克隆抗體對(duì)亞洲地區(qū)曾接 受過二2種化療方案的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者具有較好的有 效性與安全性。與安慰劑組比較，接受納武利尤單克隆抗體治療組的 總體生存時(shí)間顯著延長，患者1年以上生存率分別為26%和 11%(HR = 0.63 , P0.000 1)83。此陽性硏究結(jié)果為胃癌免疫治療 點(diǎn)燃了希望。然而,2018年KEYNOTE-061