中國希佩爾-林道綜合征vonHippel-Lindau病診治專家共識(shí)(完整版)

1、希佩爾-林道綜合征von Hippel-Lindau病診治專家共識(shí)(完整版)Von Hippel-Lindau病簡稱VHL病,又稱希佩爾-林道綜合征、林島 綜合征，是VHL抑癌基因突變引起的一種常染色體顯性遺傳病(OMIM 193300 )?；颊弑憩F(xiàn)為多器官腫瘤綜合征，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì) 胞瘤、視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、腎癌或腎囊腫、胰腺腫瘤或囊腫、腎上腺嗜 各細(xì)胞瘤、內(nèi)耳淋巴囊腫瘤和生殖系統(tǒng)囊腫等病變。據(jù)國外報(bào)道，VHL病的發(fā)病率為1/( 91000-36000 ),我國尚無流 行病學(xué)數(shù)據(jù)。我國患者外顯率高，國外報(bào)道60歲外顯率87% ,國內(nèi)患者 60歲時(shí)外顯率高達(dá)97%。Latif等在19

2、93年確定了該病的致病基因,將 其定位于染色體3p25-26o VHL基因編碼VHL蛋白，并與延長因子B和 C組成VBC E3泛素連接酶復(fù)合體，降解下游的缺氧誘導(dǎo)因子9( HIF-a)o VHL蛋白失活導(dǎo)致其下游底物(HIF-c等)上調(diào)進(jìn)而促進(jìn)一系列促癌因子 的表達(dá)是該病的主要發(fā)病機(jī)制。目前，國際上報(bào)道的VHL基因突變有500多種，包括錯(cuò)義突變、無 義突變、小片段缺失和插入、大片段缺失和剪接突變等。其中，不同種族 的基因突變譜各異，我國患者熱點(diǎn)突變區(qū)域位于1號和3號外顯子,錯(cuò)義 突變所占比例高于國外(50.7%與39.4% ),而移碼突變和無義突變占比 較低(21 %與32.8% )。由于該病

3、罕見，在臨床診治中易出現(xiàn)誤診誤治。 為推動(dòng)VHL病的規(guī)范化診治，在借鑒國外相關(guān)指南、共識(shí)等資料的基礎(chǔ) 上，本協(xié)作組結(jié)合我國VHL患者特有的遺傳和發(fā)病特點(diǎn),編寫了本共識(shí), 供臨床醫(yī)生參考。、臨床表現(xiàn)VHL病在家系內(nèi)和家系間存在明顯的表型差異，不同患者各器官腫瘤 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同。我國患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累率1(61.3%)，其次為胰 腺(46.7% )、腎臟(42.7% )、視網(wǎng)膜(22.3% )和腎上腺(13.0% )。 各器官表現(xiàn)如下。1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤：中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤是VHL 病最常見的腫瘤，也是最常見的死亡原因。平均發(fā)病年齡31歲，較散發(fā) 性病例早約20年。病變好發(fā)部位依

4、次為小腦、脊髓和腦干等部位。臨床 表現(xiàn)主要取決于腫瘤位置和對周圍神經(jīng)組織壓迫的程度。腫瘤周圍囊腫形 成較實(shí)體性腫瘤更容易引起顱內(nèi)壓增高等臨床癥狀和體征。主要臨床表現(xiàn) 為頭痛、麻木、眩暈、平衡失調(diào)、四肢疼痛或四肢無力等。血管母細(xì)胞瘤 出血少見，但有可能會(huì)導(dǎo)致突發(fā)意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)或語言障礙甚至死亡。2. 視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤:國外報(bào)道視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤是第2高發(fā)的 腫瘤，發(fā)病率為73%。而我國患者發(fā)病率僅22% ,明顯低于國外，提示 VHL病表型特點(diǎn)可能具有種族差異性?；颊咂骄l(fā)病年齡為28歲，多數(shù) 表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)。腫瘤較小時(shí)，患者多無臨床癥狀，此時(shí)的視網(wǎng)膜血管瘤 較難被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤繼續(xù)增大，可能出現(xiàn)

5、眼內(nèi)出血、視力障礙甚至失明等 癥狀。因此，早期發(fā)現(xiàn)對于保護(hù)患者視力至關(guān)重要。3腎細(xì)胞癌或腎囊腫：腎細(xì)胞癌是VHL患者最重要的臨床表現(xiàn)之一, 也是患者死亡的第二位原因。腎臟主要表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)囊腫或腫瘤。早期 通常無特殊癥狀，多數(shù)通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，晚期可出現(xiàn)血尿、疼痛、腹 部腫塊等癥狀體征。與散發(fā)性腎癌相比，VHL病相關(guān)腎細(xì)胞癌的發(fā)病年齡 早（平均年齡40歲），病變累及雙側(cè)且為多發(fā)，病理類型幾乎全部為透 明細(xì)胞癌,腫瘤進(jìn)展較慢，3cm以下極少發(fā)生轉(zhuǎn)移。VHL病相關(guān)腎囊腫 與普通腎囊腫不同，囊壁和囊液中可能有癌細(xì)胞，有轉(zhuǎn)變?yōu)槟I癌的潛在風(fēng) 險(xiǎn)，需嚴(yán)密隨訪。4. 胰腺腫瘤或囊腫：VHL病相關(guān)胰腺病變包

6、括囊腫、漿液性囊腺瘤 和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中多發(fā)性囊腫最常見（30%-91% ）。超過90% 的患者臨床癥狀不明顯，平均發(fā)病年齡34歲。當(dāng)胰腺的囊腫或腫瘤堵塞 胰管時(shí)，患者可出現(xiàn)腹瀉、便秘、月旨肪瀉或其他的消化道并發(fā)癥。當(dāng)患者 的胰腺病變導(dǎo)致胰島素輸送受阻，患者可能出現(xiàn)血糖升高或糖尿病。5. 嗜鋸細(xì)胞瘤：VHL病相關(guān)嗜各細(xì)胞瘤平均發(fā)病年齡為34歲，90% 以上發(fā)生在腎上腺，其余可發(fā)生在頸動(dòng)脈竇、迷走神經(jīng)和腹主動(dòng)脈旁。發(fā) 生在腎上腺的嗜鏈細(xì)胞瘤，可表現(xiàn)為單側(cè)多發(fā)，也可為雙側(cè)多發(fā)，累及雙 側(cè)腎上腺的概率約為44%。血壓升高是患者最常見的臨床表現(xiàn),其他癥狀 包括頭痛、心律失常、心悸、焦慮、恐懼和

7、瀕死感等。6. 內(nèi)淋巴囊腫瘤：約3%-16%的VHL病患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)淋巴囊腫瘤， 常見的病變部位是內(nèi)淋巴囊或顛骨巖部,國外報(bào)道的發(fā)病年齡為22-40 歲,目前尚無國內(nèi)患者發(fā)病數(shù)據(jù)?；颊叱Ｒ姷呐R床表現(xiàn)有耳鳴、眩暈、聽 力減退、耳脹感或頰部感覺減退等。內(nèi)淋巴囊腫瘤造成的聽力下降一旦發(fā) 生便很難恢復(fù),因此早期發(fā)現(xiàn)有助于手術(shù)切除，對患者聽力的保護(hù)十分重 要。臨床應(yīng)注意與梅尼埃病相鑒別。7. 生殖系統(tǒng)病變：男性VHL病患者多表現(xiàn)為附睪囊腺瘤,可累及單 側(cè)或雙側(cè)，發(fā)生率25%-60% ,平均發(fā)病年齡約24歲，一般不會(huì)影響患 者的生育功能。女性VHL病患者也可發(fā)生生殖系統(tǒng)囊腺瘤，最常見的部 位為子宮闊韌帶,般

8、不引起癥狀,少數(shù)情況下可能引起腹痛。二、臨床分型及基因型康型相關(guān)性根據(jù)患者是否存在嗜鏈細(xì)胞瘤,國際上將VHL病分為兩型，并將其 與患者的基因型相對應(yīng)。1型患者血管母細(xì)胞瘤和腎癌高發(fā),無嗜各細(xì)胞 瘤，其中根據(jù)患者是否存在腎癌又分為1A （有腎癌）和1B （無腎癌）型, 該型患者的基因突變類型多導(dǎo)致VHL蛋白功能完全缺失，包括無義突變、 小片段缺失和插入、大片段缺失和剪接突變。2型患者存在嗜鏈細(xì)胞瘤, 并進(jìn)一步分為2A （無腎癌）、2B （有腎癌）和2C （僅有嗜各細(xì)胞瘤）3 個(gè)亞型，該型患者多為VHL基因錯(cuò)義突變，僅導(dǎo)致VHL蛋白單個(gè)氨基酸 的改變。我國學(xué)者提出了基于VHL蛋白改變的基因型/表型

9、相關(guān)性：HIF- 鋌吉合位點(diǎn)改變的錯(cuò)義突變與導(dǎo)致蛋白功能完全缺失的非錯(cuò)義突變具有相 似的嗜洛細(xì)胞瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且兩組患者中位生存期無差異。這提示基因型 /表型相關(guān)性不僅對臨床實(shí)踐中患者各器官腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有預(yù)測價(jià)值且 對不同腫瘤發(fā)病機(jī)制研究具有一定的意義。三、診斷1. 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：VHL病臨床診斷要點(diǎn)包括：血管母細(xì)胞瘤（中樞 神經(jīng)系統(tǒng)或視網(wǎng)膜）、腎癌、嗜各細(xì)胞瘤、胰腺多發(fā)囊腫或神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 以及內(nèi)淋巴囊腫瘤。當(dāng)疑似患者符合以下條件時(shí)可臨床診斷為VHL?。海? ）有明確家族史，存在以上7種腫瘤之一即可診斷；（2）無家族史， 患者出現(xiàn)至少兩個(gè)血管母細(xì)胞瘤或者一個(gè)血管母細(xì)胞瘤加上上述7種腫瘤 之一即

10、可診斷。2. 基因診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前認(rèn)為基因診斷是確診的全標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)患者存在 VHL基因致病性突變時(shí)即可確診。若為新發(fā)突變，應(yīng)進(jìn)一步在mRNA和 蛋白水平檢測其引起的功能改變，以明確其致病性。我國VHL病患者約 20%為大片段缺失，且存在嵌合體現(xiàn)象,基因檢測時(shí)應(yīng)予考慮。由于臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)具有滯后性，部分患者在疾病早期并不符合臨床標(biāo) 準(zhǔn)，易導(dǎo)致漏診發(fā)生。因此，當(dāng)患者符合以下條件之一時(shí)，考慮疑似VHL 病，應(yīng)進(jìn)行基因檢測：單發(fā)的視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，家族 性或雙側(cè)嗜鏈細(xì)胞瘤，家族性或多發(fā)或早發(fā)的腎癌以及內(nèi)淋巴囊腫瘤。四、臺(tái)療與預(yù)后VHL病為遺傳病,目前尚無治愈的方法。各器官腫瘤的處理方式也不

11、盡相同,治療應(yīng)綜合考慮患者全身腫瘤發(fā)病情況。本共識(shí)主要討論常見腫 瘤的處理原則。1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤：中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤的治療策 略應(yīng)考慮腫瘤的位置、大小、有無臨床癥狀、患者的一般狀態(tài)及既往治療 史。目前比較一致的觀點(diǎn)是治療引起臨床癥狀的腫瘤，而對于無癥狀腫瘤 尚存在爭議。然而，大部分專家認(rèn)為，對進(jìn)展較快的無癥狀腫瘤也可以進(jìn) 行治療。手術(shù)是腫瘤治療的首選方案,其目的是切除實(shí)體性W瘤。腫瘤周圍囊 腫形成的囊性病變和實(shí)性腫瘤的手術(shù)方式有所不同。囊性病變相對容易切 除，但瘤結(jié)節(jié)小、多結(jié)節(jié)時(shí)，應(yīng)仔細(xì)尋找，必要時(shí)利用術(shù)中超聲定位等輔 助檢查手段,以免遺漏結(jié)節(jié)而導(dǎo)致腫瘤近期復(fù)發(fā)。囊壁是被囊液

12、壓縮的腦 組織,不必切除。實(shí)性腫瘤常常位于腦干、脊髓等重要功能區(qū),且血運(yùn)豐 富,手術(shù)較囊性病變困難。腫瘤較大時(shí)，可先行介入栓塞再手術(shù)切除。術(shù) 中應(yīng)先沿腫瘤包膜與腦組織邊界分離腫瘤，雙極電凝漸次閉合并切斷腫瘤 供血?jiǎng)用}，切記最后處理回流靜脈，以避免腫瘤腫脹壓迫腦組織和大出血。 實(shí)體性腫瘤不能穿刺或者活檢,以免發(fā)生難以控制的大出血。血管母細(xì)胞瘤的放射治療目前存在爭議，立體定向放射或腦脊髓放療 僅適用于不耐受手術(shù)的患者。同時(shí)，也不建議無癥狀患者接受預(yù)防性放射 治療。2.視網(wǎng)膜血管瘤：一般而言,潛在危及視力的并發(fā)癥,如導(dǎo)致視野缺 損或視力喪失的滲出、視網(wǎng)膜脫落或出血,往往與較大的血管瘤相關(guān)。因 此，應(yīng)

13、盡早處理無癥狀的血管瘤，以防止失明等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。治療 視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤的方法包括電療、気氣、激光和冰凍凝固,成功率取 決于病變的位置、大小和數(shù)量。激光光凝療法或冷凍治療是首選方案，適 用于瘤體直徑不超過1.5mm的血管瘤。大多數(shù)視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤對激 光光凝或冷凍治療反應(yīng)良好，對于無法采用常規(guī)治療的病變可使用抗血管 生成藥物治療。當(dāng)常規(guī)治療不能阻止疾病進(jìn)展時(shí),也可行外放射治療。手 術(shù)治療適用于玻璃體視網(wǎng)膜增生明顯或伴有視網(wǎng)膜剝離和玻璃體積血的 患者。3腎腫瘤：（1 ）治療原則：由于VHL病相關(guān)腎腫瘤具有雙側(cè)多發(fā)且 不斷新生的特點(diǎn)，治療原則與散發(fā)性腎癌有較大不同，應(yīng)以最少的手術(shù)次 數(shù)獲得

14、最大腎功能保護(hù)以及腫瘤特異性生存時(shí)間。目前，VHL病相關(guān)腎癌 的治療方式包括主動(dòng)監(jiān)測、保留腎單位治療、根治性治療和藥物治療。治 療的關(guān)鍵在于決定最佳干預(yù)時(shí)機(jī)：一方面需要及時(shí)干預(yù)避免腫瘤轉(zhuǎn)移，另 方面需要盡可能延長患者的治療間隔。(2 )主動(dòng)監(jiān)測：由于VHL病患 者一生可能經(jīng)歷多次腎臟手術(shù)，臨床中應(yīng)盡可能減少患者的手術(shù)次數(shù)。大 量硏究表明3cm以下的VHL病相關(guān)腎癌極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此，對于最大 腫瘤直徑v 3cm的患者，推薦主動(dòng)監(jiān)測,每年行一次腹部增強(qiáng)CT檢查。(3 )保留腎單位治療：保留腎單位手術(shù)(NSS)是VHL病相關(guān)腎癌的最 佳治療方式，目標(biāo)是在切除腫瘤的前提下盡可能保存正常腎組織，保護(hù)腎

15、 功能。目前國際上主張以最大實(shí)性腫瘤直徑3cm為手術(shù)干預(yù)的界值,而 部分學(xué)者認(rèn)為以4cm為界值可有效延長患者手術(shù)間隔且不増加轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。 對于患側(cè)多發(fā)腫瘤需要統(tǒng)籌兼顧,盡可能通過一次手術(shù)解決大多數(shù)較大腫 瘤。手術(shù)中盡量采取腫瘤剜除的方式，縫合時(shí)減少正常腎組織缺血的范圍。 對于預(yù)計(jì)缺血時(shí)間較長的建議阻斷腎血流后采用冰屑降溫。對于必須處理 的囊性病變，由于VHL病相關(guān)腎囊腫的囊壁和囊液可能存在癌細(xì)胞，在 手術(shù)中需要避免囊液外溢，造成種植。進(jìn)行囊腫去頂時(shí)須注意切口周圍的 保護(hù)，可以考慮先吸凈囊液后再進(jìn)行去頂,囊壁需要常規(guī)送病理檢查，對 于去頂后發(fā)現(xiàn)囊壁結(jié)節(jié)者建議改行腎部分切除術(shù)。微創(chuàng)腔鏡手術(shù)(包括機(jī)

16、器人輔助)與開放手術(shù)均可作為VHL腎癌的可選手術(shù)方案，但鑒于腫瘤 與囊腫多發(fā)時(shí)缺血時(shí)間可能延長，開放手術(shù)仍是常規(guī)的手術(shù)方式。隨著腫 瘤的局部能量治療(Focal thermal therapy )技術(shù)日漸成熟,也成為VHL 病相關(guān)腎癌的一種可選治療方式，目前的常用能量方式包括射頻、微波、 冷凍和高能聚焦超聲等。其優(yōu)點(diǎn)是便于反復(fù)治療應(yīng)用,但因部分腫瘤與集 合系統(tǒng)關(guān)系密切,術(shù)后可能會(huì)造成遲發(fā)性尿痿。因此這些技術(shù)可能對于3cm以內(nèi)的腎腫瘤更加適宜，并可能降低腫瘤增大后可能面臨的手術(shù)難度 増加的問題。（4 ）根治性腎切除術(shù):對于腫瘤負(fù)荷過大、殘余正常腎組 織幾乎無功能或腫瘤位置特殊腎部分切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過高

17、的患者,根治性腎切 除術(shù)也是可選的手術(shù)方案。手術(shù)方式與散發(fā)性腎癌相同。（5 ）藥物治療: 靶向藥物（舒尼替尼、索拉非尼、帕呼帕尼等）是VHL病相關(guān)晚期腎癌 或無法手術(shù)的多發(fā)腎癌的可選治療方式。有研究表明咼達(dá)64.3%的患者在 線使用舒尼替尼后達(dá)到了部分緩解，2年無進(jìn)展生存率71.4%。最常見 的不良反應(yīng)是高血壓、手足綜合征、粒細(xì)胞減少、疲勞、黏膜炎、腹瀉等, 不可耐受患者可由50mg減量至37.5mg或25mg。在帕呼帕尼治療VHL 病的二期臨床試驗(yàn)中，患者反應(yīng)率42% （ 13/31 ）,另外58%的患者均為 疾病穩(wěn)定,未出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。對于一般狀況較差的患者，可選 不良反應(yīng)較小的索

18、拉非尼和阿昔替尼。另外，聯(lián)合靶向藥物治療與局部能 量治療，可以更大的延長患者的腎功能保留時(shí)間。4. 胰腺腫瘤：不同類型的胰腺腫瘤臨床處理方式不同。大量證據(jù)表明 胰腺囊腫和漿液性囊腺瘤無惡性傾向，一般不需要手術(shù)干預(yù)。胰腺神經(jīng)內(nèi) 分泌腫瘤具有潛在的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)根據(jù)腫瘤大小，生長快慢和基因突變類 型決定處理方式。手術(shù)指征為腫瘤3cm或腫瘤倍增時(shí)間v500d。由于 VHL 3號外顯子突變的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，可將手術(shù)指征 放寬至2cm。5. 其他腫瘤：日!.病相關(guān)嗜各細(xì)胞瘤，可累及雙側(cè),腹腔鏡腎上腺 部分切除術(shù)是首選治療方式，術(shù)前需要充分內(nèi)科準(zhǔn)備。手術(shù)指征包括：功 能異常的腫瘤、影像學(xué)檢查

19、間碘苯甲弧攝取、或腫瘤直徑3.5cm。術(shù)中 注意在完整切除腫瘤的前提下盡量保留正常腎上腺組織,以降彳氐雙側(cè)腎上 腺術(shù)后皮質(zhì)功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。VHL病相關(guān)內(nèi)淋巴囊腫瘤，手術(shù)對于保護(hù)患者聽力具有一定效果,是 可選的治療方案。但是手術(shù)時(shí)機(jī)的把握需要考慮：腫瘤的生長速度、術(shù)前 聽力水平、前庭癥狀的嚴(yán)重程度、手術(shù)導(dǎo)致聽力下降和面神經(jīng)損傷的可能 性以及雙側(cè)腫瘤的可能。VHL病相關(guān)生殖系統(tǒng)病變,多采取期待治療，可通過B超定期監(jiān)測腫瘤大 小。6. 預(yù)后：VHL病為預(yù)后較差的一種遺傳性腫瘤綜合征，國外報(bào)道的 中位生存期男67歲，女60歲。我國VHL病患者數(shù)據(jù)為男62歲，女69 歲，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影響患者