（優(yōu)質(zhì)課件）B受體阻滯劑

1、1 提 綱 受體阻滯劑概述 如何選擇受體阻滯劑 部分受體阻滯劑用法用量 受體阻滯劑2 受體阻滯劑概述3 受體阻滯劑是能選擇性地與腎上腺素受體結(jié)合、從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對(duì)受體激動(dòng)的一類藥物。腎上腺素受體分布于大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上。受體阻滯劑對(duì)靜息時(shí)心率和心肌收縮力的作用甚小，當(dāng)交感神經(jīng)激活如運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激時(shí)，可顯著減慢心率和降低心臟收縮力。定義4 受體組織分布及其介導(dǎo)的生理作用受體組織分布及其介導(dǎo)的生理作用組織組織受體受體作用作用組織組織受體受體作用作用竇房結(jié)竇房結(jié)1和和2加快心率加快心率子宮子宮2松弛松弛房室結(jié)房室結(jié)1和和2加快傳導(dǎo)加快傳導(dǎo)脂肪脂肪1分解分解心房心房1

2、和和2增強(qiáng)收縮增強(qiáng)收縮支氣管支氣管2擴(kuò)張擴(kuò)張心室心室1和和2增強(qiáng)收縮、傳導(dǎo)和增強(qiáng)收縮、傳導(dǎo)和心室起搏點(diǎn)自律性心室起搏點(diǎn)自律性腎腎1分泌腎素分泌腎素動(dòng)脈動(dòng)脈2血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張膽囊和膽管膽囊和膽管2松弛松弛靜脈靜脈2血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張膀胱逼尿肌膀胱逼尿肌2松弛松弛骨骼肌骨骼肌2血管擴(kuò)張、收縮力血管擴(kuò)張、收縮力增強(qiáng)，糖原分解，增強(qiáng)，糖原分解，K攝取攝取胰（胰（細(xì)胞）細(xì)胞）2胰島素胰島素/胰高血胰高血糖素分泌糖素分泌肝肝2糖原分解，糖異生糖原分解，糖異生胃腸道胃腸道2松弛松弛甲狀腺甲狀腺2T4向向T3轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變神經(jīng)末梢神經(jīng)末梢2促進(jìn)去甲腎上腺促進(jìn)去甲腎上腺素分泌素分泌甲狀旁腺甲狀旁腺1和和2甲狀旁腺素分泌

3、甲狀旁腺素分泌5 藥理作用 1. 心血管系統(tǒng)：阻滯心臟1-受體而表現(xiàn)為負(fù)性變時(shí)、負(fù)性變力、負(fù)性傳導(dǎo)作用而使心率減慢，心肌收縮力減弱，心排血量下降，血壓略降而導(dǎo)致心肌氧耗量降低，延緩竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)，抑制心肌細(xì)胞的自律性，使有效不應(yīng)期相對(duì)延長(zhǎng)而消除因自律性增高和折返激動(dòng)所致的室上性和室性快速性心律失常，由于可以延長(zhǎng)房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間而可以表現(xiàn)為心電圖的P-R間期延長(zhǎng)。 6 2.支氣管平滑?。?受體阻滯可使支氣管平滑肌收縮而增加呼吸道阻力，故在支氣管哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者，有時(shí)可加重或誘發(fā)哮喘的急性發(fā)作。但這種作用對(duì)正常人影響較少，選擇性1受體阻滯劑此作用較弱。 3.代謝：1受體阻滯可抑制交感

4、神經(jīng)所引起的脂肪分解，2受體阻滯則可拮抗肝糖原的分解。受體阻滯藥與受體阻滯藥合用可拮抗腎上腺素的升高血糖作用。正因?yàn)槿绱耍悄虿〔∪私邮芤葝u素或口服降糖藥治療的同時(shí)應(yīng)用受體阻滯藥可發(fā)生低血糖，并延緩血糖水平的恢復(fù)，同時(shí)還會(huì)掩蓋低血糖癥狀（如心悸、心動(dòng)過(guò)速、震顫、饑餓感均不明顯）。7 4. 腎素：通過(guò)阻滯腎小球旁細(xì)胞的1-受體抑制腎素的釋放而形成其降壓機(jī)制之一。 5. 內(nèi)在擬交感活性（ISA）：某些-受體阻滯藥對(duì)1或2-受體或二者均具有部分激動(dòng)作用。具有ISA較不具有ISA的-受體阻滯藥對(duì)心臟的負(fù)性肌力、負(fù)性頻率作用和收縮支氣管平滑肌的作用均較弱。ISA潛在的缺點(diǎn)是夜晚刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)而表現(xiàn)交感

5、張力增高時(shí)出現(xiàn)多夢(mèng)、睡眠不安。-受體阻滯藥還具有膜穩(wěn)定作用、減少房水形成、有降低眼內(nèi)壓以及普萘洛爾的抗血小板聚集作用等。8 適應(yīng)癥1、快速性心率失常2、心絞痛3、高血壓4、慢性穩(wěn)定性心衰5、心肌梗死6、肥厚性心肌病7、嗜鉻細(xì)胞瘤8、心率過(guò)快的甲亢9 受體阻滯劑分類10 分 類 按照溶解性分為脂溶性、水溶性、水脂雙溶性 按照藥理作用分為選擇性、非選擇性阻斷及兼具a、-受體阻斷11 溶解性分類一一 脂溶性脂溶性受體阻滯劑（美托洛爾）受體阻滯劑（美托洛爾）1 吸收快速、完全。2 在肝臟快速代謝，代謝物無(wú)活性、受肝功影響。3 受血漿蛋白影響大，全身各器官分布，半衰期短易通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)，起到

6、中樞性抗心律失常作用，也易引起相關(guān)的副作用：頭暈、嗜睡。12 二二 水溶性水溶性 受體阻滯劑受體阻滯劑（阿替洛爾）阿替洛爾）1 吸收慢、不完全。2 代謝極少，半衰期長(zhǎng)。3 從腎臟以原形排除，腎功障礙時(shí)，半衰期更長(zhǎng)。4 受血漿蛋白的影響小，不能廣泛分布到各臟器。三三 水脂雙溶性（比索洛爾）水脂雙溶性（比索洛爾） 親脂（高吸收率）、親水（半衰期長(zhǎng)，低首過(guò)效應(yīng)）各半，集中了兩者的優(yōu)點(diǎn)。13 藥理作用分類 主要分三大類 - 高度心臟選擇性的1 - 受體阻滯劑 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心臟選擇性的 - 受體阻滯劑 (propranolol sotalol

7、) - 擴(kuò)血管的受體阻滯劑 (carvedilol labetalol)14 一.非選擇性受體阻滯劑普萘洛爾.索他洛爾.塞嗎洛爾.納多洛爾 1、禁用于支氣管哮喘,周圍血管病。2、長(zhǎng)期服用:TG . LDL . HDL 3、糖尿病: -與胰島素合用,易發(fā)生低血糖。 -掩蓋低血糖癥狀。 -使低血糖恢復(fù)延遲。15 二.選擇性1受體阻滯劑阿替洛爾.美托洛爾.比索洛爾.賽利洛爾.萘必洛爾 1、主要阻滯心臟1受體。2、可慎用于支氣管哮喘,周圍血管病。3、對(duì)血脂,血糖影響小。是目前廣泛應(yīng)用的一種是目前廣泛應(yīng)用的一種受體阻滯劑受體阻滯劑16 選擇性1受體阻滯劑比較 阿替洛爾 美托洛爾 比索洛爾 藥物特性 水溶

8、性 脂溶性 水脂雙溶性 排泄途徑 腎 肝 肝 腎 血漿半衰期 5-6h 3-4h 10-12h 有效時(shí)間 10 -14 10-20h 22-24h17 三.擴(kuò)血管的受體阻滯劑同時(shí)阻滯1受體:阿羅洛爾(阿爾馬爾) 卡維地洛同時(shí)直接擴(kuò)張血管:萘比洛爾18 抗心律失常的受體阻滯劑索他洛爾(施太可): 1、非選擇性阻滯作用(是心得安的1/3)。2、類抗心律失常作用。19 種類種類內(nèi)在擬交內(nèi)在擬交感活性感活性脂溶性脂溶性擴(kuò)張外周擴(kuò)張外周血管血管用法用法非選非選擇性擇性阻滯劑阻滯劑卡替洛爾卡替洛爾+低低02.5-20mg 1-2/d納多洛爾納多洛爾0低低040-320mg 1/d噴布洛爾噴布洛爾+中中02

9、0-80mg 1-2/d吲哚洛爾吲哚洛爾+高高010-40mg 2/d普萘洛爾普萘洛爾0高高040-180mg 2/d索他洛爾索他洛爾0低低040-160mg 2/d噻嗎洛爾噻嗎洛爾0高高05-40mg 2/d藥理作用分類20 種類種類內(nèi)在擬交內(nèi)在擬交感活性感活性脂溶性脂溶性擴(kuò)張外周擴(kuò)張外周血管血管用法用法選選擇性擇性1阻滯劑阻滯劑美托洛爾美托洛爾0高高050-100mg 2/d醋丁洛爾醋丁洛爾+中中0200-800mg 1-2/d阿替洛爾阿替洛爾0低低025-100mg 1/d倍他洛爾倍他洛爾0中中05-20mg 1/d比索洛爾比索洛爾0中中02.5-10mg 1/d塞利洛爾塞利洛爾+中中+

10、200-600mg 1/d艾司洛爾艾司洛爾0低低0只能靜脈給只能靜脈給藥藥萘比洛爾萘比洛爾+0+2.5-10mg 1/d21 種類種類內(nèi)在擬交內(nèi)在擬交感活性感活性脂溶性脂溶性擴(kuò)張外周擴(kuò)張外周血管血管用法用法和和阻滯劑阻滯劑布新洛爾布新洛爾+中中+25-100mg 2/d卡維地洛卡維地洛0中中+3.125-50mg 1-2/d拉貝洛爾拉貝洛爾+低低+200-800mg 2/d阿羅洛爾阿羅洛爾0中中+5-15mg 2/d22 項(xiàng)目項(xiàng)目普萘普萘洛爾洛爾噻嗎噻嗎洛爾洛爾吲哚吲哚洛爾洛爾阿替阿替洛爾洛爾美托洛美托洛爾爾拉貝洛拉貝洛爾爾比索洛比索洛爾爾倍他倍他洛爾洛爾卡維地卡維地洛洛阿羅阿羅洛爾洛爾T1/

11、2 h靜脈靜脈2.53.13.23.4-4.5口服口服2-52-52-56-93-45.51016-201410-12首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng) %60-7025-3010-130-1050-6060109080-903085達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間 h1-32-31.5-22-40.5-1.51-21.7-32-41-22蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率 %80-9510-8040-603-40125030509591主要消除器官主要消除器官肝肝肝肝肝腎肝腎腎腎肝肝肝肝肝腎肝腎肝肝肝肝肝腎肝腎藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)23 如何選擇受體阻滯劑24 -受體阻滯劑的藥理學(xué)差異 三種主要差異三種主要差異 - - 心臟選擇性（

12、心臟選擇性（ 1 1） - - 水脂溶性水脂溶性 - - 內(nèi)在擬交感活性（內(nèi)在擬交感活性（ISAISA） 這些差異可表現(xiàn)為死亡率的高低這些差異可表現(xiàn)為死亡率的高低 25 一個(gè)好的-受體阻滯劑 1 1- -選擇性選擇性 + + 脂溶性脂溶性 內(nèi)在擬交感活性內(nèi)在擬交感活性26 受體阻滯劑的作用組織、器官優(yōu)勢(shì)受體1受體心臟保護(hù)作用阻斷受體的作用減慢心率，降低心肌收縮力減少腎素分泌，舒張血管，降低血壓降低交感活性，降低心肌耗氧量，改善左室和血管的重構(gòu)及功能2受體臨床副作用心肌腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)冠狀血管、小血管小動(dòng)脈、靜脈肝臟、胰腺、骨骼肌脂肪組織支氣管泌尿生殖器官血管收縮，血壓升高間歇性跛行、雷諾氏綜合

13、征糖代謝紊亂脂代謝紊亂氣道阻力增加、加重支氣管哮喘陽(yáng)痿風(fēng)險(xiǎn)27 選擇性1受體阻滯劑的優(yōu)勢(shì) 治療效益更確切降壓/抗心絞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滯1-受體 不良反應(yīng)更少見(jiàn)安全用于合并糖尿病的患者不影響脂代謝增加氣道阻力弱：對(duì)慢支肺氣腫患者安全性更高對(duì)外周血管阻力影響小28 1-選擇性非選擇性 普萘洛爾(心得安） 3:1 選擇性 美托洛爾(倍他樂(lè)克) 75:1 阿替洛爾 75:1 賽利洛爾 70:1 比索洛爾(康忻) 120:1 萘比洛爾 300:1 29 一個(gè)好的-受體阻滯劑 1 1- -選擇性選擇性 + + 脂溶性脂溶性 內(nèi)在擬交感活性內(nèi)在擬交感活性30 親脂性和長(zhǎng)期心臟保護(hù)親脂性和長(zhǎng)期心

14、臟保護(hù)（一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）（一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）試驗(yàn)名稱試驗(yàn)名稱藥物藥物親脂性親脂性心臟保護(hù)心臟保護(hù)Coope & Warrender阿替洛爾低無(wú)HAPPHY阿替洛爾低無(wú)IPPPSH氧烯洛爾中不肯定MRC普萘洛爾高有MRC-Elderly阿替洛爾低無(wú)MAPHY美托洛爾美托洛爾中中有有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J31 試驗(yàn)名稱試驗(yàn)名稱藥物藥物親脂性親脂性心臟保護(hù)心臟保護(hù)BHAT普萘洛爾高有Hjalmarson et al美托洛爾中有Julian et al索他洛爾低無(wú)Norwegian Study Group噻嗎洛爾中有Olsson et al

15、(五項(xiàng)試驗(yàn)匯總五項(xiàng)試驗(yàn)匯總)美托洛爾中有親脂性和長(zhǎng)期心臟保護(hù)親脂性和長(zhǎng)期心臟保護(hù)（二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）（二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J32 藥代動(dòng)力學(xué)比較藥代動(dòng)力學(xué)比較 脂溶性的特點(diǎn) - 口服吸收完全，肝臟“首關(guān)清除”效應(yīng)強(qiáng)生物利用度低，個(gè)體間血藥濃度相差大 - 從肝臟清除代謝，半衰期較短 - 易透過(guò)血腦屏障和胎盤(pán) 水溶性的特點(diǎn) - 口服吸收不完全，肝臟“首關(guān)清除”效應(yīng)低 - 以原藥形式從腎臟清除，半衰期較長(zhǎng) - 腎功能不全的病人需減量33 水脂雙溶性優(yōu)點(diǎn)吸收率首過(guò)效應(yīng)生物利用度半衰期代謝程度脂溶性高高低短高（90-100%）

16、水溶性低低低長(zhǎng)低（0-10%）比索洛爾高低高長(zhǎng)50%34 一個(gè)好的-受體阻滯劑 1 1- -選擇性選擇性 + + 脂溶性脂溶性 內(nèi)在擬交感活性內(nèi)在擬交感活性35 無(wú)內(nèi)在無(wú)內(nèi)在ISAISA、高選擇性的、高選擇性的1 1阻滯劑阻滯劑治療治療MIMI療效更佳療效更佳無(wú)無(wú)ISA選擇性選擇性無(wú)無(wú)ISA的的阻滯劑阻滯劑-30-20-10有有ISA的的阻滯劑阻滯劑0死亡率降低（%）無(wú)無(wú)ISA非選擇性非選擇性有有ISA選擇性選擇性有有ISA非選擇性非選擇性36 部分-阻滯劑的藥理學(xué)特性 1 選擇性選擇性脂溶性脂溶性ISA活性活性 -阻滯阻滯醋丁洛爾醋丁洛爾+ + + +阿替洛爾阿替洛爾+倍他洛爾倍他洛爾+比索

17、洛爾比索洛爾+ +美托洛爾美托洛爾+布新洛爾布新洛爾+ +卡維地洛卡維地洛+ +納多洛爾納多洛爾普萘洛爾普萘洛爾+噻嗎洛爾噻嗎洛爾+37 部分受體阻滯劑用法用量38 琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂(lè)克）用法： 口服，1次/日，最好在早晨服用，可掰開(kāi)服用，但不能咀嚼或壓碎。同時(shí)攝入食物不影響其生物利用度。用量： 1、高血壓：47.5-95mg，1次/日。服用95mg無(wú)效的患者可合用其它抗高血壓藥，最好是利尿劑和二氫吡啶類鈣拮抗劑，或增加劑量。 2、心絞痛：95-190mg，1次/日。需要時(shí)可合用硝酸酯類藥物或增加劑量。39 3、心功能 級(jí)的穩(wěn)定性心衰患者:治療起始的二周內(nèi)，起始用量為23.75mg

18、，1次/日。二周后，劑量可增至47.5mg ，1次/日。此后，每二周劑量可加倍。長(zhǎng)期治療的目標(biāo)用量為190mg，1次/日。 4、心功能 III-IV 級(jí)的穩(wěn)定性心衰竭患者：推薦的起始用量為11.875 mg ，1次/日。劑量應(yīng)個(gè)體化，在增加劑量過(guò)程中應(yīng)密切觀察患者，因?yàn)槟承┗颊叩男牧λソ甙Y狀可能會(huì)加重。1-2周后，劑量可加至23.75mg ，1次/日。再過(guò)二周后，劑量可增至47.5mg ，1次/日。對(duì)于那些能耐受更高劑量的患者，每二周可將劑量加倍，最大可至190mg ， 1次/日。40 腎功能損害：腎功能對(duì)清除率無(wú)明顯影響，因此腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。 肝功能損害：通常肝硬化患者所用琥珀酸

19、美托洛爾的劑量與肝功能正常者相同。僅在肝功能損害非常嚴(yán)重時(shí)才需考慮減少劑量。41 富馬酸比索洛爾片（康忻） 用法：應(yīng)在早晨并可以在進(jìn)餐時(shí)服用本品。用水整片送服，不應(yīng)咀嚼。 用量：高血壓或心絞痛:通常每日一次，每次5mg富馬酸比索洛爾。輕度高血壓患者可以從2.5mg富馬酸比索洛爾開(kāi)始治療。如果效果均不明顯，劑量可增至每日一次，每次10mg富馬酸比索洛爾。42 慢性穩(wěn)定性心衰應(yīng)從低劑量開(kāi)始，按以下方案逐漸增加劑量:1.25mg 2.5mg 3.75mg 5mg 7.5mg 10mg 建議在首次服用后及劑量遞增期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征(血壓、心率)、傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭惡化的癥狀。1 1周周1周周1 1周

20、周4 4周周4 4周周43 鹽酸阿羅洛爾片（阿爾馬爾） 原發(fā)性高血壓、心動(dòng)過(guò)速性心率失常、心絞痛：通常成人量為10mg/次，2次/日口服。根據(jù)病人年齡、癥狀劑量可加至30mg/天。44 受體阻滯劑45 常見(jiàn)的不良反應(yīng) 1、心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯：實(shí)際上受體阻滯劑引起心動(dòng)過(guò)緩是藥物發(fā)揮作用的表現(xiàn)形式常以心室率的下降來(lái)定受體阻滯劑的用量。在心率較慢時(shí)，必要時(shí)可以進(jìn)行Holter檢查，如果不存在RR長(zhǎng)間歇(2秒)且心室率在7萬(wàn)次/24小時(shí)以上，可以考慮繼續(xù)原劑量維持用藥；如果用藥后出現(xiàn)明顯的竇房阻滯或竇性停搏；出現(xiàn)II度或以上的房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)停用或減量受體阻滯劑。 （老年P(guān)-R0.24禁忌） 2、體位

21、性低血壓：尤其在老年患者、劑量比較大時(shí)。 （老年SBP100mmHg禁忌）46 3、支氣管痙攣：為藥物對(duì)2受體阻滯作用所致，禁用于患支氣管哮喘和COPD患者。而對(duì)于一些肺部疾病較輕，而同時(shí)具有受體阻滯劑治療強(qiáng)制性適應(yīng)證 (如CHF、AMI)時(shí)，可考慮小劑量試用對(duì)1受體選擇性較高的藥物如比索洛爾。但劑量較大時(shí)仍有2受體的阻斷作用。 4、加重外周循環(huán)性疾病：因2受體阻滯，導(dǎo)致外周血管收縮，原有閉塞性外周血管病者可有肢端蒼白、疼痛、間歇性跛行癥狀加重。47 5、心力衰竭加重：對(duì)所有無(wú)受體阻滯劑應(yīng)用禁忌癥、心功能II、III級(jí)的心力衰竭患者，應(yīng)常規(guī)使用受體阻滯劑。 但有潛在的加重心力衰竭癥狀的作用，為避免這一副作用的發(fā)生，應(yīng)特別注意以下幾點(diǎn)：充分利尿病情相對(duì)穩(wěn)定，已停靜脈用藥，并已經(jīng)開(kāi)始口服的ACEI、地高辛和利尿劑的治療，維持穩(wěn)定劑量已經(jīng)2周以上；開(kāi)始時(shí)用很低的起始劑量(如卡維地洛3.125mg q12h、美托洛爾6.25mg q12h、比索洛爾1.25mg qd)，如果患者對(duì)小劑量藥物耐受良好，以后逐漸增量(通常每2周增加劑量一次)至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，對(duì)急性左心衰患者，禁用受體阻滯劑。48 6、脂