藥代動(dòng)力學(xué)研究附件PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1藥代動(dòng)力學(xué)研究附件藥代動(dòng)力學(xué)研究附件2第1頁/共30頁3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的，是揭示新藥在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化及其特點(diǎn)，并可定量描述。一、目的意義第2頁/共30頁4據(jù)和工具，并為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床研據(jù)和工具，并為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)依據(jù)。究給藥方案提供有關(guān)依據(jù)。第3頁/共30頁5（一）試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_（二）分析方法可靠（三）試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理（包括試驗(yàn)藥品、試驗(yàn)動(dòng)物的選擇、試驗(yàn)方案、給藥途徑和給藥劑量等）（四）所得參數(shù)全面，滿足評(píng)價(jià)要求（五）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)（六）具體問題具體分析二、基本原則第4頁/共30頁6三、具

2、體研究項(xiàng)目第5頁/共30頁7第6頁/共30頁8 2 、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 一般采用成年和健康的動(dòng)物。常用動(dòng)物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。 選擇動(dòng)物的原則如下:第7頁/共30頁9 首選動(dòng)物：盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致。 盡量在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)研究最好從同一動(dòng)物多次采樣。 創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動(dòng)物，其中一種為嚙齒類動(dòng)物；另一種為非嚙齒類動(dòng)物。其他類型的藥物，可選用一種動(dòng)物（首選非嚙齒類動(dòng)物，如犬或猴等）。 口服用藥不宜選用兔等食草類動(dòng)物。第8頁/共30頁103 、劑量選擇 動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個(gè)劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動(dòng)物有效劑量的上下限范圍

3、選取。4 、給藥途徑 所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。 第9頁/共30頁11 （二）生物樣本的藥物測(cè)定方法 生物樣品的藥物測(cè)定方法包括色譜法、放射性核素標(biāo)記法、免疫學(xué)和微生物學(xué)方法。 應(yīng)根據(jù)待測(cè)藥物的性質(zhì)，選擇特異性好、靈敏度高的測(cè)定方法。第10頁/共30頁12式試驗(yàn)前應(yīng)將動(dòng)物進(jìn)實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)式試驗(yàn)前應(yīng)將動(dòng)物進(jìn)實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)3-3-5 5天。天。口服給藥一般給藥前口服給藥一般給藥前1212小時(shí)撤小時(shí)撤食。食。第11頁/共30頁13 藥時(shí)曲線的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)有不少于5 個(gè)數(shù)據(jù)為限計(jì)算所需動(dòng)物數(shù)。 最好從同一動(dòng)物多次取樣，盡量避免用多只動(dòng)物合并樣本。 多只動(dòng)物合并樣本應(yīng)相應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)，以減少個(gè)體

4、差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。第12頁/共30頁14 受試動(dòng)物采用雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)存在明顯的性別差異，應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)以便了解藥物在雌雄動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)的差異情況。對(duì)于單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。第13頁/共30頁15（2）采樣點(diǎn)的確定： 給藥前采血作為空白樣品。 給藥后的一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線， 應(yīng)包括藥物的吸收相、平衡相和消除相，采樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)兼顧到這三個(gè)時(shí)相。 第14頁/共30頁16 一般在吸收分布相至少需要2 個(gè)采樣點(diǎn)，平衡相至少需要3 個(gè)采樣點(diǎn)，消除相至少需要6 個(gè)點(diǎn)。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到35 個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax 的1/10-1/20 。第15頁/

5、共30頁17 在正式試驗(yàn)前，選擇2-3 只動(dòng)物進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，然后根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)。 若口服給藥，一般在給藥前應(yīng)禁食12 小時(shí)以上，以排除食物對(duì)藥物吸收的影響。第16頁/共30頁18 （3）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算： 將試驗(yàn)中測(cè)得的各受試動(dòng)物的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得受試物的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 要提供的基本數(shù)據(jù)：第17頁/共30頁19 靜脈注射給藥，應(yīng)提供t1/2 （消除半衰期）、Vd （表觀分布容積）、AUC （血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、CL （清除率）等參數(shù)值； 血管外給藥，除提供上述藥代參數(shù)外, 尚應(yīng)提供Cmax（高峰濃度）, Tmax（

6、達(dá)峰時(shí)間）和Ka（吸收速度）等藥代參數(shù),以反應(yīng)藥物吸收的規(guī)律。第18頁/共30頁20 2、藥物的吸收 對(duì)于經(jīng)口給藥的創(chuàng)新性藥物，應(yīng)進(jìn)行整體動(dòng)物，以及在體或離體腸道吸收試驗(yàn)以闡述藥物吸收特性；口服等制劑要提供其生物利用度參數(shù)。 對(duì)于血管外給藥的水溶性藥物，應(yīng)提供其絕對(duì)生物利用度。第19頁/共30頁213、藥物的分布 選用大鼠或小鼠做組織分布試驗(yàn)較為方便。通常選擇一個(gè)劑量（一般以有效劑量為宜）給藥后，至少測(cè)定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織。 第20頁/共30頁224、藥物的代謝 分離鑒定體液中的代謝產(chǎn)物。 創(chuàng)新藥，需了解在體內(nèi)

7、的代謝轉(zhuǎn)化情況，確定主要代謝轉(zhuǎn)化途徑。FDA規(guī)定，當(dāng)代謝產(chǎn)物累積超過劑量的1%時(shí)應(yīng)分析代謝物。 第21頁/共30頁23 對(duì)作為前藥的新藥, 除對(duì)其代謝途徑和主要活性代謝物結(jié)構(gòu)確證外, 尚應(yīng)對(duì)原藥和活性代謝物進(jìn)行系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 可結(jié)合體外研究，觀察肝、腎等組織勻漿、細(xì)胞懸液、微粒體或灌流器官對(duì)藥物的代謝作用。第22頁/共30頁244、藥物的排泄 確定主要排泄途徑，如尿、糞、膽汁、呼吸氣體、乳汁等，測(cè)定排泄速度和排泄量。 1） 尿和糞的藥物排泄： 一般采用小鼠或大鼠，要將動(dòng)物放入代謝籠內(nèi)，選定一個(gè)有效劑量給藥后，按一定的時(shí)間間隔分段收集尿或糞的全部樣品。 第23頁/共30頁252） 膽汁排

8、泄： 一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待動(dòng)物清醒后，以各種途徑給藥，并以合適的時(shí)間間隔分段收集膽汁，進(jìn)行藥物測(cè)定。 如果主要以原形從膽汁排泄，要進(jìn)一步觀察肝-腸循環(huán)3） 其它途徑排泄 第24頁/共30頁265、藥物與血漿蛋白的結(jié)合 研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法有平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等。第25頁/共30頁27 根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及實(shí)驗(yàn)室條件，可選擇使用一種方法進(jìn)行三個(gè)濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)，每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)三次，以了解藥物的血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性。第26頁/共30頁28 對(duì)蛋白結(jié)合率高于90%以上的藥物，進(jìn)行體外藥物競(jìng)爭結(jié)合試驗(yàn)，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物考察對(duì)所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。第27頁/共30頁29 6、對(duì)藥物代謝酶活性的影響 對(duì)于創(chuàng)新藥，應(yīng)觀察藥物對(duì)細(xì)胞色素P450 同工酶的誘導(dǎo)或