乳腺癌內(nèi)分泌治療的地位

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療的地位乳腺癌內(nèi)分泌治療的地位黃瑩黃瑩 定義定義l乳腺癌為乳腺癌為激素依賴型腫瘤激素依賴型腫瘤，雌激素可以刺，雌激素可以刺激乳腺癌細(xì)胞的生長，激乳腺癌細(xì)胞的生長，去除雌激素對(duì)腫瘤去除雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激從而治療乳腺癌的方法細(xì)胞的刺激從而治療乳腺癌的方法稱為乳稱為乳腺癌的內(nèi)分泌治療。腺癌的內(nèi)分泌治療。 l適應(yīng)癥適應(yīng)癥:適應(yīng)癥適應(yīng)癥: 目前公認(rèn)，如果患者目前公認(rèn)，如果患者年齡年齡35歲、輔助治療后無病生存歲、輔助治療后無病生存期期2年、骨和軟組織轉(zhuǎn)移、無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、雌激素受年、骨和軟組織轉(zhuǎn)移、無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、雌激素受體或孕激素受體陽性，體或孕激素受體陽性，可首選內(nèi)分泌治療?？?/p>

2、首選內(nèi)分泌治療。內(nèi)分泌治療的效果內(nèi)分泌治療的效果與受體狀態(tài)密切相關(guān)與受體狀態(tài)密切相關(guān)。雌激素受體與。雌激素受體與孕激素受體均陽性者有效率為孕激素受體均陽性者有效率為6070，雌激素受體或孕，雌激素受體或孕激素受體陽性為激素受體陽性為3040，兩者均陰性有效率小于，兩者均陰性有效率小于10。受體狀態(tài)不明者有效率為受體狀態(tài)不明者有效率為2035。 另外，內(nèi)分泌治療的療效還受另外，內(nèi)分泌治療的療效還受腫瘤轉(zhuǎn)移部位腫瘤轉(zhuǎn)移部位(例如，軟組例如，軟組織和骨轉(zhuǎn)移比內(nèi)臟轉(zhuǎn)移效果好織和骨轉(zhuǎn)移比內(nèi)臟轉(zhuǎn)移效果好)和絕經(jīng)時(shí)間長短等因素的影和絕經(jīng)時(shí)間長短等因素的影響。其起效一般較慢，常常要服藥響。其起效一般較慢，常常

3、要服藥23個(gè)月后才能見到腫瘤個(gè)月后才能見到腫瘤縮小，因而，如果腫瘤無明顯進(jìn)展，有必要至少服藥縮小，因而，如果腫瘤無明顯進(jìn)展，有必要至少服藥16周后周后再評(píng)價(jià)療效。一般認(rèn)為，聯(lián)合用藥的療效并不優(yōu)于單一用藥。再評(píng)價(jià)療效。一般認(rèn)為，聯(lián)合用藥的療效并不優(yōu)于單一用藥。 歷史和發(fā)展歷史和發(fā)展l 內(nèi)分泌治療是乳癌主要全身治療手段之一，其歷內(nèi)分泌治療是乳癌主要全身治療手段之一，其歷史可追溯到史可追溯到1896年英國學(xué)者年英國學(xué)者beatson采用卵巢切采用卵巢切除術(shù)治療絕經(jīng)前晚期乳癌除術(shù)治療絕經(jīng)前晚期乳癌，其后一百年以來，隨，其后一百年以來，隨著對(duì)乳腺癌了解的逐步深入，乳腺癌內(nèi)分泌治療著對(duì)乳腺癌了解的逐步深入

4、，乳腺癌內(nèi)分泌治療經(jīng)歷了經(jīng)歷了腎上腺切除、卵巢切除、雄激素、雌激素、腎上腺切除、卵巢切除、雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素、芳香化酶抑制劑治療孕激素、抗雌激素、芳香化酶抑制劑治療等發(fā)展等發(fā)展過程。過程。l 其中在其中在1970s 三苯氧胺三苯氧胺的問世成為乳癌內(nèi)分泌藥的問世成為乳癌內(nèi)分泌藥物治療的里程碑，物治療的里程碑，1990s新一代芳香化酶抑制劑新一代芳香化酶抑制劑的問世則使乳癌內(nèi)分泌治療再次進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代。的問世則使乳癌內(nèi)分泌治療再次進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代。其中弗?。▉砬颍┑呐R床研究最為系統(tǒng)，結(jié)論其中弗?。▉砬颍┑呐R床研究最為系統(tǒng)，結(jié)論肯定?？隙?。 目前，雖然卵巢切除術(shù)（手術(shù)去勢）目前，雖然

5、卵巢切除術(shù)（手術(shù)去勢）仍作為絕經(jīng)前乳腺癌術(shù)后輔助治療和復(fù)發(fā)仍作為絕經(jīng)前乳腺癌術(shù)后輔助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人的治療手段之一，但越來越多的轉(zhuǎn)移病人的治療手段之一，但越來越多的婦女采用藥物去勢代替手術(shù)去勢，而腎上婦女采用藥物去勢代替手術(shù)去勢，而腎上腺切除和垂體切除，因手術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)及腺切除和垂體切除，因手術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)及內(nèi)分泌治療新藥的發(fā)展，已基本不用。內(nèi)分泌治療新藥的發(fā)展，已基本不用。故故現(xiàn)在的乳腺癌內(nèi)分泌治療，主要是指藥物現(xiàn)在的乳腺癌內(nèi)分泌治療，主要是指藥物治療。治療。乳腺癌常用的內(nèi)分泌治療藥物有乳腺癌常用的內(nèi)分泌治療藥物有抗抗雌激素類、孕激素、黃體生成素釋放激素雌激素類、孕激素、黃體生成素釋放激素類

6、似物（類似物（lh-rh類似物）及芳香化酶抑制類似物）及芳香化酶抑制劑劑。 0期乳腺癌綜合治療流程期乳腺癌綜合治療流程 可手術(shù)乳腺癌綜合治療流程可手術(shù)乳腺癌綜合治療流程特點(diǎn)特點(diǎn)內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療 化療化療 作用機(jī)制作用機(jī)制 改變腫瘤內(nèi)環(huán)境改變腫瘤內(nèi)環(huán)境來抑制其生長來抑制其生長 阻斷腫瘤復(fù)制來阻斷腫瘤復(fù)制來殺死腫瘤細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞 對(duì)正常細(xì)胞影響對(duì)正常細(xì)胞影響 對(duì)正常細(xì)胞影響對(duì)正常細(xì)胞影響小，副作用小小，副作用小 對(duì)正常細(xì)胞有殺對(duì)正常細(xì)胞有殺傷，副作用大傷，副作用大 起效時(shí)間起效時(shí)間 28周起效，緩周起效，緩解期長解期長 12周起效，緩周起效，緩解期短解期短 支持治療支持治療 不需要升白、止不

7、需要升白、止吐等支持治療吐等支持治療 常需要升白、止常需要升白、止吐等支持治療吐等支持治療 治療費(fèi)用治療費(fèi)用 較低較低 一般較高一般較高一一 可手術(shù)乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療可手術(shù)乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療 l1他莫昔芬他莫昔芬 l2藥物去勢藥物去勢 l3芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑 l4. 孕酮類藥物孕酮類藥物他莫昔芬他莫昔芬 l輔助治療最常用的藥物是他莫昔芬（三苯輔助治療最常用的藥物是他莫昔芬（三苯氧胺氧胺)。用于治療各個(gè)期別的絕經(jīng)前、后乳。用于治療各個(gè)期別的絕經(jīng)前、后乳腺癌。腺癌。 抗雌激素類藥醫(yī)院用藥變化圖抗雌激素類藥醫(yī)院用藥變化圖 三苯氧胺在乳癌輔助治療中三苯氧胺在乳癌輔助治療中應(yīng)用的應(yīng)用的

8、基本共識(shí)基本共識(shí) l1.輔助內(nèi)分泌治療的決定因素為激素受體狀輔助內(nèi)分泌治療的決定因素為激素受體狀況，雌激素受體陽性的效果最好；況，雌激素受體陽性的效果最好；l2.三苯氧胺合適的服藥時(shí)間為三苯氧胺合適的服藥時(shí)間為5年；年；l3.三苯氧胺的療效與年齡關(guān)系不大；三苯氧胺的療效與年齡關(guān)系不大；l4.服用三苯氧胺能降低對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生，服用三苯氧胺能降低對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生，但明顯增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)；但明顯增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)；l5.雌激素受體陽性患者化療后加用三苯氧胺雌激素受體陽性患者化療后加用三苯氧胺比單用化療及單用三苯氧胺效果好。比單用化療及單用三苯氧胺效果好。 藥物去勢藥物去勢 l 雖然一些臨床試

9、驗(yàn)提示，對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽性雖然一些臨床試驗(yàn)提示，對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽性的高危復(fù)發(fā)病例，卵巢切除能提高生存率，但由的高危復(fù)發(fā)病例，卵巢切除能提高生存率，但由于手術(shù)的副作用以及對(duì)患者心理的影響，故在國于手術(shù)的副作用以及對(duì)患者心理的影響，故在國外，越來越多的患者選用藥物性卵巢去勢。外，越來越多的患者選用藥物性卵巢去勢。 l 常用的藥物是腦垂體黃體生成素釋放激素常用的藥物是腦垂體黃體生成素釋放激素（lhrh）類似物）類似物戈舍瑞林，相對(duì)于手術(shù)和化療戈舍瑞林，相對(duì)于手術(shù)和化療而言，其療效較好且毒性較低。而言，其療效較好且毒性較低。試驗(yàn)提示對(duì)絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期病人，如果淋巴結(jié)試驗(yàn)提示對(duì)絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期病人，

10、如果淋巴結(jié)陰性，特別是雌激素受體陰性或弱陽性時(shí)，化療陰性，特別是雌激素受體陰性或弱陽性時(shí)，化療的療效較好。相反，如果淋巴結(jié)陰性，雌激素受的療效較好。相反，如果淋巴結(jié)陰性，雌激素受體陽性時(shí)，戈舍瑞林與加或不加化療的療效相似。體陽性時(shí)，戈舍瑞林與加或不加化療的療效相似。 lh-rh類似物醫(yī)院用藥變化圖 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑 l三苯氧胺一直是乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治三苯氧胺一直是乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的主要藥物。近年來，新一代芳香化酶療的主要藥物。近年來，新一代芳香化酶抑制劑如來曲唑（弗?。┑冗M(jìn)入臨床對(duì)三抑制劑如來曲唑（弗?。┑冗M(jìn)入臨床對(duì)三苯氧胺的地位提出了挑戰(zhàn)。苯氧胺的地位提出了挑戰(zhàn)。優(yōu)點(diǎn)

11、優(yōu)點(diǎn): l 第三代芳香化酶抑制劑已經(jīng)在乳癌治療各個(gè)階段第三代芳香化酶抑制劑已經(jīng)在乳癌治療各個(gè)階段, 顯示了比三苯氧胺有更高療效的優(yōu)勢顯示了比三苯氧胺有更高療效的優(yōu)勢l 在與三苯氧胺比較的一線解救治療中，來曲唑在與三苯氧胺比較的一線解救治療中，來曲唑（弗?。┰冢ǜヂ。┰谟行?、臨床獲益率、疾病進(jìn)展、治有效率、臨床獲益率、疾病進(jìn)展、治療失敗時(shí)間及療失敗時(shí)間及1年、年、2年生存年生存等方面均顯示優(yōu)于三等方面均顯示優(yōu)于三苯氧胺，即弗隆在一線治療中明顯優(yōu)于三苯氧胺；苯氧胺，即弗隆在一線治療中明顯優(yōu)于三苯氧胺；l 且對(duì)三苯氧胺失敗的患者有效且對(duì)三苯氧胺失敗的患者有效；l 耐受性較三苯氧胺更好；耐受性較三苯

12、氧胺更好；l 有可能克服三苯氧胺耐藥有可能克服三苯氧胺耐藥。l 因此，因此，fda（美國食品與藥品管理局）批準(zhǔn)來曲（美國食品與藥品管理局）批準(zhǔn)來曲唑（弗隆）用于絕經(jīng)后、雌激素陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳唑（弗?。┯糜诮^經(jīng)后、雌激素陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌患者的一線治療。癌患者的一線治療。 芳香化酶抑制劑醫(yī)院用藥變化圖芳香化酶抑制劑醫(yī)院用藥變化圖 孕酮類藥物孕酮類藥物l 臨床常用的孕激素主要有孕酮臨床常用的孕激素主要有孕酮(mpa) 和甲地孕酮和甲地孕酮(美可治、美可治、ma) 。合成孕酮治療。合成孕酮治療乳腺癌乳腺癌機(jī)制復(fù)雜機(jī)制復(fù)雜,目前了解不多目前了解不多 l 臨床效果臨床效果: 大多數(shù)隨機(jī)試驗(yàn)證明有效率稍優(yōu)于大

13、多數(shù)隨機(jī)試驗(yàn)證明有效率稍優(yōu)于tam ,在晚期在晚期乳腺癌乳腺癌有效率有效率35 %45 % , er 陽陽性者性者71 %; 陰性為陰性為9 % ,絕經(jīng)時(shí)間愈長病人效果愈絕經(jīng)時(shí)間愈長病人效果愈好好; 絕經(jīng)前病人中只是絕經(jīng)前病人中只是er 強(qiáng)陽性者有效。因此臨強(qiáng)陽性者有效。因此臨床一般只用于已去勢或自然絕經(jīng)病人。最初用床一般只用于已去勢或自然絕經(jīng)病人。最初用tam 治療失敗病人有效治療失敗病人有效26 % ,相反孕酮治療失敗相反孕酮治療失敗后用后用tam 有效率只有效率只05 %。對(duì)轉(zhuǎn)移部位效果依。對(duì)轉(zhuǎn)移部位效果依次為次為:軟組織、骨、內(nèi)臟。軟組織、骨、內(nèi)臟。 孕激素類藥醫(yī)院用藥情況變化圖孕激素

14、類藥醫(yī)院用藥情況變化圖 二二 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療 l晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療較為困難，治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療較為困難，治療的主要目的是緩解癥狀，延長高質(zhì)量的生的主要目的是緩解癥狀，延長高質(zhì)量的生存期。由于內(nèi)分泌藥使用方便、療效確切存期。由于內(nèi)分泌藥使用方便、療效確切且毒性小，故特別適合于且毒性小，故特別適合于晚期轉(zhuǎn)移性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺乳腺癌的治療。癌的治療。 內(nèi)分泌藥物的應(yīng)用內(nèi)分泌藥物的應(yīng)用l必須根據(jù)患者的月經(jīng)狀況選擇合適的內(nèi)分必須根據(jù)患者的月經(jīng)狀況選擇合適的內(nèi)分泌治療藥物。絕經(jīng)前患者可選用醋酸性瑞泌治療藥物。絕經(jīng)前患者可選用醋酸性瑞林（戈舍瑞林）和亮丙瑞林；絕經(jīng)

15、后患者林（戈舍瑞林）和亮丙瑞林；絕經(jīng)后患者選用芳香化酶抑制劑弗?。欢鴮?duì)各種年齡選用芳香化酶抑制劑弗??；而對(duì)各種年齡的患者均可選用三苯氧胺和孕激素。的患者均可選用三苯氧胺和孕激素。 未來發(fā)展未來發(fā)展l 內(nèi)分泌治療在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療以及晚期內(nèi)分泌治療在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療以及晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療中的療效已經(jīng)得到了普遍肯定。合復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療中的療效已經(jīng)得到了普遍肯定。合理使用內(nèi)分泌治療無疑會(huì)進(jìn)一步提高治療效果，理使用內(nèi)分泌治療無疑會(huì)進(jìn)一步提高治療效果，并減少副作用，提高患者生活質(zhì)量并減少副作用，提高患者生活質(zhì)量l 芳香化酶抑制劑是目前乳癌內(nèi)分泌治療研究最活芳香化酶抑制劑是目前乳癌內(nèi)分泌治療研究最活

16、躍的部分。隨著第三代芳香化酶抑制劑的研制開躍的部分。隨著第三代芳香化酶抑制劑的研制開發(fā)及深入應(yīng)用，三苯氧胺在乳癌內(nèi)分泌治療中的發(fā)及深入應(yīng)用，三苯氧胺在乳癌內(nèi)分泌治療中的標(biāo)準(zhǔn)地位受到了挑戰(zhàn)，其中弗?。▉砬颍┑呐R標(biāo)準(zhǔn)地位受到了挑戰(zhàn)，其中弗隆（來曲唑）的臨床研究最為系統(tǒng)，結(jié)論最為肯定，針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移床研究最為系統(tǒng)，結(jié)論最為肯定，針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶二線解救治療的效果好于氨基導(dǎo)眠能及甲地病灶二線解救治療的效果好于氨基導(dǎo)眠能及甲地孕酮；弗隆一線解救治療及術(shù)前新輔助治療的效孕酮；弗隆一線解救治療及術(shù)前新輔助治療的效果都明顯好于三苯氧胺。果都明顯好于三苯氧胺。l 盡管第三代芳香化酶抑制劑在乳腺癌輔助內(nèi)分泌盡管第三代芳香化酶抑制劑在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的地位尚有待確立，但對(duì)于在服用三苯氧治療中的地位尚有待確立，但對(duì)于在服用三苯氧胺過程中出現(xiàn)副反應(yīng)而不能繼續(xù)使用三苯氧胺的胺過程中出現(xiàn)副反應(yīng)而不能繼續(xù)使用三苯氧胺的絕經(jīng)后患者，對(duì)三苯氧胺治療有相對(duì)禁忌證的絕絕經(jīng)后患者，對(duì)三苯氧胺治療有相對(duì)禁忌證的絕經(jīng)后患者，對(duì)于在預(yù)防性應(yīng)用三苯氧胺