藥用輔料申報資料要求

1、藥用輔料申報資料要求（試行）附件2藥用輔料申報資料要求（試行）品種名稱：XXXXX申請人：XXXXX應用情況：境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料境外上市制劑中已使用而在境內(nèi)上市制劑中未使用過的藥用輔料境內(nèi)上市制劑中已使用，未獲得批準證明文件或核準編號的藥用輔料已獲得批準證明文件或核準編號的藥用輔料改變給藥途徑或提高使用限量國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定的其他 藥用輔料擬用制劑給藥途徑：注射 吸入眼用 局部及舌下 透皮 口服其他來源：動物或人 礦物植物化學合成 其他蓋章注冊申請人名稱:簽名法定代表人:、申報資料項目1企業(yè)基本信息1.1企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址1.2企業(yè)證明性文件1.3研究資料保

2、存地址2輔料基本信息2.1名稱2.2結構與組成2.3理化性質及基本特性2.4境內(nèi)外批準信息及用途2.5國內(nèi)外藥典收載情況3生產(chǎn)信息3.1生產(chǎn)工藝和過程控制3.2物料控制3.3關鍵步驟和中間體的控制3.4工藝驗證和評價3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)4特性鑒定4.1結構和理化性質研究4.2雜質研究4.3功能特性5質量控制5.1質量標準5.2分析方法的驗證5.3質量標準制定依據(jù)6批檢驗報告7穩(wěn)定性研究7.1穩(wěn)定性總結7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)7.3輔料的包裝8藥理毒理研究二、申報資料正文及撰寫要求1企業(yè)基本信息1.1企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址提供企業(yè)的名稱、注冊地址、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址。生產(chǎn)地址應精確至生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線

3、。1.2企業(yè)證明性文件境內(nèi)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：（1）企業(yè)營業(yè)執(zhí)照復印件。如企業(yè)同時持有其他類型許可證，也應同時提供其復印件，如藥品生產(chǎn)許可證食品添加劑生產(chǎn)許可證及相關認證文件等。（2）對于申請藥用明膠空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠 的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)，需另提供：申請藥用空心膠囊的， 應提供明 膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準證明文件、標準、 檢驗報告、藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、 藥品生產(chǎn)許可證、 銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件； 申請膠囊用明膠、藥用明膠 的，應提供明膠制備原料的來源、 種類、標準等相關資料和證明。境外藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應授權中國代表機構提交以下證明 文件（參

4、照進口藥品注冊有關規(guī)定）：（1）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯 文。（2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠商委托中國境內(nèi)代理機構注冊的授權文書、公證文件及其中文譯文。中國境內(nèi)代理機構的營業(yè)執(zhí)照或者產(chǎn)品 生產(chǎn)廠商常駐中國境內(nèi)辦事機構的外國企業(yè)常駐中國代表機構登記證。（3）產(chǎn)品在國外的生產(chǎn)、銷售、應用情況綜述及在中國申 請需特別說明的理由。（4）申報藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性 藥用輔料進口的，須提供制備膠囊的主要原材料 明膠的制備 原料的來源、種類等相關資料和證明，并提供制備原料來源于沒 有發(fā)生瘋牛病疫情國家的政府證明文件。1.3研究資料保存地址提供藥用輔料研究資料的保存地址，應精確至門

5、牌號。如研究資料有多個保存地址的，均需提交。2輔料基本信息2.1名稱提供輔料的中文通用名 （如適用，以中國藥典名為準。 對于 新藥用輔料及境外已有境內(nèi)未使用的輔料，需經(jīng)國家藥典委員會 核定名稱）、英文通用名、漢語拼音、化學名、曾用名、化學文 摘（CAS ）號。如有UNII號及其他名稱（包括國內(nèi)外藥典收載 的名稱）建議一并提供。預混輔料注1和共處理輔料注2應明確所使用的單一輔料并 進行定性和定量的描述，可提交典型配方用于說明，實際應用的具體配方應根據(jù)使用情況作為附件包括在申請資料中或在藥品 注冊時進行提供。注：1、預混輔料（pre-mixed excipie nt ）是指兩種或兩種以上輔料通 過

6、低至中等剪切力進行混合，這是一種簡單的物理混合物。各組分混合 后仍保持為獨立的化學實體，各成分的化學特性并未變化。預混輔料可 以是固態(tài)的也可以是液態(tài)的，單純的物理混合時間較短。2、共處理輔料（co-processed excipie nt）是兩種或兩種以上輔料的結合物，該結合物的物理特性發(fā)生了改變但化學特性無明顯變化。這種 物理特性的改變無法通過單純的物理混合而獲得，在某些情況下，有可 能以成鹽形式存在。2.2結構與組成提供輔料的結構式、分子式、分子量，高分子藥用輔料應明確分子量范圍、聚合度等。有立體結構和多晶型現(xiàn)象應特別說明。預混輔料和共處理輔料應提交每一組份的結構信息。2.3理化性質及基本

7、特性提供輔料的物理和化學性質，具體信息如：性狀（如外觀， 顏色，物理狀態(tài)）、熔點或沸點、比旋度、溶解性、溶液 pH、 粒度、密度（堆密度、振實密度等）以及功能相關性指標等?；旌陷o料應提交產(chǎn)品性狀等基本特性信息。2.4境內(nèi)外批準信息及用途提供國內(nèi)外已批準的相關信息及用途，應包括擬申請輔料在制劑中添加量的文獻信息。其他國家的相關證明文件提供擬申請產(chǎn)品在國外作為藥用輔料獲得過的批準證明文件（如適用）。用途信息提供申請產(chǎn)品的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據(jù)。使用該輔料的藥品已在國內(nèi)外獲準上市的，應提供該藥品的劑型、給藥途徑等；尚未有使用該輔料的藥品獲準上市的， 應提供該藥用輔料的預期給藥途徑

8、以及正在使用該輔料進行注 冊的藥品信息。如有生產(chǎn)商已知的不建議的給藥途徑或限定的使 用劑量，也應予以明確并提供相關文獻。2.5國內(nèi)外藥典收載情況提供該藥用輔料被國內(nèi)外藥典及我國國家標準收載的信息。3生產(chǎn)信息3.1生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑等。如為化學合成的藥用輔料，還應提供反應條件（如溫度、壓力、時間、催化劑等）及其化學反應式，其中應 包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以商業(yè)批為 代表，列明主要工藝步驟、各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產(chǎn)步驟、關鍵工藝參

9、數(shù)以及中間體的質控指標。提供所用化學原料的規(guī)格標準，動物、植物、礦物原料的來源、學名。對于人或動物來源的輔料， 該輔料的生產(chǎn)工藝中須有明確的 病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對其進行驗證。（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)。（4）設備：提供主要和特殊的生產(chǎn)和檢驗設備的型號及技 術參數(shù)。生產(chǎn)、檢驗設備資料可以按照下述表格形式提交:生產(chǎn)設備一覽表序號設備名稱型號數(shù)量生產(chǎn)廠12 檢驗設備一覽表序號設備名稱型號數(shù)量生產(chǎn)廠12 3.2物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明 所使用的步驟，示例如下。物料控制信息物料名稱來

10、源注質量標準生產(chǎn)商使用步驟注：如動物來源、植物來源、化學合成等。提供以上物料的來源、 質量控制信息，明確引用標準，或提 供內(nèi)控標準（包括項目、檢測方法和限度）并提供必要的方法學 驗證資料。對于關鍵的起始物料，尚需提供制備工藝或質量控制等研究 資料。3.3關鍵步驟和中間體的控制列出所有關鍵步驟 （包括終產(chǎn)品的精制、 純化工藝步驟，人 或動物來源輔料的病毒滅活 /去除步驟），提供關鍵過程控制及 參數(shù)，提供具體的研究資料 （包括研究方法、研究結果和研究結 論），支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理 性。列出已分離的中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。

11、3.4工藝驗證和評價提供工藝驗證方案、批生產(chǎn)記錄、驗證報告等資料。3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù) （包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。 提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論） 以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批 量、設備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下:批口 號試制日期試制 地點試制目的/樣 品用途注1批量收率工藝注2樣品質量含量能指 功性標性 等狀注1:說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究。注2:說明表中所列批次的生產(chǎn)

12、工藝是否與 3.1項下工藝一致，如不 一致，應明確不同點。4特性鑒定4.1結構和理化性質研究（1）結構確證研究提供藥用輔料的結構確證研究資料。結合制備工藝路線以及各種結構確證手段對產(chǎn)品的結構進 行解析，如可能含有立體結構、結晶水/結晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明，對于高分子藥用輔料，還需關注分子量及分子量 分布、聚合度、紅外光譜等結構確證信息。提供結構確證用樣品的精制方法、純度、批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。為了確保生物制品來源的藥用輔料質量的一致性，需要建立 標準品/對照品或將輔料與其天然類似物進行比較。對于生物制 品類輔料具體見ICH關于生物技術/生物產(chǎn)品的指南。對來源于化學合

13、成體或來源于動 /植物的預混輔料，需要用 不同的方法描述其特性， 并進行定量和定性的描述， 包括所有特 殊信息。（2）理化性質提供詳細的理化性質研究資料，一般應包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點或沸點、比旋度、溶解性、吸濕性、溶 液pH、分配系數(shù)、解離常數(shù)、將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如 多晶型、溶劑化物或水合物）、粒度、來源等。4.2雜質研究應根據(jù)藥用輔料的分子特性、 來源、制備工藝等進行雜質研 究，如對于高分子輔料，應重點研究殘留單體、 催化劑以及生產(chǎn) 工藝帶來的雜質。評估雜質對藥用輔料安全性、 功能性等的影響， 并進行相應的控制。4.3功能特性結合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，詳細

14、說明該藥用輔料的主要功能特性并提供相應的研究資料。女口：粘合劑需提供表面張力、粒度及粒度分布、溶解性、粘度、比表面積、堆積度等特性指標。5質量控制5.1質量標準提供藥用輔料的質量標準草案及起草說明。質量標準應當符合中華人民共和國藥典 現(xiàn)行版的通用技術要求和格式，并使 用其術語和計量單位。5.2分析方法的驗證提供質量標準中各項目的方法學驗證資料。 對于現(xiàn)行版中國 藥典已收載的品種，如采用藥典標準方法， 可視情況開展方法學 確認。5.3質量標準制定依據(jù)說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度 確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進行了質量對比研究，提供相關研究資料及結果。質量標準起草說明應當包括

15、標準中控制項目的選 定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。6批檢驗報告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。如果有委托外單 位檢驗的項目需說明。委托檢驗的受托方需具備相關資質。7穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。 包括采用直接接觸藥用 輔料的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。 描述針對所選用 包材進行的相容性和支持性研究。7.1穩(wěn)定性總結總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期。7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結果，并將穩(wěn)定性研究中的相關圖譜作為附件。7.3輔料的包裝 說明輔料的包裝及選擇依據(jù)，

16、提供包裝標簽樣稿。8藥理毒理研究一般需提供的藥理毒理研究資料或文獻資料包括：（1）藥理毒理研究資料綜述。（2）對擬應用藥物的藥效學影響試驗資料及文獻資料。（3）非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。（4）安全藥理學的試驗資料及文獻資料。（5）單次給藥毒理性的試驗資料及文獻資料。（6）重復給藥毒理性的試驗資料及文獻資料。（7）過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（ 管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。（8）遺傳毒性試驗資料及文獻資料。（9）生殖毒性試驗資料及文獻資料。（10）致癌試驗資料及文獻資料。（11）其他安全性試驗資料及文獻資料。具

17、體研究內(nèi)容和方法參照相關的藥物研究指導原則。三、申報資料說明1. 關于藥理毒理研究：申請人應根據(jù)藥用輔料的上市狀態(tài)、應用情況、風險程度等確定需提交的研究資料和/或文獻資料，如不需要某項研究資料時，則應在相應的研究項目下予以說明。2. 對于已獲批準證明文件的藥用輔料，在2018年1月1日以后關聯(lián)申報重新提交申報資料時，不要求提交3.4工藝驗證和 評價及3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)資料。3. 境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料，境內(nèi)上市制劑中已使用、但尚未獲得批準證明文件或核準編號的藥用輔料：可在關聯(lián)制劑申請上市階段遞交3.4工藝驗證和評價資料。4. 資料形式要求：國產(chǎn)藥用輔料申請人應當提供上述申報資料3套（1套由省級局存檔，2套報送總局藥審中心），進口 藥用輔料申請人應當提供上述申報資料2套。申請人應按資料項目編號順序整理，每項申報資料應設置封面和編號后單獨裝訂， 封面加蓋申報單位公章。附：實行關聯(lián)審評審批的藥用輔料范圍實行關聯(lián)審評審批的藥用輔料范圍一、境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料。二、境外上市制劑中已使用而在境內(nèi)上市制劑中未使用過的 藥用輔料