計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(完整版)

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)完整版第1章概論一、藥物發(fā)現(xiàn)一般過程新藥得研尢有三個(gè)決立階段:先導(dǎo)化合物得發(fā)現(xiàn).新藥物得優(yōu)化研究臨床與開發(fā)研究。計(jì)算機(jī)輔 助藥物設(shè)計(jì)得主要任務(wù)就就是先導(dǎo)化合物得發(fā)現(xiàn)打優(yōu)化。二、合理藥物設(shè)計(jì)1、合理藥物設(shè)計(jì)（rational drug design）就是依據(jù)與藥物作用得靶點(diǎn)，即廣義上得受體,如酶、受體、 離子通道、病毒、核酸、多糖等，尋找與設(shè)計(jì)合理得藥物分子。通過對藥物與受體得結(jié)構(gòu)在分子水平 甚至電子水平得全面準(zhǔn)確了解進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)得藥物設(shè)計(jì)與通過對靶點(diǎn)得結(jié)構(gòu)、功能、與藥物作用方 式及產(chǎn)生生理活性得機(jī)理得認(rèn)識(shí)基于機(jī)理得藥物設(shè)計(jì)。CADD通過內(nèi)源性物質(zhì)或外源性小分子作為 效應(yīng)子作用

2、于機(jī)體得靶點(diǎn)，考察其形狀互補(bǔ).性質(zhì)互補(bǔ)（包扌舌氫鍵、疏水性、靜電等）.溶劑效應(yīng)及運(yùn)動(dòng)協(xié) 調(diào)性等進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。2、方法分類（1）合理藥物設(shè)計(jì)有基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)得三維結(jié)構(gòu)搜索與全新藥物設(shè)計(jì)等方法。后者分為模板立位 法、原子生長法、分子碎片法。（2）根據(jù)受體就是否已知分為宜接藥物設(shè)計(jì)與間接藥物設(shè)計(jì)。前者即通過結(jié)構(gòu)測立已知受體或受 體-配體復(fù)合物得三維結(jié)構(gòu)，根據(jù)受體得三維結(jié)構(gòu)要求設(shè)訃新藥得結(jié)構(gòu)。受體結(jié)構(gòu)測追方法:同源模建 （知道氨基酸序列不知道空間結(jié)構(gòu)時(shí)）.X射線衍射（叮結(jié)晶并得到晶體時(shí)）.多維核磁共振技術(shù)（在體液即 在水溶液環(huán)境中）。后者通過一些配體得結(jié)構(gòu)知識(shí)（SAR3I-算機(jī)圖形顯示等）推測受體得圖像

3、、提岀假想 受體，采用建立藥效團(tuán)模型或3D-QSAR與基于藥效團(tuán)模型得三維結(jié)構(gòu)搜索等方法，間接進(jìn)行藥物設(shè) 計(jì)。三、計(jì)算化學(xué)il算化學(xué)包括分子模型、計(jì)算方法、訃算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)（CAMD）、化學(xué)數(shù)據(jù)庫及有機(jī)合成設(shè) 計(jì)。il算方法基本上可分為兩大類:分子力學(xué)（采用經(jīng)典得物理學(xué)定律只考慮分子得核而忽略外用得 電子）與量子力學(xué)（采用薛主謁方程考慮外圉電子得影響,分為從頭計(jì)算方法與半經(jīng)驗(yàn)方法）。常用得計(jì)算應(yīng)用有:（1）單點(diǎn)能計(jì)算:根搖模型中原子得空間位置給出相應(yīng)原子坐標(biāo)得勢能:（2）幾 何優(yōu)化:系統(tǒng)得修改原子坐標(biāo)使原子得三維構(gòu)象能呈最小化;（3）性質(zhì)計(jì)算:預(yù)測某些物理化學(xué)性質(zhì)，如 電荷、偶極矩、生成熱等

4、;（4）構(gòu)象搜索:尋找能量最低得構(gòu)象:（5）分子動(dòng)力學(xué)模擬:模擬分子得構(gòu)象變化。方法選擇主要有三個(gè)標(biāo)準(zhǔn):模型大小;可用得參數(shù);（3川算機(jī)資源 四、計(jì)算化學(xué)中得基本概念1、坐標(biāo)系統(tǒng)分為笛卡爾坐標(biāo)（三維空間坐標(biāo)）與內(nèi)坐標(biāo)（Z矩陣表示,參數(shù)為鍵長、鍵角、二而角數(shù)搖）。前者適 合于描述一系列得不同分子，多用于分子力學(xué)程序，有3N個(gè)坐標(biāo)；后者常用于描述單分子系統(tǒng)內(nèi)$原 子得相互關(guān)系，多用于量子力學(xué)程序，有3N-6個(gè)坐標(biāo)。2、原子類型:用來標(biāo)記原子屬性。3、勢能而體系能量得變化被認(rèn)為能量在一個(gè)多維得面上運(yùn)動(dòng)，這個(gè)而被稱為勢能面。坐標(biāo)上能量得一階導(dǎo) 數(shù)為零得點(diǎn)為立點(diǎn)（原子力為零，局部或全局最穩(wěn)定）。4、面積

5、Van der Waals面積:原子以van der Waals為半徑得球得簡單堆積。分子面積:試探分子（常為半徑1、4A得水分子）在Van der Waals面積上滾動(dòng)得而積（包括試探球 與分子得接觸而積與分子空穴產(chǎn)生得懸空而積）?？山咏娣e:試探球在分子van derWaais表而滾動(dòng)時(shí)試探球原點(diǎn)處所產(chǎn)生得面積。5、單位:鍵長多用A（埃*angstroms）,鍵能多用kcal/mol表示。五、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件及限制目前CADD存在得問題:蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)三維結(jié)構(gòu)得真實(shí)性與可用性問題（細(xì)胞膜上得受體或跨膜蛋 白離開原先環(huán)境，空間排列會(huì)發(fā)生很大變化，難以得到真實(shí)得三維空間結(jié)構(gòu);大量受體結(jié)構(gòu)未知

6、;很多受 體只有一級結(jié)構(gòu)，獲得得三維結(jié)構(gòu)有限）:受體配體相互作用得方式問題:設(shè)計(jì)得分子能否進(jìn)行化學(xué)合 成:藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝與體內(nèi)毒副作用問題等。第2章分子力學(xué)分子力學(xué)就是基于原子間存在化學(xué)鍵、非鍵原子之間得范德華及靜電相互作用這一經(jīng)典理論，通 過分子幾何、能量、振動(dòng)光譜及其她物理性質(zhì)得計(jì)算尋求分子得平衡構(gòu)型及能量,確是有機(jī)分子得結(jié) 構(gòu)、構(gòu)象、能量及動(dòng)力學(xué)模型。其計(jì)算忽略了電子得貢獻(xiàn)，只考慮核。計(jì)算較小僅與分子中原子數(shù)目 得平方成正比。一般分子動(dòng)力學(xué)軟件提供三種位能而采樣算法：單點(diǎn):只就是對位能而上某一點(diǎn)計(jì)算，給出該構(gòu)象下得系統(tǒng)能量與梯度（反應(yīng)能量下降方向上該點(diǎn) 在位能曲線上陡度）幾何優(yōu)化:對

7、單點(diǎn)位能而采樣,尋找梯度為零得構(gòu)象，局部最小分子動(dòng)力學(xué):對勢能面增加動(dòng)能，導(dǎo)致分子系統(tǒng)按Ncton是律運(yùn)動(dòng)，在勢能低點(diǎn)運(yùn)動(dòng)加快。主要用于能量最小化與構(gòu)象搜索。受體結(jié)構(gòu)已知，該法計(jì)算藥物與受體得結(jié)合能;受體未知通過已知配 體導(dǎo)出藥效團(tuán)模型。、理論簡介分子力學(xué)基本思想就是通過選擇一套勢函數(shù)與從實(shí)驗(yàn)中得到得一套力常數(shù)從給楚得分子體系 原子得空間坐標(biāo)得初值，用分子力場描述得體系總能量對于原子坐標(biāo)得梯度，通過多次迭代得數(shù)值算 法來得到合理得分子體系得結(jié)構(gòu)。分子得化學(xué)鍵具有一立得鍵長、鍵角，分子要調(diào)整它得幾何形狀（構(gòu)象），必須使其鍵長值與鍵角值 盡可能接近標(biāo)準(zhǔn)值，同時(shí)非鍵作用能處于最小得狀態(tài)，由這些鍵長與

8、鍵角調(diào)節(jié)構(gòu)象，給岀核位置得最佳 分布,即分子得平衡構(gòu)型。分子力學(xué)優(yōu)化只能就是局部優(yōu)化若為了找到全局能量最低構(gòu)象，須將所有可能得初始構(gòu)象分別 進(jìn)行優(yōu)化,最后進(jìn)行比較確楚分子體系得最優(yōu)構(gòu)象。二、分子力場分子力學(xué)有能力處理大分子體系，它從經(jīng)典力學(xué)得觀點(diǎn)來描述分子中原子得拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，就是通過 分子立場這個(gè)分子模擬得基石實(shí)現(xiàn)得。如果一個(gè)解析表達(dá)式能擬合位能而，則此解析表達(dá)式就成為分子力場，亦即一個(gè)力場得確定就就 是選擇解析函數(shù)形式與確定參數(shù)。分子力學(xué)用幾個(gè)典型結(jié)構(gòu)參數(shù)與作用力來描述結(jié)構(gòu)得變化,由分子 內(nèi)相互作用（鍵伸縮，角彎曲,扭轉(zhuǎn)能，而外彎曲等）與分子間相互作用（靜電、氫鍵、vdW）構(gòu)成。三、能量最小化

9、按就是否采用能量得導(dǎo)數(shù)分為兩類:非導(dǎo)數(shù)法（即單純型法:以逐個(gè)改變原子得位置來尋找能量最 小值，找到得并不一主就是局部最小值，主要用于調(diào)整分子得超始構(gòu)象）與導(dǎo)數(shù)法。一階能量導(dǎo)數(shù)得方 向指向能量最小化得點(diǎn)，梯度反映該點(diǎn)得陡度,有最陡下降法（SD）、共魏梯度法、任意步長逼近法;二 階能量導(dǎo)數(shù)預(yù)測何處能量梯度方向發(fā)生變化,有牛頓拉普森法.SD:梯度就是進(jìn)行搜索得方向，每次搜索之后舊得方向被新點(diǎn)處得梯度取代，適合優(yōu)化最初段，尤 其就是減少大呈得非鍵相互作用非常有用，適用于大分子。共巍梯度法:不僅運(yùn)用當(dāng)前梯度，也采用先 前得最小化歷史來確左下一步,收斂比SD快,用于大分子。NeYton.Ruphson法:

10、原則上可一步收斂, 但存儲(chǔ)導(dǎo)數(shù)得矩陣太大，不適用于大體系。四、常用得分子力場以適合生物大分子得Amber *j適合小分子得MM2為代表。力場對靜電得相互作用采用鍵得偶極方法，對于極性或電荷系統(tǒng)不能充分模擬,適用于 小非極性分子得結(jié)構(gòu)與熱動(dòng)力學(xué)模擬。AMBER力場:廣泛用于蛋白質(zhì)與核酸,不適合用于小分子。OPLS力場:用于蛋白質(zhì)與核酸，特別適用在液相系統(tǒng)中模擬物理性質(zhì)。CHARMM力場:適用于生物大分子，充分考慮溶劑與溶劑、溶質(zhì)打溶質(zhì)、溶劑與溶質(zhì)之間得相互作用。BIO+力場:CHARMM力場得補(bǔ)充，采用CHARMM立場得參數(shù),結(jié)果與CHARMM 樣。MMFF94力場:運(yùn)用凝聚態(tài)過程，適合大分子與

11、小分子,且精確一致。Universal力場:針對整個(gè)周期表得分子力學(xué)與動(dòng)態(tài)模擬力場,有過渡元素時(shí)得最佳選擇。PASS力場五、分子動(dòng)力學(xué)以牛頓力學(xué)為基礎(chǔ)，把毎個(gè)原子瞧做符合牛頓運(yùn)動(dòng)楚律得粒子,在一怎時(shí)間內(nèi)，連續(xù)幾分牛頓運(yùn)動(dòng) 方程計(jì)算原子得位苣口速度得出原子得運(yùn)動(dòng)軌逍。分子動(dòng)力學(xué)涉及Newton運(yùn)動(dòng)方程得積分,需要選 取適當(dāng)?shù)脮r(shí)間步長,選取得時(shí)間步長與運(yùn)動(dòng)得頻率有關(guān)。分子動(dòng)力學(xué)模擬經(jīng)過三個(gè)階段:加熱、模擬（包 括平衡期與資料收集期）、冷卻。構(gòu)建分子得時(shí)候就是0K（原子運(yùn)動(dòng)速度為0）,緩慢加熱（使系統(tǒng)在每個(gè)步長里都接近平衡，在較短 時(shí)間達(dá)到模擬溫度下得平衡）到模擬溫度。對室溫下得模擬，梯度應(yīng)小于3,

12、就是為了避免人為得在高能 區(qū)產(chǎn)生得局部力使分子在張力較大得地方發(fā)生斷裂或扭曲。在模擬期得平衡很重要，可以避免加熱過 程中引入人為因素。分子體系冷卻可降低在較高溫度時(shí)分子得張力，冷卻過程也叫模擬退火使分子從 高能構(gòu)象越過一定得能壘轉(zhuǎn)向穩(wěn)定得低能構(gòu)象。分子動(dòng)力學(xué)模擬溶劑得作用，可通過選擇媒介得介電常數(shù)與周期邊界條件模擬,水得介電常數(shù) 80、4。采用周期邊界條件模擬就是為了消除剛性壁邊界條件與自然邊界條件得表面效應(yīng)。去頂八面 體常用于球形分子。分子力學(xué)模擬一般都應(yīng)先對分子進(jìn)行幾何優(yōu)化，在幾何優(yōu)化基礎(chǔ)上再對分子進(jìn)行動(dòng)力學(xué)模擬。分子動(dòng)力學(xué)得作用：（1）分子動(dòng)力學(xué)主要用于能量最小化與分子力學(xué)得區(qū)別:分子力

13、學(xué)不能越過一定得能壘，只就是局 部優(yōu)化;分子動(dòng)力學(xué)模擬則就是全局優(yōu)化低能構(gòu)象（越過能壘高度與模擬溫度有關(guān)h（2）通過分子動(dòng)力學(xué)模擬，可再現(xiàn)分子得各種構(gòu)象形式，用于推測藥物與受體相作用得構(gòu)象。（3）分子力學(xué)適合處理分子內(nèi)張力（鍵，角，二面角）或vdw力等分子處于非極性溶劑中，當(dāng)考慮到極性溶劑（如體內(nèi)）或溶劑效應(yīng)時(shí)，使用分子動(dòng)力學(xué)方法.Monte carlo方法,Langevin動(dòng)力學(xué)或模擬退火法。六、Monte Cmio 方法利用隨機(jī)取樣處理問題得方法稱為Monte Carlo方法，它就是一種通過得采取隨機(jī)數(shù)與概率統(tǒng)計(jì) 進(jìn)行猜測來研究問題。分子動(dòng)力學(xué)不能越過得能壘-Monte Carlo構(gòu)象搜尋

14、可以就是跳躍式得，其優(yōu)點(diǎn) 就是取樣得構(gòu)象恰當(dāng)，對低能構(gòu)象取樣幾率大。七、LangevinLangevin模擬就是隨機(jī)動(dòng)力學(xué)模擬，通過給各原子分配分子在溶劑中與其她分子相互碰撞并隨著 在溶劑中運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生得摩擦力得值進(jìn)行模擬。Langevin動(dòng)力學(xué)模擬只就是對分子施加一個(gè)力模擬碰撞 后得能量損失，所以不需要指明溶劑分子，多用于長鏈分子與聚合物。特別適用于研究溶劑中得大分 子。八、構(gòu)象分析描述分子結(jié)構(gòu)得三個(gè)層次:分子構(gòu)造，分子構(gòu)型，分子構(gòu)象。構(gòu)彖搜尋采用適當(dāng)?shù)梅椒óa(chǎn)生種不 同得構(gòu)象，并對這些構(gòu)象進(jìn)行能量最小化,比較這些構(gòu)象并找出其中能量最低得構(gòu)象。根據(jù)產(chǎn)生構(gòu)象得 方法不同,可分為（1）系統(tǒng)搜尋法（系統(tǒng)

15、地搜尋分子得爭購構(gòu)象空間，尋找勢能而上得極小點(diǎn)。最基本得 搜索方法就是格點(diǎn)搜索.即在分子構(gòu)象空間中以柔性鍵得旋轉(zhuǎn)角度小間隔為變量逐漸搜索。只適合處 理小分子體系，也不適用于環(huán)狀結(jié)構(gòu)。）與非系統(tǒng)搜尋兩類。九、隨機(jī)搜尋法（1）模擬退火方法就是分子動(dòng)力學(xué)-Monte Carlo Langevin動(dòng)力學(xué)在模擬時(shí)采取溫度緩慢降低得方法。它首先使 體系升溫,使分子體系有足夠得能量,克服柔性分子中存在得$種旋轉(zhuǎn)能壘與順反異構(gòu)能壘,搜尋全部 構(gòu)象空間，在構(gòu)象空間中選出一些能量相對極小得構(gòu)象,然后逐步降溫，再進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬,此時(shí)較 高能壘已無法越過，在極小化后去除能量較高得構(gòu)彖，最后可以得到能量最小得優(yōu)勢構(gòu)

16、象。Monte Cmio退火方法采用Monte Carlo方法得Metropolis采樣算法在某溫度下，體系有起始 構(gòu)象，構(gòu)象發(fā)生微小得隨機(jī)變化產(chǎn)生新得構(gòu)象，相應(yīng)得能量發(fā)生變化。如果能量差不大于零則接受構(gòu)象 變化，新構(gòu)象成為下一步得初始構(gòu)象。如果能量大于零，選擇一個(gè)隨機(jī)數(shù)將其與原相比較，若能量小于 零則接受,新得構(gòu)象成為下一次隨機(jī)變化得起始點(diǎn);否則拒絕變化，老得構(gòu)象仍就是下一次隨機(jī)變化得 起始點(diǎn)（過程中產(chǎn)生Boltzmann分布）。（與Monic Carlo得區(qū)別在于Monte Carlo模擬退火方法中溫度 也就是體系得變量。模擬退火方法可有效地尋找分子得優(yōu)勢構(gòu)象，因?yàn)槠淙∩針?gòu)象時(shí)不僅接受能量

17、下降得變化，也接 收部分部分能量上升得變化，并且該法不依賴于初始構(gòu)象。（2）高溫淬火動(dòng)力學(xué)就是高溫分子動(dòng)力學(xué)與能量最低化相結(jié)合來判斷一系列構(gòu)象得分布,往往還需要結(jié)合模擬退火。（3）遺傳算法（主要用于全局優(yōu)化）算法步驟:隨機(jī)產(chǎn)生初始群體，群體中個(gè)體以二進(jìn)制序列標(biāo)記計(jì)算適應(yīng)值（個(gè)體優(yōu)劣得度量與 下一代存活概率）通過復(fù)制算子、雜交算子與變異算子產(chǎn)生新一代更具適應(yīng)得群體。對于構(gòu)象搜尋，染色體二進(jìn)制序列得值表示分子可旋轉(zhuǎn)得扭角。適應(yīng)值為能量得函數(shù)。（4）距離幾何法該方法核心仍為隨機(jī)技術(shù)。待別適用于導(dǎo)岀大量信息無法手工解析得蛋白質(zhì)與核酸得結(jié)構(gòu)。第3章量子力學(xué)一、量子化學(xué)理論簡介應(yīng)用量子力學(xué)原理處理化學(xué)問題

18、,形成分子軌道理論、價(jià)鍵理論打配位場理論。分子軌道理論（又稱Hancc-Fock理論）在物理模型上有三個(gè)基本近似:工:非相對近似就是電子在 原子核附近運(yùn)動(dòng)而不被得原子核俘獲,必須保持很高運(yùn)動(dòng)度。近似認(rèn)為電子質(zhì)量等于電子靜止得質(zhì)量, 即電子質(zhì)S恒為1個(gè)單位。Born-Oppenhehner近似就是在計(jì)算分子總能量（電子總能量與核排斥 能值與）時(shí)，把電子得運(yùn)動(dòng)與核得運(yùn)動(dòng)分開處理,忽略貢獻(xiàn)很小得電子態(tài)之間偶合項(xiàng)，即非絕熱項(xiàng)，故又 稱絕熱近似。單電子近似則認(rèn)為電子波函數(shù)為n個(gè)電子所占據(jù)得軌道（單電子函數(shù)）得乘積。自洽 場:每一個(gè)電子得運(yùn)動(dòng)狀態(tài)不僅受核力得作用，而且還要受其她n-1個(gè)電子所產(chǎn)生得勢場得作

19、用，這樣 在描述與電子勢場時(shí)，必須考慮受作用得那一個(gè)電子狀態(tài)與它本身作為其她電子運(yùn)動(dòng)時(shí)對勢場得貢 獻(xiàn)要一致起來，即自洽起來。這樣得勢場,成為自洽場。1、Hartree-Fock方法固有近似性，它忽略了局部得電子-電子效應(yīng)，即忽略了電子相關(guān)。因此常采 取組態(tài)相互作用彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)。組態(tài)指電子在其可能達(dá)到得各軌道上得排布方式得描述。通過用不 同組態(tài)得波函數(shù)進(jìn)行混合來表示分子得波函數(shù)稱為組態(tài)相互作用。利用組態(tài)相互作用給岀基態(tài)與激 發(fā)態(tài)得能雖可以預(yù)測電子得吸收頻率、紫外可見光譜，用RHF得組態(tài)相互作用而不就是用UHF研究 鍵得斷裂。2、另一個(gè)考虎電子相關(guān)能得方法就是MOIkr-Plesset微擾法（IP

20、）（NIP2最常用）。3、密度泛函(DFT)方法訃算電子相關(guān)能。傳統(tǒng)得ab initio HF SCF方法難以考虎電子相關(guān)作用, 而MP等方法難以處理即使就是稍稍較大得體系。與波函數(shù)方法相比DFT使得量子力學(xué)方法可以 直接用于大分子得計(jì)算，比如生物大分子。二、從頭計(jì)算法從頭il算法(ab inifio)就是解全電子體系得非相對論得量子力學(xué)方程，全部嚴(yán)格訃算分子積分，不 做任何近似處理。體系得Hmilkm算符顯全部電子(包括內(nèi)層電子)得貢獻(xiàn)。求解Hartrcc-Fock方程 就是一個(gè)試探與迭代得過程，全部計(jì)算達(dá)到進(jìn)一步迭代時(shí)軌道能量(或總能量)不再變化(超過某閾值) 為止,于就是就稱這些軌道與它

21、們所產(chǎn)生得位能場自洽，并務(wù)全部過程稱為自洽場(SCF)方法。 Roothaan把分子軌道(MO)表示為原子軌道(A0)得基函數(shù)線性組合(LCAO-MO),即用LCAO逼近 Hariree-Fock軌道，導(dǎo)出一組代數(shù)函數(shù)，即Hartree-Fock-Rooihaan方程或Roothaan方程。原子軌道得集合稱為基組(basis sei).極小基組就是Slater型軌道(Slater type orbitals.STO),毎個(gè)占 據(jù)軌道只用一個(gè)指數(shù)相表示，形式為STO-nGn表示毎個(gè)原子軌道得Gaussian函數(shù)個(gè)數(shù)，適當(dāng)表示Slater 軌道至少需要有3個(gè)Gaussian函數(shù)。用具有不同指數(shù)來表

22、示每個(gè)占據(jù)軌道，用兩個(gè)指數(shù)時(shí)得基組稱為 雙E基組(由一個(gè)收縮指數(shù)與一個(gè)發(fā)散指數(shù)線性組合給岀計(jì)算結(jié)果)。若對內(nèi)層電子采用一個(gè)指數(shù)，而 對價(jià)電子采用兩個(gè)指數(shù),即為雙E混合基組(般表示為3-21G3代表有3個(gè)Gauss函數(shù)描述內(nèi)層軌道, 價(jià)電子也有3個(gè)gauss函數(shù).2個(gè)收縮函數(shù)J個(gè)發(fā)散函數(shù))。在雙基組再加上極化函數(shù)，用*號表示增 加一組d型函數(shù)描述2p軌道分子中得極化情況,用*表示表示除增加d型函數(shù)外,又增加P型函數(shù)表 示1S軌逍在分子中得計(jì)劃情況,稱為雙g擴(kuò)展基組。從頭il算法只就是說明它就是全電子得、非經(jīng)驗(yàn)得計(jì)算方法。量子化學(xué)從頭計(jì)算方法可以獲得 相當(dāng)高得精度，甚至達(dá)到所謂得化學(xué)精度。三、簡化

23、得從頭計(jì)算方法2、3、4、5、1、價(jià)電子從頭計(jì)算方法(VE-AB INITIO)浮動(dòng)球高斯軌道方法(FSGO)分子碎片法(MF)通常用于研究有機(jī)大分子。模擬從頭計(jì)算分子軌道方法(SAMO)基于固體物理得Slater-Xa方法 四、半經(jīng)驗(yàn)方法定義:引入可調(diào)參數(shù)，體系Hamilton算符只顯價(jià)電子得貢獻(xiàn)。一種基于Harircc-Fock-Roothaan方 程，借用經(jīng)驗(yàn)或半經(jīng)驗(yàn)參數(shù)代替分子積分。叮分為處理兀價(jià)電子與處理全部價(jià)電子兩大類。每一類中 又分為單電子法與雙電子法兩種。前者忽略了電子間得相互作用，后者則考察了電子間得排斥能。(1加價(jià)電子處理(Huckel近似):只考察n價(jià)電子，對于共軌分子就

24、是十分成功得。其單電子法為簡 單分子軌道法(HMO),雙電子法為PPP法。(2)全價(jià)電子處理:對于非平面型分子，已不能將7t電子單獨(dú)分離出來,必須將G電子包括在內(nèi)得所 有價(jià)電子都考察進(jìn)去。 單電子法:包扌舌推廣得HMO法(EHMO)o EHMO從就是否要求電荷自恰與自洽得嚴(yán)格程度又 分為簡單EHMO.電荷迭代EHMO(IT-EMHO)與電荷迭代與組態(tài)相關(guān)EHMO(C-EHMO.EP MWH法)。 EHMO不能預(yù)測鍵長，計(jì)算電荷密度較高，一立條件下汁算鍵角比較準(zhǔn)確。由于EHMO方法汁算量小, 又能在研究同系物與分子內(nèi)部電荷分布、鍵性質(zhì)、分子軌道能級及其對稱性，較多應(yīng)用于大分子與含 重元素得化合物

25、或原子簇。 雙電子法:包扌舌外種忽略微分重疊方法(NDO)及修正得NDO方法。NDO根據(jù)雙電子積分時(shí)忽 略程度又分為全忽略微分重疊方法(CNDO),間略忽略微分重疊方法(INDO)與忽略雙原子微分重疊方 法(NDDO)半經(jīng)驗(yàn)方法中常用得計(jì)算方法CNDO, INDO CNDO就是最簡單得自洽方法，用于計(jì)算敞開與封閉體系基態(tài)得電子性質(zhì),就是計(jì) 算藥物電荷分布得首選方法（注:但并非精度最高得方法）。MINDO3就是將INDO許多相互作用得計(jì) 算用參數(shù)代替，汁算分子基態(tài)性質(zhì)較為成功,主要用于有機(jī)大分子特別適用于含硫化合物。ZINDO/1將INDO擴(kuò)展到過渡金屬.用于汁算含過渡金屬分子得能量打幾何優(yōu)化.

26、ZINDO/S可用 于預(yù)測紫外可見光譜環(huán)適用于計(jì)算幾何優(yōu)化與分子動(dòng)力學(xué)?；诤雎噪p原子重疊方法有MNDO與AMI法.MNDO方法對NDDO方法所做得得修正主要就 是采用電荷多極矩作用表示雙中心電子積分，其次就是引入帶參數(shù)得函數(shù)來表示幾個(gè)重要積分,最后, 它用光譜數(shù)據(jù)對單中心雙電子積分參數(shù)化時(shí)部份地考慮了相關(guān)能。AM1就是對MNDO方法得改進(jìn)，也就是最精確得方法之一，用于含有第一周期與第二周期元素得 有機(jī)分子，不適用于過渡金屬，計(jì)算同時(shí)含有氮與氧得分子結(jié)果好于MNDO. PM3仃AM1方法一樣, 只就是參數(shù)與不一樣，其對非鍵相互作用計(jì)算優(yōu)于AM1,主要用于有機(jī)分子與主族元素。五、藥物設(shè)計(jì)中量子力

27、學(xué)活性指標(biāo)無論就是藥物分子還就是生物大分子，都就是具有一世結(jié)構(gòu)得化學(xué)物質(zhì)，它們得化學(xué)性質(zhì)都就是 有其外周電子得基本結(jié)構(gòu)特性所決是得。1、軌道能fi以前沿軌道能量最為重要，它們就是HOMO（最高占有軌道能）與LUMO（最低空軌到 能）o HOMO能可作為分子給電子能力得量度，而LUMO能則可作為分子接收電子能力得量度-Ehomo 分子得電離勢相關(guān)，作為分子給電子能力得量度，其值越小，該軌道中得電子越穩(wěn)左，分子給電子能力 越小,Ellmo與分子得電子親與能直接相關(guān)，其值越小，電子進(jìn)入該軌逍后體系能量降低越多，該分子接 收電子得能力越強(qiáng)。Euomo-Elcmo之差就是非常重要得穩(wěn)立性指標(biāo),其差越大穩(wěn)

28、運(yùn)性越好，在化學(xué)反 應(yīng)中得活性越差，該值近似等于分子得最低激發(fā)能，所以有時(shí)也將其作為化學(xué)反應(yīng)得最低活化能（但這 種想法忽略了分子在激發(fā)態(tài)時(shí)得重組，常出現(xiàn)錯(cuò)誤）。2、電荷密度得大小可以反映原子發(fā)生反應(yīng)得傾向性,電子密度越大得位置與親電試劑得反應(yīng) 性越大，而電子密度越小得位置則于親與試劑得反應(yīng)性越大。3、鍵級（bond order,P）即鍵得數(shù)目,表示兩個(gè)相鄰原子間成鍵得強(qiáng)度。4、離域能亦稱共覘能，就是指通過電子得共軌作用發(fā)生超共軌而使體系趨于穩(wěn),活化能降低得 能量。離域能越大,反應(yīng)則越易于進(jìn)行。超離域度（SJ就是以軌逍能級系數(shù)得倒數(shù)加權(quán)得電子密度，就 是離域能得度量參數(shù)。5、原子自極化率（旳其值

29、越大則表明她在攻擊物質(zhì)面前越容易調(diào)節(jié)自己得電荷，因而活性也較尢 常成為反應(yīng)活性點(diǎn)。6、前沿電子密度如也稱福井函數(shù)，前沿軌道得電子密度fr就是比較分子內(nèi)部不同位置得化學(xué)反 應(yīng)活性得量度。注:前沿軌道電荷只能用來描述同一分子內(nèi)不同原子得活性。7、靜電勢指一個(gè)單位正電荷從無限遠(yuǎn)處帶到某一點(diǎn)所要做得功，比單個(gè)原子得靜電荷密度更反 映實(shí)際。夭、QM/MM量子力學(xué)與分子力學(xué)相結(jié)合在研究受體與藥物相互作用時(shí)，有時(shí)要涉及到化學(xué)鍵得生成與斷裂,近年來發(fā)展了雖子力學(xué)與經(jīng) 驗(yàn)力學(xué)相結(jié)合得方法一M/MM模型。方法中最重要得一步就是根據(jù)研究得目得劃分體系,通常將 體系化分為如下幾個(gè)區(qū)域:量子力學(xué)區(qū)域，分子力學(xué)區(qū)域與邊界

30、區(qū)域。第4章二維定量構(gòu)效關(guān)系定ft構(gòu)效關(guān)系就是研究一組化合物得活性或毒性或藥代性質(zhì)仃其結(jié)構(gòu)之間、物理化學(xué)性質(zhì)Z間 Z間或者拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之間得相關(guān)關(guān)系，用數(shù)理統(tǒng)訃與數(shù)理模型加以表征得研究方法。其意義為:在受體結(jié) 構(gòu)未知得情況下，揭示化合物得結(jié)構(gòu)打活性得依賴關(guān)系，建立表征這種關(guān)系得數(shù)學(xué)模型,以預(yù)測新化合 物得活性,演繹受體與藥物結(jié)合并呈活性時(shí)得立體環(huán)境及物理化學(xué)要求。QSAR數(shù)據(jù)主要由兩部分組成：活性數(shù)據(jù)又可稱為應(yīng)變量，在QSAR中,應(yīng)變量活性參數(shù)通常以產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)生物效應(yīng)時(shí)藥物得物質(zhì) 得量劑量或物質(zhì)得量濃度得負(fù)對數(shù)(logl/C)表示?；瘜W(xué)描述變*(即為自變雖)包括：(1) 理化參數(shù)描述符 疏水性參數(shù)L

31、ogR脂水分配系數(shù)。通過搖瓶法與HPLC法測左。 電性參數(shù)Hammcu cr常數(shù):表示芳香取代基得誘導(dǎo)與共軌效應(yīng)之與;t值:取代基誘導(dǎo)效應(yīng)之與; 偶極矩(P)；解離常數(shù)pKa；紅外、紫外、NMR、MS等光譜數(shù)據(jù)。 立體參數(shù)Taft立體參數(shù):Es=l藝雖(kx/kH)A Es越小,表示體積越大，水解速度越慢。摩爾折 射:MR=m2-ln2+2SMIV/d(cm3/nioD,數(shù)值越大代表體積越大;Van der Waals 體積:STERIMOL 多維立 體參數(shù)。(2) 分子片段描述符描述符將分子中某一特征片斷，如原子片斷、環(huán)片斷以及亞結(jié)構(gòu)片斷作為描述 符代碼，就是一種拓?fù)鋵W(xué)范疇得描述符。(3)

32、分子連接性指數(shù)反映了分子中各原子排列狀況、分支大小且與多種理化常數(shù)及生物活性相關(guān)。 可用質(zhì)譜得質(zhì)荷比作為描述符。(4)其她參數(shù)QSAR得分折方法:線性回歸分析法與模式判別法?；貧w分析:就是對一組數(shù)據(jù)進(jìn)行最小二乘擬合處理并建立函數(shù)關(guān)系得過程。當(dāng)有幾種性質(zhì)可能對 活性有貢獻(xiàn)時(shí)，可用多元回歸來處理。擬合函數(shù)得統(tǒng)計(jì)評價(jià)也就是這種分析得一部分。常用得包括 Free-Wilson方法與Hanseh分析法等。線性關(guān)系得判別:因變量與自變量之間就是否存在線性關(guān)系通過對回歸系數(shù)進(jìn)行I檢驗(yàn)來斷 宦。進(jìn)行I檢驗(yàn)后，如果發(fā)現(xiàn)有得偏回歸系數(shù)不顯著，那么就要從回歸方程中刪除這些沒有明顯作用得 自變量，刪除變量時(shí)不可同時(shí)將

33、幾個(gè)不顯著得自變量一起去掉，應(yīng)當(dāng)先刪去t值最小得一個(gè)變量，重新 計(jì)算回歸方程，對新得回歸方程得回歸系數(shù)作檢臉，再刪去新方程中一個(gè)不顯著得自變量，如此重復(fù)，直 到回歸方程中所有得自變量都顯著為止。方程得顯著性檢驗(yàn)可用復(fù)相關(guān)系數(shù)取值R斷宦。復(fù)相關(guān)系數(shù)R反映了因變量與所有自變量之間 回歸關(guān)系密切得程度，檢臉R得顯著性就就是檢驗(yàn)回歸方程得顯著性。因變量與自變量總體相關(guān)并 不意味因變量與每個(gè)自變量都顯著相關(guān)，因此還需按上述方法對偏回歸系數(shù)作顯著性檢驗(yàn)。雖然R就是衡量總回歸效果得重要標(biāo)志，但R值得大小與回歸方程中自變量得個(gè)數(shù)n,及因變量所 取得觀察值得個(gè)數(shù)k有關(guān)。當(dāng)n相對于k不很大時(shí),會(huì)獲得較大得R值，即

34、容易產(chǎn)生偶然相關(guān)。進(jìn)行多 元回歸時(shí)要注意n y k得比例。一般認(rèn)為n至少就是k得4倍或5倍以上，就就是說1個(gè)自變雖要求 因變量有45個(gè)觀察值對應(yīng)，以消除偶然相關(guān)得影響。另外，需要注意，由自變量預(yù)測因變量時(shí)，所用得 數(shù)據(jù)不應(yīng)超出建立回歸方程時(shí)數(shù)據(jù)范圍，不能隨意外推。數(shù)據(jù)擬合后所得方程得好壞也可用R2與S兩種統(tǒng)計(jì)量來判斷。R2就是方程方差在數(shù)搖方差中 所占得份數(shù).R2= 1表示數(shù)據(jù)對方程完全適合，而W=0、50表示數(shù)據(jù)中只有50%得方差可用方程解釋; 補(bǔ)充統(tǒng)計(jì)量S就是觀察值與方程預(yù)測值得標(biāo)準(zhǔn)偏差。如果方程得S值較實(shí)際測宦得標(biāo)準(zhǔn)偏差小，表明 數(shù)據(jù)擬合得較理想。回歸分析通常被運(yùn)用于結(jié)構(gòu)非常近似得化合物

35、。當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)差別較大時(shí),由于描述符類型過多 且難以產(chǎn)生相關(guān)性,此時(shí)有模式識(shí)別:以建立能區(qū)分活性種類得判別函數(shù)為目得。常用得方法：(1) 聚類分析 預(yù)先將為數(shù)眾多得不同取代基(稱為樣本或樣品)，按K化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)(稱作變量或指 標(biāo))進(jìn)行分類，使化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)相近者歸為一類，不同者歸為其它類別。對樣本分類得方法為Q型聚類 方法,對變量分類得方法為R型聚類分析法。(2) 主成分分析合理地從I;個(gè)主成分中挑選出少數(shù)兒個(gè)彼此無相關(guān)性得主成分作代表，就可以獲取 由原始變撼提供得絕大部分信息。(3)非線性變換(4)因子分析主成分分析相當(dāng)類似，利用相關(guān)系 數(shù)矩陣以少數(shù)幾個(gè)互不相關(guān)得主因子來代表原始變量所提供得信

36、息。(5)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)QSAR應(yīng)用:(1)預(yù)測同源物質(zhì)得生物活性(2)避免合成過多得化合物;(3)更有目得地提高化合物得 選擇性作用;(4)預(yù)測化合物得某些成藥性質(zhì);(5)幫助了解藥物得作用機(jī)制及描述受體得圖像。2D-QSAR限制:使用前提(1)假出化合物得結(jié)構(gòu)與生物活性之間存在一楚得關(guān)系，也就就是說，結(jié) 構(gòu)打活性之間存在函數(shù)關(guān)系(2)根據(jù)已知化合物結(jié)構(gòu)一活性數(shù)據(jù)建立得函數(shù).可以外推置新得化合物 (3)化合物得結(jié)構(gòu)可用適當(dāng)?shù)媒Y(jié)構(gòu)描述符來表示(4)所有化合物得限速反應(yīng)均相同(5)化合物與酶或受 體結(jié)合時(shí)，藥物、酶或受體所引起得構(gòu)象變化不予考慮(6)與受體親與力有關(guān)得線性自由能參數(shù)得具有 加與性(

37、7)藥物在體內(nèi)代謝得差異均予以忽略。定量構(gòu)效關(guān)系得應(yīng)用注意以下幾個(gè)方面：(1)只能應(yīng)用于作用機(jī)制相同得化合物，作用機(jī)制不同得 化舍物難于應(yīng)用。一般認(rèn)為，結(jié)構(gòu)相近得同源物，其在體內(nèi)得作用機(jī)制就是相同得;(2)只能預(yù)測同源物 得生物活性，對于非同源物由于作用機(jī)制不同不能預(yù)測;(3)在預(yù)測生物活性方面并不都就是成功得。 因?yàn)樗玫降贸筷P(guān)系式還不能完全解釋化合物與受體或酶間得作用情況，同時(shí)現(xiàn)有得理化參數(shù)還 不足以真正描述化合物生物活性得本質(zhì);(4) 一組同源物質(zhì)得生物活性變化幅度若小于一個(gè)對數(shù)單位 時(shí)，往往難于得到滿意得相關(guān)結(jié)果，這可以由相關(guān)系數(shù)r得計(jì)算方法造成得;(5)參與回歸分析得化合物 數(shù)目與

38、所得到得相關(guān)式中參數(shù)項(xiàng)數(shù)目之比至少為5:1,在進(jìn)行回歸分折計(jì)算:中，若有偏離較大得化合物 需要除掉時(shí)，除掉得數(shù)據(jù)點(diǎn)不能多于原化合物總數(shù)得10%以避免摻入人為得因素而導(dǎo)致機(jī)會(huì)相關(guān)。對 于被除去得數(shù)據(jù)點(diǎn)應(yīng)給以合理得解釋；(6)主量構(gòu)效關(guān)系得研究不能代替藥物設(shè)計(jì)得所用工作,也不能 發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)全新得先導(dǎo)化合物，對于一個(gè)全新得化合物也無法預(yù)測她得生物活性,這一方面可以通過三 維左量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行。非極性化合物了水混合時(shí)會(huì)形成互不相溶得兩相，即非極性分子有離開水相進(jìn)入非極性相得趨 勢，即疏水性.非極性溶質(zhì)打水溶劑得相互作用則稱為疏水效應(yīng)。疏水常數(shù)得定義:化合物在脂水兩相中平衡濃度之比，通常將分子在水正辛醇體系

39、中得分配系數(shù) logP作為疏水性得度量,選擇水一正辛醇體系就是由于該體系與生物體系相似。Lo胃P得測定方法：(1) 搖瓶法。搖動(dòng)一個(gè)裝有兩種互不相溶溶劑與一種溶質(zhì)得燒瓶,待達(dá)到平衡后，分析溶質(zhì)在其中一 相或兩相中得濃度。缺點(diǎn):速度慢、費(fèi)時(shí)、繁瑣、易受溶質(zhì)得穩(wěn)宦性或純度得影響。(2) 薄層色譜法(原理就是Io胃P與色譜保留指數(shù)RM具有線性關(guān)系):(3)反相高效液相色譜法；(4) 估算方法碎片加合性法(原理就是把分子劃分為基本片段，每種特立得基本片段具有特定 得貢獻(xiàn)值，整個(gè)分子得logP值就是其所含得所有片段貢獻(xiàn)得加與。由于該法假宦分子得疏水常數(shù)具有 加與性，因而若偏離該假定則就有較大誤差。)基于

40、分子性質(zhì)得汁算方法(注意:含竣基等極性基團(tuán)得 分子在疏水過程中包含電離、水合與形成離子對等現(xiàn)象logP得計(jì)算偏差較大。)用20個(gè)已知LOGP得緡體化合物庫名為建立只有5個(gè)參數(shù)得回歸方程，預(yù)測化合物L(fēng)OGP得取 舍得原則有可能以實(shí)驗(yàn)題考核)：(1)若交叉相關(guān)系數(shù)0、9,說明兩參數(shù)就是高度相關(guān)得，也就就是說回歸方程中只需其中一個(gè)就可 (2)若刪除與logP相關(guān)系數(shù)W0、05得參數(shù)導(dǎo)致F值下降，則不應(yīng)刪除對兩個(gè)參數(shù)其它條件相似可 刪除與logP相關(guān)性小得參數(shù)(4)刪除過程中應(yīng)注意復(fù)相關(guān)系數(shù)R2 -與Fisher值,以判斷參數(shù)得取舍。Hansh回歸方程(即多元線性回歸方程，又稱二維楚量構(gòu)效關(guān)系)提出了

41、同源物得生物活性與各種 取代基得理化參數(shù)之間得依賴關(guān)系，采用最小二乘法經(jīng)多重回歸,用與自由能相關(guān)得參數(shù)方程表示也 就就是線性自由能相關(guān)方法丄Ogl/C=k“2+k2” +k3 0 +k4Es + kS.K中C為化合物產(chǎn)生指楚生物效 應(yīng)得物質(zhì)得量濃度、n為疏水參數(shù)、0為電性參數(shù)、Es為立體參數(shù)、kl.k2.k3.k4代表權(quán)重即各因素 貢獻(xiàn)大小得系數(shù)。1、疏水參數(shù)處就是被取代得化合物得脂水分配系數(shù)(正辛醇-水)(logP)*j未取代得母體化合物得 脂水分配系數(shù)之差。-兀2表示藥物得親脂性與生物活性呈倒拋物線關(guān)系。隨著脂溶性增加，到達(dá)作用 部位得概率也逐漸增加，達(dá)高絳后，又由于親脂性過大，則藥物難以

42、在水相中運(yùn)轉(zhuǎn)，而在脂肪組織中含量 增加，使到達(dá)作用部位得概率又下降，所以藥物需要適當(dāng)?shù)檬杷?活性最大時(shí)得疏水性為最適兀值 (logPO (參見下面得HANSCH拋物線模型)2、電性參數(shù)指取代基得電性效應(yīng)對分子反應(yīng)性能得影響。Hammett取代常數(shù)(。)反映芳環(huán)間 位或?qū)ξ簧蟼?cè)鏈取代基得影響(共軌效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)之與),0為正值表示為吸電子基;負(fù)值表示為推 電子基。Taft取代常數(shù)9 *)就是反映脂肪族化合物中未構(gòu)成共軌體系得取代基團(tuán)極性效應(yīng)得量度。3、立體參數(shù)仮映所代表基團(tuán)得大小及它對配體受體位相互作用接近得影響。Taft Es值為用 酸性介質(zhì)中得水解速率常數(shù)反映立體因素得影響。氫得Es值為零

43、.基團(tuán)越大,Es值越負(fù)。摩爾折射 (MR)反應(yīng)就是液體得物質(zhì)得量體積，若方程中MR項(xiàng)為負(fù)值，即表示空間位阻為重要影響因素，如果為 正值，說明由誘導(dǎo)極化產(chǎn)生得色散力為主要影響因素。der Waals參數(shù).用van der Waals體積(必) 與半徑仏)來表示基團(tuán)得實(shí)際大小理an der Waals半徑與Taft E值用作立體參數(shù)得主要缺點(diǎn)就是具有 這些常數(shù)得基團(tuán)數(shù)目很有限。最小立體差異(MSD)參數(shù):反映一個(gè)化學(xué)式與另一個(gè)化學(xué)式相互重疊 在一起時(shí)，以其不重合部分得差異為基礎(chǔ)。Kubinyi雙線性模型:該模型與Hansch得拋物線模型得不同點(diǎn)就是曲線得上升及下降部分均為 直線，僅在最適logPO

44、附近為拋物線，且兩直線得斜率根據(jù)數(shù)據(jù)得分布情況而變化，而不就是像拋物線 那樣上升與下降兩部分為對稱得弧線,因此對數(shù)據(jù)可更好地?cái)M合。HANSCH-FUJITA法得注意:所有化合物必須就是同源物,即母環(huán)相同與受體具有相同得作 用機(jī)理需要化合物具有較大得物理化學(xué)性質(zhì)得差異所選擇得參數(shù)之間不能有相關(guān)性化合物 得活性差異至少要大于10倍(6)建?；衔锏脭?shù)量至少就是回歸分析選用參數(shù)得5倍。HANSCH-FUJITA法得限制:(1)只考慮化合物與受體得作用位點(diǎn)，而不考慮化合物化合物與受體 結(jié)合時(shí)得構(gòu)象變化(2)所有參數(shù)只能表達(dá)二維意義上得結(jié)構(gòu)特征，不能表征三維特征;不能世量得解釋 三維結(jié)構(gòu)與生物活性之間得

45、關(guān)系(3)只能用于先導(dǎo)物得優(yōu)化，不能用于先導(dǎo)物得發(fā)現(xiàn)。第五章基于受體得藥物設(shè)計(jì)(直接設(shè)計(jì)法)分子對接(Molecular Docking).就是將小分子化合物(配體)識(shí)別、適配與結(jié)合于生物大分子(受體) 得虛擬操作，旨在發(fā)現(xiàn)與受體結(jié)合部位相匹配得小分子化合物。就是從虛擬庫中篩選苗頭與先導(dǎo)化合 物得重要方法。受體與藥物分子之間通過空間匹配與能量匹配而相互識(shí)別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測復(fù) 合物結(jié)構(gòu)得操作過程。分子對接得用途：(1)研究分子間得結(jié)合模式(2)預(yù)測分子間得結(jié)合能力(3)藥物設(shè)計(jì)(先導(dǎo)化合物 得發(fā)現(xiàn)或者改適)(4)蛋白質(zhì)工程分子對接得原理:藥物與受體分子得結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合得自由能變化(AG姑小,結(jié)合得自由能變 化與藥物-受體復(fù)合物得解離常數(shù)得對數(shù)成線性關(guān)系。AGtAA=-2. 303 /?ngKi,即85 IgKi 基于該公式,由分子對接得能量值即可預(yù)測配體與受體間