pH響應(yīng)性聚合物膠束及其在抗癌藥物給藥系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

1、pH響應(yīng)性聚合物膠束及其在抗癌藥物給藥系統(tǒng)中的研究進(jìn)展摘要：聚合物納米粒作為一種有效的藥物運(yùn)送載體已經(jīng)受到廣泛的關(guān)注，具有環(huán)境響應(yīng)性的聚合物膠束的制備及應(yīng)用是目前引人矚目的研究方向。本文綜述了pH值響應(yīng)性的聚合物膠束的兩種主要制備策略，并介紹了其在抗癌藥物給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。關(guān)鍵詞：聚合物膠束；pH響應(yīng)性；抗癌藥物；載體Advance in pH-responsive polymeric micelles as delivery system for anticancer drugsAbstract: Polymeric nanoparticles as a kind of effective

2、drug carrier have been widely concerned on. Particularly, more attentions have been paid to the applications of pH-responsive polymeric micelles. This paper reviews recent progress in synthetic strategy of polymeric micelles with pH-responsive structure and its applications as delivery system for an

3、ticancer dugs.Keywords: polymeric micelles; pH-responsive; anticancer drugs; carrier前言聚合物膠束是兩親性的高分子物質(zhì)在水中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)，它具有疏水性內(nèi)核與親水性外殼的典型結(jié)構(gòu)。聚合物膠束近年來已被發(fā)展為一種新型藥物釋放系統(tǒng)，正不斷地獲得越來越多的關(guān)注。根據(jù)自聚集形成膠束的原理不同，聚合物膠束可大致分為三類：嵌段共聚物膠束；接枝共聚物膠束；聚電解質(zhì)膠束。用作藥物載體的多為兩親性的嵌段共聚物膠束，其形成和載藥機(jī)制如圖1所示1。與其他給藥系統(tǒng)相比，聚合物膠束給藥系統(tǒng)具有很多優(yōu)勢(shì)：能夠顯著增加藥物的溶解度

4、，提高治療劑量，而且藥物包埋其中，避免藥物降解失活，減少毒副反應(yīng)；納米級(jí)的粒徑（一般為20100nm）和膠束外殼的親水作用使聚合物膠束不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）吞噬，并可阻止蛋白質(zhì)和細(xì)胞的吸附，因而能在血液中長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)并保持穩(wěn)定，使其能夠在目標(biāo)部位（如腫瘤組織）停留較長(zhǎng)的時(shí)間，通過增強(qiáng)滲透與滯留效應(yīng)（EPR）達(dá)到被動(dòng)靶向的作用 2, 3 ，同時(shí)納米級(jí)的粒徑也使載藥膠束在靶位表現(xiàn)出更好的生物膜穿透能力4。通過對(duì)聚合物膠束外殼的修飾如接入抗體或者配體等可以達(dá)到主動(dòng)靶向的作用5-8。也可通過選擇溫度響應(yīng)性材料、pH響應(yīng)性材料、磁響應(yīng)性材料等來制備環(huán)境響應(yīng)性膠束，它可因所處介質(zhì)環(huán)境的變化（熱、pH、

5、光等）而發(fā)生結(jié)構(gòu)或形態(tài)改變從而使靶向或控釋效果更佳9-13。因此作為藥物載體，聚合物膠束表現(xiàn)出極為廣闊的發(fā)展前景。圖1膠束的形成和載藥機(jī)制1腫瘤的生理特征及pH響應(yīng)膠束作為藥物輸送載體的機(jī)會(huì)對(duì)pH響應(yīng)性聚合物膠束的研究在生物醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域都非?；钴S。我們知道各種實(shí)體瘤與其周圍的正常組織相比有一個(gè)顯著的不同點(diǎn)，就是它們所處的化學(xué)和代謝環(huán)境是不同的。pH被劃分為細(xì)胞內(nèi)pH (pHi) 和細(xì)胞外pH (pHe)，腫瘤的細(xì)胞內(nèi)pH和正常組織相近，但細(xì)胞外pH值比正常組織和血液中的pH值要低。這是由于腫瘤組織比正常組織代謝更為旺盛所致14-17 。另外，有研究發(fā)現(xiàn)膠束可以通過被動(dòng)的或受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作

6、用(endocytosis)被靶細(xì)胞內(nèi)化，進(jìn)入細(xì)胞后的膠束在內(nèi)涵體中聚集，進(jìn)而進(jìn)入溶酶體18，而內(nèi)涵體的pH值降到5.56.0，溶酶體更低至近5.0。因此基于這些pH梯度的不同，我們可以通過構(gòu)筑響應(yīng)腫瘤組織細(xì)胞外液和內(nèi)涵體-溶酶體酸性pH值的聚合物膠束來進(jìn)行有效的釋藥。已有越來越多的研究者把目光聚焦在這種極具發(fā)展?jié)摿Φ闹悄芸拱┧幬镙d體上。2使膠束具備pH響應(yīng)性的途徑pH響應(yīng)性膠束的構(gòu)筑目前主要有以下兩種途徑：2.1向共聚物中添加可滴定基團(tuán)目前向嵌段共聚物中添加的可滴定基團(tuán)主要集中在胺或者羧酸基團(tuán)，膠束的結(jié)構(gòu)是由這些基團(tuán)的質(zhì)子效應(yīng)來決定的。？當(dāng)發(fā)生質(zhì)子化作用時(shí)，由于電荷的引入，胺由疏水性的聚集狀

7、態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性的溶解狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)膠束降解為單聚體，如圖2所示。例如，當(dāng)pH值從酸性變?yōu)橹行曰驂A性時(shí)，聚2-乙烯吡啶和聚氧乙烯形成的共聚物(P2VP-b-PEO)通過質(zhì)子化的作用，在水溶液中發(fā)生可逆的膠束化過程19。P2VP也可以使三嵌段共聚物具有pH響應(yīng)性20,21。Lee等開發(fā)出了一系列帶有叔胺基團(tuán)的嵌段共聚物22-25，它們膠束化過程都具有對(duì)pH值的響應(yīng)性。圖2 含胺基的聚合物在質(zhì)子化過程中的溶解性變化相反，對(duì)于含有弱酸性羧基的共聚物而言，其在酸性pH值的介質(zhì)中表現(xiàn)為聚集狀態(tài)，這是由于羧基不帶電荷而顯示出疏水性導(dǎo)致的，如圖3 所示。對(duì)于含有這類聚合物的膠束來說，當(dāng)其處于中性或堿性pH值的

8、介質(zhì)時(shí)，由于羧基發(fā)生電離而使膠束解體。然而，這種特性對(duì)于其作為注射類藥物運(yùn)送載體而言是不利的，因?yàn)檠旱膒H值是偏堿性的(7.4),而載藥的膠束卻不能在循環(huán)的過程中保持穩(wěn)定。但對(duì)于口服藥物，這類載體卻有很大的開發(fā)潛力。Dufresne26等利用甲基丙烯酸 (MAA)在不同 pH條件下質(zhì)子化程度不同,以它作為聚合物的結(jié)構(gòu)單元之一,制備出了一系列具有pH響應(yīng)性的載體材料。根據(jù)不同材料對(duì)pH值的響應(yīng)特點(diǎn)，有望開發(fā)出具有較好性能的口服藥物載體。圖3含有羧基的聚合物的溶解性變化2.2共聚物中含有可被酸降解的化學(xué)交聯(lián)鍵（圖）使膠束具備pH響應(yīng)性的另一途徑就是應(yīng)用可被酸降解的交聯(lián)鍵，這些鍵可以直接將藥物連接

9、在聚合物上，通過在酸性介質(zhì)中的水解作用使聚合物結(jié)構(gòu)改變從而引發(fā)藥物的釋放。Park等制備了聚氧乙烯-聚乳酸共聚物(PEO-b-PLLA)，并通過可被酸降解的腙鍵或順式烏頭?；鶎⒚顾剡B接到PLLA的末端，如圖4 所示27。Y. Bae等28也是利用腙鍵將阿霉素連到聚氧乙烯-聚天冬氨酸PEO-b-P(Asp)共聚物中的Asp上。圖4通過腙鍵(a)或順式烏頭?；?b)將阿霉素連接到PLLA的末端環(huán)苯亞甲基縮醛對(duì)酸的敏感性以及其它一些優(yōu)良特性已經(jīng)引起了研究者的極大興趣。首先，其疏水性的芳香環(huán)有助于膠束的形成。其次，它可以掩蔽共聚物中親水基團(tuán)的極性，使得共聚物的溶解性在水解時(shí)發(fā)生極大的變化。而其水解程

10、度與氫離子濃度成正比。如Gillies等29通過環(huán)苯亞甲基縮醛將聚氧乙烯與聚天冬氨酸 PEO-b-P(Asp)相連，在酸性條件下交聯(lián)鍵斷裂，其包埋的藥物快速釋放，如圖5所示。圖5 PEO-b-P(Asp)在酸性條件下的交聯(lián)鍵斷裂3 pH響應(yīng)性聚合物膠束作為抗癌藥物載體的應(yīng)用根據(jù)對(duì)pH值的響應(yīng)范圍，可將用作抗癌藥物載體的pH響應(yīng)性聚合物膠束分為兩類：腫瘤胞外pH 響應(yīng)性的聚合物膠束；內(nèi)涵體-溶酶體pH響應(yīng)性聚合物膠束。3.1腫瘤胞外pH響應(yīng)性聚合物膠束化學(xué)治療(chemotherapy)是目前癌癥治療的主要手段之一，但抗腫瘤藥物往往在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也損傷正常細(xì)胞，不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，甚至不得不

11、因此中斷治療而延誤治療時(shí)機(jī)。提高癌癥化療效果的重要措施之一是提高抗癌藥物對(duì)癌組織的分布靶向性以降低藥物的毒副作用，而應(yīng)用腫瘤胞外pH響應(yīng)性聚合物膠束包埋抗癌藥物，可顯著提高藥物對(duì)腫瘤組織的分布靶向性：在pH值為7.4的正常組織中，載藥的聚合物膠束結(jié)構(gòu)完整，不釋放藥物；而在pH值較低的腫瘤組織中，膠束形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而將所包埋的藥物快速釋放，如圖6所示。圖6聚合物膠束響應(yīng)腫瘤胞外酸性pH值，釋放藥物Eun Seong Lee、Kun Na、You Han Bae課題組30-32一直致力于研究腫瘤靶向性聚合物膠束，并取得了可喜的成果。他們?cè)?002年成功制備了具有腫瘤胞外pH值響應(yīng)性的聚組氨酸

12、-聚乙二醇和聚乳酸-聚乙二醇(polyHis-b-PEG/PLA-PEG)嵌段共聚物混合膠束，并研究了抗癌藥物阿霉素從混合膠束中的釋放，當(dāng)pH值從7.4下降到7.26.6時(shí)，阿霉素被快速釋放。體外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制結(jié)果顯示，包埋阿霉素的混合膠束，由于pH值降低引發(fā)了阿霉素的釋放，其殺傷腫瘤細(xì)胞的效力更高，而在生理pH值時(shí)，幾乎無細(xì)胞毒性。一年后他們又深入地研究了聚組氨酸/聚乙二醇形成的膠束(polyHisbPEG)，以此探索其pH響應(yīng)性釋藥機(jī)理：在腫瘤組織的低pH環(huán)境下，由于質(zhì)子海綿效應(yīng)(The Proton Sponge Effect)，組氨酸咪唑基團(tuán)上的孤對(duì)電子被質(zhì)子化，使膠束帶正電，因此很

13、容易與帶負(fù)電的腫瘤細(xì)胞膜融合，同時(shí)膠束穩(wěn)定性下降，核-殼結(jié)構(gòu)遭到破壞，從而釋放包埋于其內(nèi)的藥物, 使藥物有效地靶向腫瘤組織。2007年，他們又合成聚乳酸-聚乙二醇-聚組氨酸(PLA-PEG-polyHis)嵌段共聚物，然后將其在二甲亞砜中透析得到“花”型的膠束：疏水性的聚乳酸和聚組氨酸在內(nèi)部成為“花心”，親水性的聚乙二醇在外部呈現(xiàn)“花瓣”形。當(dāng)pH值從7.4降到6.6時(shí)，其粒徑從80nm溶脹到580 nm。通過MTT實(shí)驗(yàn)和共聚焦顯微鏡觀察，結(jié)果顯示載有阿霉素的膠束在pH值為6.0時(shí)，對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的抑制效果顯著：細(xì)胞的存活率僅為26%，然而在pH值7.4時(shí)卻幾乎不釋放藥物。叔胺基的p

14、Kb 值約為6.5，在微酸性環(huán)境中表現(xiàn)緩沖能力，對(duì)pH值的變化有良好的相應(yīng)性。Jinyoung Ko等33利用含有叔胺基的聚-胺基酯對(duì)甲醚聚乙二醇(MPEG)進(jìn)行疏水化修飾形成嵌段共聚物，該共聚物自組裝形成膠束，然后通過溶劑蒸發(fā)的方法對(duì)阿霉素進(jìn)行包埋，載藥量高達(dá)74.5%。在體外的藥物釋放研究中發(fā)現(xiàn)，在微弱的酸性環(huán)境下(pH6.4)阿霉素便可以從膠束中被迅速釋放：6h內(nèi)超過71%的阿霉素被釋放。而在生理pH值時(shí)，24h內(nèi)幾乎保持最初突釋階段的17%；體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：包埋阿霉素的聚合物膠束比阿霉素本身抗癌效果更好。如果將該膠束開發(fā)為抗癌藥物的運(yùn)送載體應(yīng)用于癌癥患者的化療中，就可以極大的減少

15、化療藥物的副作用。3.2內(nèi)涵體-溶酶體pH響應(yīng)性聚合物膠束臨床上目前使用的抗癌藥物其作用靶點(diǎn)有些是位于細(xì)胞質(zhì)中，如紫杉醇的作用機(jī)理是通過與胞質(zhì)中微管結(jié)合而對(duì)癌細(xì)胞起到抗增殖作用的34；甲氨蝶呤則通過抑制胞質(zhì)中二氫葉酸還原酶而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。另外一些作用靶點(diǎn)則位于細(xì)胞核中的，如阿霉素和順鉑需進(jìn)入細(xì)胞核造成DNA損傷或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶來誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。對(duì)于這些抗癌藥物除了將其運(yùn)送到癌細(xì)胞，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)以一定的治療濃度滯留也同樣重要。無論作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞質(zhì)還是細(xì)胞核，提高胞質(zhì)中藥物濃度對(duì)于藥物作用的發(fā)揮有非常重要的意義。因此能夠響應(yīng)內(nèi)涵體-溶酶體pH值的聚合物膠束載體近年受到越來越多研究者的青睞，

16、這類載體能夠快速?gòu)膬?nèi)涵體-溶酶體中逃逸 (endo-lysosomal escape)，進(jìn)而將藥物釋放到細(xì)胞質(zhì)中，如圖7所示，因此提高了細(xì)胞質(zhì)中的藥物濃度。圖7聚合物膠束響應(yīng)內(nèi)涵體-溶酶體pH值，將藥物釋放到細(xì)胞質(zhì)中聚2-乙基-2-噁唑啉(PEOz)的pKa值接近7.0，對(duì)pH值的變化具有較好的響應(yīng)性，并且其毒性很小，已經(jīng)得到了研究者的極大關(guān)注。Chau-Hui Wang等35合成了聚乳酸-聚氧乙烯-聚乳酸(PLLA-PEOz-PLLA)ABA型三嵌段共聚物，并以該共聚物形成的膠束作為載體向胞內(nèi)運(yùn)送阿霉素。體外藥物釋放結(jié)果表明，載藥膠束在生理pH值時(shí)穩(wěn)定性良好，而在酸性介質(zhì)中(pH 5.0)阿

17、霉素大量快速釋放。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，激光掃描聚焦顯微鏡成像結(jié)果表明，載藥膠束能夠響應(yīng)內(nèi)涵體-溶酶體pH值，膠束發(fā)生形變，從而將阿霉素釋放。另外，Licciardi等36通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法制備了聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-b-聚甲基丙烯酸-N,N-二異丙胺基乙酯 ( PMPC-b-PDPA) ，并將PMPC鏈端接入具有腫瘤識(shí)別功能的葉酸分子。其中，PDPA鏈段具有pH響應(yīng)性，可通過 pH值誘導(dǎo)作用，制備該聚合物的紫杉醇載藥膠束。得到的膠束粒徑約為 3060 nm，最大載藥量約為 5%。體外藥物釋放研究表明，pH值為7.4時(shí)藥物緩慢釋放，但在 pH值低至5.0時(shí)由于膠束受到破壞，藥物釋放較快

18、。聚乙二醇（PEG）具有良好的水溶性，無毒或低毒性，非免疫原性的優(yōu)點(diǎn)。以 PEG為親水段的聚合物所形成的膠束，由于PEG與水之間存在較強(qiáng)的氫鍵相互作用，在核周圍可以形成緊密的外殼，有效地保護(hù)疏水內(nèi)核。最近，Shangjie Xu37等合成了一種以樹狀聚合物為核，以PEG為殼的核-殼結(jié)構(gòu)納米載體，核與殼間以亞胺鍵相連，該鍵具有較好的pH 響應(yīng)性。在體外細(xì)胞毒性和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，包埋阿霉素的聚合物納米載體與單純阿霉素相比其抗癌效果更佳。但是，該納米給藥體系還有待進(jìn)一步研究，以提高藥物釋放量。4 結(jié)語和展望pH響應(yīng)性的聚合物膠束在抗癌藥物載體方面的應(yīng)用具有很大的潛力，雖然從理論上來說實(shí)現(xiàn)這方面的應(yīng)用

19、時(shí)可行的，但目前大多僅僅處于實(shí)驗(yàn)室階段，距臨床實(shí)際應(yīng)用還有很長(zhǎng)一段路要走，主要原因是藥物載體的性能尚不能完全滿足要求，包括用于藥物載體的pH響應(yīng)性聚合物膠束在生物相容性和生物可降解性方面的要求，用于制備膠束的聚合物有待進(jìn)一步開發(fā)。但我們有足夠的理由相信，經(jīng)過人們不懈的努力，在不遠(yuǎn)的將來，我們一定能夠研制出最為理想的pH響應(yīng)性聚合物膠束抗癌藥物載體，并廣泛應(yīng)用于臨床，給癌癥患者帶來前所未有的福音。參考文獻(xiàn)1 李平祝, 楊卓理, 楊可偉, 等. 多功能聚合物膠束的最新研究進(jìn)展 J . 中國(guó)新藥雜志, 2008, 17 (3) 199-2022 MAEDA H, WU J, SAWA T, et a

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