溶出度指導(dǎo)原則001

1、溶出度：是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。溶出度是固體制劑質(zhì)量控制的一個重要指標(biāo)。 測定溶出度的目的：評價藥物質(zhì)量的一個內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗法。評價固體制劑生物利用度的體外方法，作為制劑質(zhì)量控制的一種手段，使不同廠家生產(chǎn)的同一品種或同一廠家生產(chǎn)的不同批號的藥品能達(dá)到一定程度上的生物等價，該試驗?zāi)苡行У膮^(qū)分同一種藥物生物利用度的差異。生物利用度：是人或動物服藥后通過血或尿中藥物濃度的測定來反映藥物制劑在體內(nèi)可能被吸收利用的程度進(jìn)而推斷療效，從理論上講，藥物的體內(nèi)試驗和臨床研究才是評價制劑的最根本和最可靠的依據(jù)，因生物利用度實(shí)驗費(fèi)時，費(fèi)

2、錢 費(fèi)精力，在產(chǎn)品研發(fā)階段即采用溶出度的實(shí)驗方法來代替，一般認(rèn)為仿制藥做到體外溶出相似了，那么生物利用度等效的幾率也高。胃排空： 食物由胃排入十二指腸的過程稱為胃的排空。生物等效豁免：采用體外溶出對比研究來替代體內(nèi)生物等效性的研究。漏槽條件：是指藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度，生理學(xué)解釋為藥物在體內(nèi)被迅速吸收，制劑的體外包括釋放度等測定需要模仿體內(nèi)生理條件的，滿足藥物溶解-吸收的過程，漏槽條件起到了修正作用。一般釋放介質(zhì)的體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的37倍。 漏槽條件即為溶出的最佳條件，一般溶出介質(zhì)的體積為500ml、1000ml和900ml。概概 述述本指導(dǎo)原則適用于普通口服固體

3、制劑，包括以下內(nèi)容：（1）溶出度試驗的一般考慮；（2）結(jié)合藥物生物藥劑學(xué)特性建立溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 的方法；（3）比較溶出曲線的統(tǒng)計學(xué)方法；（4）體內(nèi)生物等效試驗豁免（即采用體外溶出度測定方法）的一般考慮。 還針對藥品在批準(zhǔn)后處方工藝發(fā)生變更時，如何通過溶出度測試來確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性提出了建議(變更前后的溶出曲線對比)。藥典附錄A以摘要形式概述了溶出度試驗的方法學(xué)、儀器和操作條件。建立體外溶出度試驗方法的作用固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物由制劑中的釋放、生理條件下藥物的溶出度或溶解作用及藥物在胃腸道的生物膜滲透性。于是藥物的體外溶出度有可能預(yù)測體內(nèi)行為?；谶@些基本考慮，對于普通

4、口服固體制劑（如片劑和膠囊）建立體外溶出測試，可用于：（1）評價制劑批間質(zhì)量的一致性；（2）指導(dǎo)新制劑的開發(fā)；（3）在產(chǎn)品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所 變更和生產(chǎn)工 藝放大），確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性。 （4）在藥物批準(zhǔn)過程中，確定溶出度試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到藥物的溶解 度、滲透性、溶出行為和藥代動力學(xué)特性 等。這些考慮還應(yīng)用于確保藥品 批間質(zhì)量的一致性，發(fā)生變更前后以及工藝放大后質(zhì)量的一致性。 建立體外溶出度試驗方法的作用對于新藥申請，體外溶出度數(shù)據(jù)主要來源于關(guān)鍵的臨床研究和/或生物利用度研究批次產(chǎn)品，以及在其他人體研究中使用的批次產(chǎn)品。對于仿制藥申請，溶出度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需依

5、據(jù)溶出曲線制定。無論是新藥申請還是仿制藥申請，溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)根據(jù)可接受的臨床批次、生物利用度批次和/或生物等效性批次的結(jié)果制定。 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物的溶解性和滲透性，推薦以下生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）（Amidon 1995）：1類：高溶解性高滲透性藥物2類：低溶解性高滲透性藥物3類：高溶解性低滲透性藥物4類：低溶解性低滲透性藥物對于高溶解度、高滲透性（1類）藥物及某些情況下的高溶解度、低通滲透性（3類）藥物，如其15 min內(nèi)在0.1N HCI中的溶出度超過85%的前提下，藥物的生物利用度不受溶出行為的限制。即制劑的行為與溶液相似，一般情況下認(rèn)為該藥物不應(yīng)存在生物利用度問題。如

6、果藥物溶出比胃排空時間慢，建議在多種介質(zhì)中測定多個時間點(diǎn)的溶出度曲線。(在0.1N HCI中15分鐘內(nèi)的溶出度不少于85%,可不進(jìn)行溶出曲線的研究) 溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立目的：保證藥品批間質(zhì)量的一致性，并提示可能的體內(nèi)生物利用度問題。新藥：應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗樣品、關(guān)鍵生物利用度試驗和/或生物等效性試驗用樣品的溶出數(shù)據(jù)以及藥品研發(fā)過程中的經(jīng)驗，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。如果穩(wěn)定性研究批次、關(guān)鍵臨床試驗批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據(jù)穩(wěn)定性研究用樣品的數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。仿制藥：應(yīng)根據(jù)可接受的生物等效性試驗用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。一般仿制藥的溶出度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比

7、制劑存在本質(zhì)差異，但證明體內(nèi)生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。建立了藥品的溶出度標(biāo)準(zhǔn)后，藥品在有效期內(nèi)均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立溶出度控制方法：單點(diǎn)檢測：可作為常規(guī)的質(zhì)量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。兩點(diǎn)或多點(diǎn)檢測（1）可反映制劑的溶出特征。（2）作為某些類型藥物制劑的常規(guī)質(zhì)量控制檢驗（如卡馬西平等水溶性差且緩慢溶解的藥物制劑）。采用兩點(diǎn)或多點(diǎn)溶出度檢測法，能更好地反映制劑的特點(diǎn)，有助于質(zhì)量控制。新化合物制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立考察藥物制劑的溶出度特征應(yīng)考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa。應(yīng)采用關(guān)鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品的溶出度數(shù)據(jù)作為制定溶出

8、度標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。如果擬上市樣品與關(guān)鍵臨床試驗中所用樣品處方存在顯著差異，應(yīng)比較兩種處方的溶出曲線并進(jìn)行生物等效性試驗。應(yīng)在適當(dāng)、溫和的試驗條件下進(jìn)行溶出度試驗，比如籃法50 100 轉(zhuǎn)/分鐘或槳法50 75轉(zhuǎn)/分鐘，取樣間隔15分鐘，獲得藥品的溶出曲線，并在此基礎(chǔ)上制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。為了保證放大生產(chǎn)產(chǎn)品以及上市后發(fā)生變更的產(chǎn)品持續(xù)的批間生物等效性，其溶出曲線應(yīng)與獲得審批的生物等效批次或關(guān)鍵臨床試驗批次的溶出曲線一致。仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立根據(jù)參比制劑是否有公開的溶出度試驗方法，可考慮以下三種仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)建立方法：1.中國藥典或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載溶出度試驗方法的品種采用中國藥典或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的

9、方法。應(yīng)取受試和參比制劑各12片（粒）按照15分鐘或更短時間間隔取樣，進(jìn)行溶出曲線的比較。必要時，應(yīng)進(jìn)行不同溶出介質(zhì)或試驗條件下的溶出度試驗，并根據(jù)試驗數(shù)據(jù)確定最終的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)方制劑的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未對所有成分進(jìn)行溶出度測定時，應(yīng)對所有成分進(jìn)行溶出研究并確定在標(biāo)準(zhǔn)中是否對所有成分進(jìn)行溶出度檢查。2.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載溶出度試驗方法但可獲得參考方法的品種采用國外藥典或參比制劑的溶出度測定方法，應(yīng)取受試和參比制劑各12片（粒）按照15分鐘或更短時間間隔取樣，進(jìn)行溶出曲線的比較。必要時，應(yīng)進(jìn)行不同溶出介質(zhì)或試驗條件下的溶出度試驗，并根據(jù)試驗數(shù)據(jù)確定最終的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立3.缺乏可

10、參考的溶出度試驗方法的品種建議在不同溶出度試驗條件下，進(jìn)行受試制劑和參比制劑溶出曲線的比較研究。試驗條件可包括不同的溶出介質(zhì)（pH值1.0 6.8）、加入或不加表面活性劑、不同的溶出裝置和不同的轉(zhuǎn)速。應(yīng)根據(jù)生物等效性結(jié)果和其他數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。特例-兩點(diǎn)溶出試驗對于水溶性較差的藥物（如卡馬西平），為保證藥品的體內(nèi)行為，建議采用兩個時間點(diǎn)的溶出度試驗或溶出曲線法進(jìn)行質(zhì)量控制。溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立繪圖或效應(yīng)面優(yōu)化法繪圖或效應(yīng)面優(yōu)化法繪圖法是確定關(guān)鍵生產(chǎn)變量（CMV）與體外溶出曲線及體內(nèi)生物利用度數(shù)據(jù)效應(yīng)面之間相關(guān)性關(guān)系的過程。該方法的目的是制定科學(xué)、合理的溶出度標(biāo)準(zhǔn)，保證符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品具有生物等效性

11、。1.采用不同的關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)制備兩個或更多的樣品制劑，并研究其體外溶出特征。2.采用一定受試者（比如n12），對具有最快和最慢溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品進(jìn)行體內(nèi)對比試驗。3.測定這些受試樣品的生物利用度及體內(nèi)外關(guān)系。采用繪圖方法確定的藥品溶出度標(biāo)準(zhǔn)可更好地確保穩(wěn)定的藥品質(zhì)量和性能。根據(jù)研究的樣品數(shù)，繪圖研究可提供體內(nèi)外相關(guān)性信息和/或體內(nèi)數(shù)據(jù)與體外數(shù)據(jù)間的關(guān)系。溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立體內(nèi)-體外相關(guān)性1）通過體外溶出度測定就可區(qū)分合格和不合格的產(chǎn)品。溶出度合格的產(chǎn)品應(yīng)是體內(nèi)生物等效的產(chǎn)品，而不合格的產(chǎn)品則不具有生物等效性。2）為建立藥品的體內(nèi)體外相關(guān)性，應(yīng)該至少得到三批具有不同體內(nèi)或體外溶

12、出行為的樣品數(shù)據(jù)。如果這些樣品的體內(nèi)行為不同，可以通過調(diào)整體外溶出度試驗的條件，使體外的數(shù)據(jù)能夠反映體內(nèi)行為的變化，從而建立體外-體內(nèi)相關(guān)性。3）大多情況下，體外溶出度試驗比體內(nèi)試驗具有更高的靈敏性和更強(qiáng)的區(qū)分能力。因此，從質(zhì)量保證的角度，建議采用較靈敏的體外溶出度試驗方法，確保藥品的體內(nèi)行為受到影響之前及時發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量的變動。溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立溶出度標(biāo)準(zhǔn)的驗證和確認(rèn)體外檢驗方法的驗證，可能需要通過體內(nèi)研究來確認(rèn)。選用處方相同但關(guān)鍵工藝參數(shù)不同的樣品開展研究。制備兩批體外溶出行為不同的樣品（繪圖法），進(jìn)行體內(nèi)測試。如果兩批樣品顯示了不同的體內(nèi)行為，則可認(rèn)為該體外溶出度試驗方法得到了驗證。但如果兩

13、批樣品的體內(nèi)行為沒有差異，則可認(rèn)為在繪圖法中得到的溶出度數(shù)據(jù)作為溶出限度的合理性得到確認(rèn)?？傊?，需要對溶出度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證或者確認(rèn)。溶出曲線的比較采用非模型依賴法或模型依賴方法進(jìn)行溶出曲線的比較。（一）非模型依賴法1. 非模型依賴的相似因子法采用差異因子（f1）或相似因子（f2）來比較溶出曲線是一種簡單的非模型依賴方法。差異因子（f1）法是計算兩條溶出曲線在每一時間點(diǎn)的差異（%），是衡量兩條曲線相對偏差的參數(shù)，計算公式如下：其中n為取樣時間點(diǎn)個數(shù)，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時刻的溶出度值，Tt為試驗批次（變更后樣品）在t時刻的溶出度值。溶出曲線的比較相似因子（f2）是衡量兩條溶出曲線相似

14、度的參數(shù)，計算公式如下：其中n為取樣時間點(diǎn)個數(shù)，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時刻的溶出度值，Tt為試驗批次（變更后樣品）在t時刻的溶出度值。差異因子和相似因子的具體測定步驟如下：（1）分別取受試（變更后）和參比樣品（變更前）各12片（粒），測定其溶出曲線。（2）取兩條曲線上各時間點(diǎn)的平均溶出度值，根據(jù)上述公式計算差異因子（f1）或相似因子（f2）。（3）f1值越接近0，f2值越接近100，則認(rèn)為兩條曲線相似。一般情況下，f1值小于15或f2值高于50，可認(rèn)為兩條曲線具有相似性，受試（變更后）與參比產(chǎn)品（變更前）具有等效性。溶出曲線的比較非模型依賴方法適合于三至四個或更多取樣點(diǎn)的溶出曲線比

15、較，采用本方法時應(yīng)滿足下列條件：1）應(yīng)在完全相同的條件下對受試和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測定。兩條曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同（如15、30、45、60分鐘）。應(yīng)采用變更前生產(chǎn)的最近一批產(chǎn)品作為參比樣品。2）藥物溶出量超過85%的取樣點(diǎn)不超過一個。第一個取樣時間點(diǎn)（如15 分鐘）的溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過20%，其余取樣時間點(diǎn)的溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過10%。當(dāng)受試制劑和參比制劑在15分鐘內(nèi)的溶出量85%時，可以認(rèn)為兩者溶出行為相似，無需進(jìn)行f2的比較。2.非模型依賴多變量置信區(qū)間法對于批內(nèi)溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差大于15%的藥品。溶出曲線的比較模型依賴法采取以下步驟： 1.選擇最適當(dāng)?shù)哪Ｐ捅容^擬合標(biāo)準(zhǔn)批次

16、、改變前批次和已批準(zhǔn)受試批次的溶出曲線。建議采用不多于三個參數(shù)的模型（如線性模型、二次模型、對數(shù)模型、概率模型和威布爾模型）。2.根據(jù)各樣品的溶出數(shù)據(jù)繪制溶出曲線并采用最合適的模型擬合。3.根據(jù)參比樣品擬合模型的參數(shù)變異性，設(shè)定相似區(qū)間。4.計算受試和參比樣品擬合模型參數(shù)的MSD（多變量統(tǒng)計矩）。5.確定受試與參比樣品間溶出差異的90%置信區(qū)間。6.比較置信區(qū)間與相似性限度。如果置信區(qū)間落在相似性限度內(nèi)，可認(rèn)為受試與參比樣品具有相似的溶出曲線。普通口服固體制劑上市后變更的溶出度研究處方變更，建議在多種介質(zhì)中進(jìn)行溶出比較試驗。生產(chǎn)場所的變更、放大設(shè)備變更和較小的工藝變更，溶出度試驗應(yīng)足以確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量和