第03章藥物的雜質(zhì)檢查

1、二、藥物中雜質(zhì)的來源二、藥物中雜質(zhì)的來源1. 生產(chǎn)過程中引入（1）原料、反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物 （2）試劑、溶劑、催化劑類 （3）生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來的雜質(zhì)2. 貯藏過程中產(chǎn)生 水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等 易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)： 酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)： 醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等例在藥物生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)的途徑為 a. 原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成 b. 合成過程中產(chǎn)生的中間體或

2、副產(chǎn)物分離不凈造成 c. 需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成 d. 所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì) e. 由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì) 三、三、 雜質(zhì)限量的計(jì)算雜質(zhì)限量的計(jì)算100%允許雜質(zhì)存在的最大量雜質(zhì)限量=供試品量100%標(biāo)準(zhǔn)溶液體積 標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度雜質(zhì)限量=供試品量100%vclw例：檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml(每1ml相當(dāng)于1g的as)制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001%，應(yīng)取供試品的量為 a. 0.20g b. 2.0g c0.020g d. 1.0g e. 0.10g已知：c1 g/ml1106 g/ml v2ml l0.0001%62

3、1 10100%100%2.00.0001%v cwgl 例：檢查維生素c中的重金屬時(shí)，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(每1ml=0.01mg的pb)多少ml？ a. 0.2ml b. 0.4ml c2ml d. 1ml e. 20ml6510 101.0100%110l wvmlc例. 中國藥典（2000年版）規(guī)定，硫氰酸銨法檢查鐵鹽時(shí)，加入過硫酸銨的目的是（ ） a. 使藥物中鐵鹽都轉(zhuǎn)變?yōu)閒e3+ b. 防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色 c. 使產(chǎn)生的紅色產(chǎn)物顏色更深 d. 防止干擾 e. 便于觀察、比較 四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法 以鉛為代表以

4、鉛為代表中國藥典（2005）共收載四法。 （一）第一法 硫代乙酰胺法1. 原理 對(duì)照法 3.53223223.5223.532phphphch csnhh och conhh spbh spbspbno cvh spbs 藥物：黃色棕黑色對(duì)照：（ 、 ）黃色棕黑色 適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。 2. 測(cè)定條件 （1）用硝酸鉛配制標(biāo)準(zhǔn)鉛貯備液（加硝酸防止pb2+水解），標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液臨用前稀釋而成，標(biāo)準(zhǔn)硝酸鉛溶液10g pb2+/ml，適宜比色范圍為35ml溶液中含1020g的pb2+。 （2）本法用2ml ph3.5的醋酸鹽緩沖液控制溶液ph值為33.5。 (3) 顯色劑：硫代乙酰胺 （二）第

5、二法 熾灼殘?jiān)ㄟm用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機(jī)藥物。 500600熾灼后的殘?jiān)?，?jīng)處理后，依一法檢查。 1. 原理 對(duì)照法3322hno500600hclnh h oph7.0h oph3.52.0mls 、熾灼殘?jiān)?、調(diào)節(jié)至左右緩沖液樣品： 置坩堝中殘?jiān)然镆酪环z查332243 22hnonh h oh sohclpbnoh oph3.52.0ml 、標(biāo)準(zhǔn)（）溶液緩沖液對(duì)照：空坩堝依一法檢查2. 操作方法 含鈉及氟的有機(jī)藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)含鈉及氟的有機(jī)藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿（因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）皿（因可腐蝕瓷坩堝，帶入

6、大量重金屬） （三）第三法 硫化鈉法 適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。 1. 原理 對(duì)照法 naoh22pbna spbs 藥物：黃色棕黑色2. 測(cè)定條件 （1）naoh堿性條件下（2）顯色劑：硫化鈉 （四）第四法 微孔濾膜法 適用于含25g重金屬雜質(zhì)及有色供試液的檢查。 依一法檢查，結(jié)果微孔濾膜過濾后比較色斑。 我國我國藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，檢查新產(chǎn)品中重金屬時(shí)，中規(guī)定，檢查新產(chǎn)品中重金屬時(shí)，應(yīng)用該法。應(yīng)用該法。 例：例：中國藥典(2005)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是（ ） a. 硫化氫試液 b. 硫代乙酰胺試液 c. 硫化鈉試液

7、 d. 氰化鉀試液 e. 硫氰酸銨試液五、砷鹽檢查法五、砷鹽檢查法 （一）古蔡法 ch.p.（2005）、bp（2000） 遇hgbr2試紙生成黃色棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較1. 原理 對(duì)照法 2. 操作方法（1）標(biāo)準(zhǔn)砷斑用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備（2）供試品需經(jīng)有機(jī)破壞，則標(biāo)準(zhǔn)砷溶液應(yīng)平行操作）供試品需經(jīng)有機(jī)破壞，則標(biāo)準(zhǔn)砷溶液應(yīng)平行操作3233znhclhasoash3. 測(cè)定條件 （1）標(biāo)準(zhǔn)砷溶液臨用新配，1gas/ml。 （2）酸為反應(yīng)物，酸量應(yīng)足夠，所以加濃鹽酸5ml。 （3）酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：a. 還原as5+為as3+，加快反應(yīng)速度； b. 碘

8、化鉀被氧化生成的i2又可被氯化亞錫還原為i-，i-與反應(yīng)中生成的zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成砷化氫的反應(yīng)不斷進(jìn)行； c. 氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生； d. 可抑制微量sb的干擾，在實(shí)驗(yàn)條件下，100 gsb存在不干擾。 （4）醋酸鉛棉花的作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾，醋酸鉛棉花60mg裝管高度6080mm。 （5）鋅粒應(yīng)無砷）鋅粒應(yīng)無砷（6）砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)立即觀察）砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)立即觀察4. 干擾及排除干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時(shí)，加）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時(shí)，加hno3，使氧，使氧化成硫酸

9、鹽，以除去干擾，如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查?；闪蛩猁}，以除去干擾，如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。 （2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將fe3+還原為還原為fe2+。如枸。如枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查。櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查。（3）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，要先行有機(jī)破壞后再進(jìn)行檢查。）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，要先行有機(jī)破壞后再進(jìn)行檢查。 常用的有機(jī)破壞方法：常用的有機(jī)破壞方法：（4）本法適用于不含）本法適用于不含sb或含或含sb量小于量小于100 g的供試品。的供試品。 堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法 酸破壞法：如葡

10、萄糖中砷鹽的檢查酸破壞法：如葡萄糖中砷鹽的檢查（二）ag-ddc法 檢查、含量測(cè)定 ch.p(2005)、usp（24）336()()6()3ashag ddcas ddcaghddc紅色 對(duì)照法對(duì)照法 砷化氫與ag-ddc溶液作用，還原agddc為紅色膠態(tài)銀，直接比色或于510nm波長處測(cè)定吸收度，進(jìn)行比較。 3233znhclhasoash 用有機(jī)堿吸收反應(yīng)產(chǎn)生的hddc有利于反應(yīng)的進(jìn)行。usp（24）用吡啶，ch.p（2005）用三乙胺。 本法適用于含sb量小于500g的供試品。（三）白田道夫法 ch.p（2005） 含sb藥物中砷鹽的檢查 如葡萄糖酸銻鈉原理 對(duì)照法352hclasas

11、snclas 、（棕褐色的膠態(tài)砷）q：古蔡氏法中，snc12的作用有（ ）a. 使as5+as3+ b. 除去h2sc. 除去i2 d. 組成鋅錫齊e. 除去其它雜質(zhì) 例：15 適用于 a. 古蔡氏（gutzeit）法 b. 二乙基二硫代氨基甲酸銀法 c. a和b均可 d. a和b均不可1在連接砷化氫發(fā)生瓶的導(dǎo)管中裝入醋酸鉛棉花（ ）2使用的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液為2m1（ ）3測(cè)定結(jié)果要與標(biāo)準(zhǔn)砷斑相比較（ ）4要測(cè)定吸收度（ ）5要用酸堿滴定法（ ） 例15用古蔡氏法檢查下列藥物中的砷鹽時(shí)，排除干擾的方法： a. 先用硝酸或溴水氧化 b. 先加酸性氯化亞銻還原 c. 改用白田道夫法 d. 先加氰化鉀掩蔽

12、 e. 先加草酸生成沉淀 1. 硫化物（ ） 2. 亞硫酸鹽（ ） 3. 硫代硫酸鹽（ ） 4. 高鐵鹽（ ） 5. 銻鹽（ ）q：葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應(yīng)有（ ） apb2+標(biāo)準(zhǔn)液 bsncl2試液 cki試液 dzn e醋酸鉛棉花q： ag-ddc法檢查砷鹽時(shí)，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的作用為（ ）a將as5+還原為as3+b有利于ash3生成反應(yīng)c抑制sbh3的生成d形成zn-sn齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣e催化加速生成ash3例15 雜質(zhì)檢查中所用的酸是a. 稀硝酸 b. 稀鹽酸 c. 硝酸 d. 鹽酸 e. 醋酸鹽緩沖液1. 氯化物檢查法（ ）2. 硫酸鹽檢查法（ ）3. 鐵鹽檢查法（ ）4. 重金屬檢查法（ ）5. 砷鹽檢查法（ ） 中國藥典和美國藥典對(duì)熾灼殘?jiān)亩x是：有機(jī)藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機(jī)藥物加熱分解后高溫?zé)胱疲a(chǎn)生的非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽