化學(xué)治療藥物

1、化學(xué)治療藥物化學(xué)治療藥物抗菌藥概述抗菌藥概述化學(xué)療法（化療）化學(xué)療法（化療）n用用化學(xué)藥物化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的內(nèi)的病原微生物病原微生物、寄生蟲寄生蟲及及惡性腫瘤細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞n消除或緩解由它們消除或緩解由它們所致的疾所致的疾病病的治療。的治療。化療藥物化療藥物n抗菌藥抗菌藥n抗病毒藥抗病毒藥n抗寄生蟲藥抗寄生蟲藥n抗癌藥抗癌藥抗菌藥抗菌藥n對病原菌具有對病原菌具有殺滅殺滅或或抑制抑制其其生長繁殖生長繁殖作用作用前者稱前者稱殺菌藥殺菌藥，后者稱，后者稱抑菌藥抑菌藥n主要用于對病原菌所致的主要用于對病原菌所致的感感染性疾病染性疾病的治療的治療 用化療藥物治療過程中，用化療藥物

2、治療過程中，存在著存在著機(jī)體機(jī)體、病原微生物病原微生物、藥物藥物三者之間的相互作用三者之間的相互作用合理應(yīng)用抗菌藥合理應(yīng)用抗菌藥n發(fā)揮抗菌作用發(fā)揮抗菌作用n調(diào)動機(jī)體的調(diào)動機(jī)體的抗菌能力抗菌能力n避免和減少藥物對機(jī)體的避免和減少藥物對機(jī)體的不良反應(yīng)不良反應(yīng)及及耐藥性耐藥性的產(chǎn)生的產(chǎn)生理想的抗菌藥理想的抗菌藥n對病菌對病菌高度的選擇性高度的選擇性n細(xì)菌對其細(xì)菌對其不易產(chǎn)生耐藥性不易產(chǎn)生耐藥性n對機(jī)體對機(jī)體毒副作用小毒副作用小n藥動學(xué)藥動學(xué)條件優(yōu)良條件優(yōu)良n性狀穩(wěn)定性狀穩(wěn)定n使用方便，價格低廉使用方便，價格低廉抗菌譜抗菌譜n藥物抑制或殺滅病原微生物的范藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍圍窄譜抗菌藥窄譜抗

3、菌藥：如異煙肼：如異煙肼廣譜抗菌藥廣譜抗菌藥：四環(huán)素、氯霉素等：四環(huán)素、氯霉素等抗菌活性抗菌活性n藥物抑制或殺滅病原微生物的能藥物抑制或殺滅病原微生物的能力力n體外抗菌實驗體外抗菌實驗最低抑菌濃度（最低抑菌濃度（mic）最低殺菌濃度（最低殺菌濃度（mbc）化療指數(shù)化療指數(shù)n化學(xué)藥物的評價常以化學(xué)藥物的評價常以半數(shù)致死劑量半數(shù)致死劑量(ld50)與病原體感染與病原體感染動物半數(shù)有效治療劑量動物半數(shù)有效治療劑量(ed50)之比之比5%致死量致死量(ld5)與與95%有效量有效量(ed95)之比來表示之比來表示這一比例關(guān)系稱這一比例關(guān)系稱化療指數(shù)化療指數(shù)化療指數(shù)化療指數(shù)n化療指數(shù)（化療指數(shù)（.）=l

4、d50/ed50或或ld5/ed95n較大劑量仍無毒，較小劑量即有較大劑量仍無毒，較小劑量即有效效n化療指數(shù)化療指數(shù)越大越大，表明藥物治療，表明藥物治療效效果越好果越好，對機(jī)體，對機(jī)體毒性越小毒性越小，臨床，臨床應(yīng)用越高應(yīng)用越高抗菌藥的作用原理抗菌藥的作用原理n干擾病菌的干擾病菌的生化代謝生化代謝過程過程n影響其影響其結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)和功能n致使其失去生長繁殖的能力致使其失去生長繁殖的能力n抑菌或殺菌抑菌或殺菌（一）阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的（一）阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成合成細(xì)菌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點：細(xì)菌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點：n胞漿膜外有一堅韌而有彈性的胞漿膜外有一堅韌而有彈性的細(xì)細(xì)胞壁胞壁（胞壁粘肽胞壁粘肽）n粘肽的生

5、物合成分粘肽的生物合成分胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)、胞漿胞漿膜膜、胞漿外胞漿外細(xì)胞壁作用細(xì)胞壁作用n維持細(xì)菌維持細(xì)菌正常形態(tài)正常形態(tài)和和物質(zhì)交換物質(zhì)交換功功能能n保持菌體內(nèi)的保持菌體內(nèi)的高滲壓高滲壓，使細(xì)菌不，使細(xì)菌不受外環(huán)境滲透壓變化的影響受外環(huán)境滲透壓變化的影響阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成n在在胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)抑制粘肽前體物質(zhì)抑制粘肽前體物質(zhì)核苷核苷的形成的形成磷霉素、環(huán)絲氨酸磷霉素、環(huán)絲氨酸n胞漿膜胞漿膜線形多糖肽鏈線形多糖肽鏈的形成的形成萬古霉素、桿菌肽萬古霉素、桿菌肽n抑制抑制細(xì)胞膜外細(xì)胞膜外線形多糖肽鏈線形多糖肽鏈的交的交叉聯(lián)結(jié)，以最后形成粘肽叉聯(lián)結(jié)，以最后形成粘肽 -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類阻

6、礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成n細(xì)菌細(xì)胞壁缺損細(xì)菌細(xì)胞壁缺損而受菌體內(nèi)而受菌體內(nèi)高滲透壓高滲透壓，水分水分的不的不斷滲入斷滲入使細(xì)菌使細(xì)菌膨脹膨脹、變形變形、破裂溶解而破裂溶解而死亡死亡（二）影響胞漿膜的通透（二）影響胞漿膜的通透性性胞漿膜功能胞漿膜功能n類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的半透半透膜膜n具有具有滲透屏障滲透屏障及及運輸物質(zhì)運輸物質(zhì)的功能的功能n進(jìn)行進(jìn)行物質(zhì)交換物質(zhì)交換合成粘肽，脂多糖合成粘肽，脂多糖n保護(hù)菌體所含物質(zhì)保護(hù)菌體所含物質(zhì)不外漏不外漏影響胞漿膜的通透性影響胞漿膜的通透性n與胞漿膜中與胞漿膜中磷脂磷脂結(jié)合結(jié)合多粘酶素多粘酶素n與與真菌真菌胞漿膜中胞

7、漿膜中固醇類物質(zhì)固醇類物質(zhì)結(jié)合結(jié)合制霉菌素、兩性霉素制霉菌素、兩性霉素bn通透性通透性增加，致菌體內(nèi)氨基酸、增加，致菌體內(nèi)氨基酸、嘌呤、戊糖、蛋白質(zhì)等生命重要嘌呤、戊糖、蛋白質(zhì)等生命重要成分成分外漏外漏而死而死（三）抑制菌體蛋白質(zhì)的（三）抑制菌體蛋白質(zhì)的合成合成蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成n細(xì)菌蛋白質(zhì)合成與哺乳動物基本細(xì)菌蛋白質(zhì)合成與哺乳動物基本相似相似n細(xì)菌細(xì)菌核蛋白體核蛋白體為為70s（30s、50s亞基），哺乳動物為亞基），哺乳動物為80sn抗菌藥抗菌藥對菌體的核蛋白體對菌體的核蛋白體高度選高度選擇性擇性抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)的合成n對蛋白質(zhì)合成的對蛋白質(zhì)合成的三個階段三個階段均有影響均有影

8、響氨基甙類氨基甙類n與核蛋白體與核蛋白體30s亞基結(jié)合，亞基結(jié)合，阻止氨基阻止氨基酰酰t-rna進(jìn)入進(jìn)入30s亞基亞基a位位四環(huán)素類四環(huán)素類n與核蛋白體與核蛋白體50s亞基結(jié)合，使亞基結(jié)合，使肽鏈的肽鏈的形成和延伸形成和延伸受阻受阻大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、林可霉素大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、林可霉素（四）影響核酸的代謝（四）影響核酸的代謝影響葉酸的代謝影響葉酸的代謝n抑制抑制二氫葉酸合成酶與還原酶二氫葉酸合成酶與還原酶，防礙葉酸的代謝防礙葉酸的代謝磺胺類、甲氧芐氨嘧啶磺胺類、甲氧芐氨嘧啶n葉酸是葉酸是核酸合成核酸合成前體，由葉酸缺前體，由葉酸缺乏導(dǎo)致核酸合成受阻，從而抑菌乏導(dǎo)致核酸合成受阻，從而抑菌抑制抑

9、制dna的合成的合成：n抑制抑制dna回旋酶回旋酶，使，使dna復(fù)制復(fù)制受阻，導(dǎo)致受阻，導(dǎo)致dna降解及細(xì)菌死亡降解及細(xì)菌死亡喹諾酮類喹諾酮類阻礙阻礙rna的合成的合成：n抑制抑制rna多聚酶多聚酶，從而阻斷，從而阻斷mrna的合成的合成利福霉素類利福霉素類細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性（抗藥性）（抗藥性）天然耐藥性天然耐藥性n如如綠膿桿菌綠膿桿菌對多數(shù)抗菌藥不敏感對多數(shù)抗菌藥不敏感獲得性耐藥性：獲得性耐藥性：n細(xì)菌與藥物長期接觸而產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)、細(xì)菌與藥物長期接觸而產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)、生理、生化的改變，生理、生化的改變，形成抗藥性的形成抗藥性的變異菌株變異菌株對藥物對藥物敏感性下降敏感性下

10、降，甚至消失，造成，甚至消失，造成抗菌藥療效降低或無效抗菌藥療效降低或無效可通過染色體或質(zhì)粒而可通過染色體或質(zhì)粒而傳代傳代，轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移，傳播和擴(kuò)散傳播和擴(kuò)散耐藥性產(chǎn)生機(jī)理耐藥性產(chǎn)生機(jī)理1、產(chǎn)生滅活酶、產(chǎn)生滅活酶n水解酶：水解酶： -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶使使青霉素類青霉素類和和頭孢頭孢菌素類菌素類的的 -內(nèi)酰胺環(huán)水解而滅內(nèi)酰胺環(huán)水解而滅活活1、產(chǎn)生滅活酶、產(chǎn)生滅活酶n鈍化酶（合成酶）：鈍化酶（合成酶）：氨基甙類氨基甙類耐藥的耐藥的g-桿菌桿菌產(chǎn)生此種酶產(chǎn)生此種酶用于氨基甙類用于氨基甙類-nh2上的上的乙酰轉(zhuǎn)移乙酰轉(zhuǎn)移酶酶，使其，使其乙?；阴；ё饔糜谧饔糜?oh上的上的磷酸轉(zhuǎn)移酶磷酸轉(zhuǎn)移酶及

11、及核苷核苷轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶，使其，使其磷酸化磷酸化及及腺苷化腺苷化失失效效2、菌體原始靶位結(jié)構(gòu)的、菌體原始靶位結(jié)構(gòu)的改變改變n氨基甙類氨基甙類30s亞基亞基的蛋白質(zhì)構(gòu)象的蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，而耐藥變化，而耐藥n利福平利福平rna多聚酶的多聚酶的 -亞基變亞基變化化3、胞漿膜通透性的改變、胞漿膜通透性的改變ng-桿菌桿菌對對青霉素青霉素固有耐藥性固有耐藥性n對對四環(huán)素四環(huán)素、氨基甙類氨基甙類攝取減少而攝取減少而造成抗菌作用下降造成抗菌作用下降4、代謝途徑改變、代謝途徑改變n金霉素金霉素多次接觸多次接觸磺胺磺胺后，自身對后，自身對氨基苯甲酸氨基苯甲酸（paba）的產(chǎn)量增的產(chǎn)量增加，可耐藥加，可耐藥抗菌藥的

12、合理應(yīng)用抗菌藥的合理應(yīng)用n嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選用藥物嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選用藥物抗菌譜與適應(yīng)癥抗菌譜與適應(yīng)癥肝、腎功能，感染部位等肝、腎功能，感染部位等n防止濫用防止濫用防止濫用防止濫用n各種各種病毒病毒、衣原體衣原體、支原體支原體感染，感染，抗菌藥通常無效抗菌藥通常無效感冒、上呼吸道感染多是感冒、上呼吸道感染多是病毒性病毒性，故，故少用少用n除病情嚴(yán)重或疑為細(xì)菌感染外，除病情嚴(yán)重或疑為細(xì)菌感染外，發(fā)發(fā)燒不明燒不明不宜用抗菌藥不宜用抗菌藥防止濫用防止濫用n除局部用藥的桿菌肽，磺胺滅膿、除局部用藥的桿菌肽，磺胺滅膿、磺胺嘧啶外，應(yīng)盡量磺胺嘧啶外，應(yīng)盡量避免局部使用避免局部使用，防止過敏及耐藥性防止過敏及耐

13、藥性n劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠抗菌藥的合理應(yīng)用抗菌藥的合理應(yīng)用n預(yù)防用藥的主要適應(yīng)癥預(yù)防用藥的主要適應(yīng)癥n肝腎功能障礙者合理使用肝腎功能障礙者合理使用n抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用掌握指征掌握指征抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用n提高療效提高療效n延緩或減少不良反應(yīng)延緩或減少不良反應(yīng)n對混合感染可擴(kuò)大抗菌范圍對混合感染可擴(kuò)大抗菌范圍聯(lián)合用藥適應(yīng)癥聯(lián)合用藥適應(yīng)癥n病因未明的病因未明的嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染n單一抗菌藥不能控制的單一抗菌藥不能控制的混合感染混合感染及嚴(yán)重感染及嚴(yán)重感染n長期用藥產(chǎn)生長期用藥產(chǎn)生耐藥性耐藥性者者n其他其他治療隱球菌腦膜炎，合用兩性霉治療隱球菌腦膜炎，合用兩性霉素素b及氟胞嘧啶及氟胞嘧啶抗菌藥根據(jù)作用性質(zhì)分類抗菌藥根據(jù)作用性質(zhì)分類n類：繁殖期或速效殺菌劑類：繁殖期或速效殺菌劑青霉素、頭孢菌素類青霉素、頭孢菌素類n類：靜止期殺菌劑類：靜止期殺菌劑氨基甙類、多粘菌素類氨基甙類、多粘菌素類n類：速效抑菌劑類：速效抑菌劑 四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素n類：慢效抑菌劑類：慢效抑菌劑磺胺類磺胺類聯(lián)合用藥中相互作用聯(lián)合用藥中相互作用n類和類和類合用獲增強(qiáng)作用類