外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化薈萃材料

1、1專業(yè)內(nèi)容2專業(yè)內(nèi)容3專業(yè)內(nèi)容4專業(yè)內(nèi)容5專業(yè)內(nèi)容6專業(yè)內(nèi)容7專業(yè)內(nèi)容多藥耐藥蛋白多藥耐藥蛋白(p-糖蛋白糖蛋白)mdr腫瘤耐藥、減少胃腸道吸收、腫瘤耐藥、減少胃腸道吸收、血腦屏障、胎盤屏障血腦屏障、胎盤屏障多藥耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白mrp尿排泄、膽汁排泄尿排泄、膽汁排泄有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽oatp肝攝取肝攝取有機陰離子轉(zhuǎn)運體有機陰離子轉(zhuǎn)運體oat腎攝取腎攝取有機陽離子轉(zhuǎn)運體有機陽離子轉(zhuǎn)運體oct腎攝取、肝攝取、胎盤屏障腎攝取、肝攝取、胎盤屏障核苷酸轉(zhuǎn)運體核苷酸轉(zhuǎn)運體nt胃腸道吸收胃腸道吸收二價金屬離子轉(zhuǎn)運體二價金屬離子轉(zhuǎn)運體dmt胃腸道吸收胃腸道吸收寡肽轉(zhuǎn)運體寡肽轉(zhuǎn)運體

2、pept胃腸道吸收胃腸道吸收8專業(yè)內(nèi)容(absorption)9專業(yè)內(nèi)容10專業(yè)內(nèi)容11專業(yè)內(nèi)容metabolismto fecesmetabolism12專業(yè)內(nèi)容13專業(yè)內(nèi)容14專業(yè)內(nèi)容15專業(yè)內(nèi)容16專業(yè)內(nèi)容17專業(yè)內(nèi)容18專業(yè)內(nèi)容19專業(yè)內(nèi)容(distribution)20專業(yè)內(nèi)容21專業(yè)內(nèi)容22專業(yè)內(nèi)容白蛋白可結(jié)合各種化合物，結(jié)合能力最強；白蛋白可結(jié)合各種化合物，結(jié)合能力最強； 1 1蛋白結(jié)合鐵、銅藍蛋白結(jié)合大部分銅；蛋白結(jié)合鐵、銅藍蛋白結(jié)合大部分銅； 和和 脂蛋白轉(zhuǎn)運脂溶性毒物脂蛋白轉(zhuǎn)運脂溶性毒物肝和腎細胞內(nèi)含有與某些毒物結(jié)合的特殊蛋白肝和腎細胞內(nèi)含有與某些毒物結(jié)合的特殊蛋白: :鋅

3、、鎘、鋅、鎘、鉛與肝、腎細胞中含巰基的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成金屬硫蛋白鉛與肝、腎細胞中含巰基的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成金屬硫蛋白23專業(yè)內(nèi)容脂肪組織貯存庫脂肪組織貯存庫脂溶性好的毒物可大量儲存于脂肪中，如有機氯農(nóng)藥、脂溶性好的毒物可大量儲存于脂肪中，如有機氯農(nóng)藥、 tcdd、多氯聯(lián)苯、多氯聯(lián)苯當(dāng)機體動用脂肪時可能突然釋放儲存的毒物，使血中毒當(dāng)機體動用脂肪時可能突然釋放儲存的毒物，使血中毒 物濃度升高而對靶器官產(chǎn)生毒性物濃度升高而對靶器官產(chǎn)生毒性24專業(yè)內(nèi)容骨骼貯存庫骨骼貯存庫 蓄積的毒物可對骨組織產(chǎn)生危害，也可無害蓄積的毒物可對骨組織產(chǎn)生危害，也可無害 鉛對骨組織無毒鉛對骨組織無毒 氟沉積的慢性毒性可以導(dǎo)致

4、氟骨癥氟沉積的慢性毒性可以導(dǎo)致氟骨癥 放射性鍶和鐳可致骨肉瘤和其他贅生物放射性鍶和鐳可致骨肉瘤和其他贅生物25專業(yè)內(nèi)容p 血腦屏障血腦屏障(blood-brain barrier)p 胎盤屏障胎盤屏障(blood-placental barrier)p 血胸腺屏障血胸腺屏障(blood-thymus barrier) p 血房水屏障血房水屏障(blood-aqueous barrier)p 血睪屏障血睪屏障 blood-testis barrier)p 阻止或緩減組織中某些化學(xué)物的進入阻止或緩減組織中某些化學(xué)物的進入p 不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的透過不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的透過26專業(yè)內(nèi)容

5、(excretion) 27專業(yè)內(nèi)容28專業(yè)內(nèi)容29專業(yè)內(nèi)容30專業(yè)內(nèi)容31專業(yè)內(nèi)容n生理因素生理因素-年齡、性別、生理狀況等年齡、性別、生理狀況等n環(huán)境因素環(huán)境因素-苯巴比妥、多氯聯(lián)苯可誘導(dǎo)苯巴比妥、多氯聯(lián)苯可誘導(dǎo)n遺傳因素遺傳因素-代謝酶基因的多態(tài)性代謝酶基因的多態(tài)性32專業(yè)內(nèi)容33專業(yè)內(nèi)容 thalidomide致畸性的種屬差異致畸性的種屬差異 34專業(yè)內(nèi)容n cyp450基因超家族基因超家族n 微粒體環(huán)氧化物水化酶基因家族微粒體環(huán)氧化物水化酶基因家族n n-酰基轉(zhuǎn)移酶基因家族?；D(zhuǎn)移酶基因家族n 谷胱甘肽谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶基因超家族轉(zhuǎn)移酶基因超家族n 尿苷二磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶基因超家族尿

6、苷二磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶基因超家族35專業(yè)內(nèi)容n在人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)16個基因家族和個基因家族和 29個亞家族個亞家族ncyp1家族代謝底物多為多環(huán)芳烴類的平面分子化合物，家族代謝底物多為多環(huán)芳烴類的平面分子化合物， 如含氮化合物、多氯聯(lián)苯等如含氮化合物、多氯聯(lián)苯等ncyp2家族通常代謝具有極性的低、中分子量的化合物，家族通常代謝具有極性的低、中分子量的化合物， cyp2c8 的底物分子量相對較大的底物分子量相對較大ncyp3家族是人體內(nèi)外源性化學(xué)物代謝的主要酶家族是人體內(nèi)外源性化學(xué)物代謝的主要酶36專業(yè)內(nèi)容37專業(yè)內(nèi)容研究機體研究機體對外源化學(xué)物的對外源化學(xué)物的adme過程以及靶器官中化

7、學(xué)過程以及靶器官中化學(xué)物數(shù)量在物數(shù)量在adme過程中隨時間變化的動態(tài)規(guī)律過程中隨時間變化的動態(tài)規(guī)律研究在研究在靶器官內(nèi)化學(xué)物或其活性代謝產(chǎn)物與體內(nèi)靶分靶器官內(nèi)化學(xué)物或其活性代謝產(chǎn)物與體內(nèi)靶分子的作用，以及所引起的局部或整體的毒性效子的作用，以及所引起的局部或整體的毒性效應(yīng)。應(yīng)。38專業(yè)內(nèi)容pk- adme properties tk- safety assessment39專業(yè)內(nèi)容毒代動力學(xué)模型毒代動力學(xué)模型經(jīng)典毒代動力學(xué)模型經(jīng)典毒代動力學(xué)模型classical toxicokinetics生理毒代動力學(xué)模型生理毒代動力學(xué)模型physiological toxicokinetics40專業(yè)內(nèi)容

8、一、經(jīng)典毒代動力學(xué)模型一、經(jīng)典毒代動力學(xué)模型41專業(yè)內(nèi)容依據(jù)化學(xué)物在機體內(nèi)轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化的速率不同，分為依據(jù)化學(xué)物在機體內(nèi)轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化的速率不同，分為- (first order rate process) 指毒物在機體內(nèi)隨時間變化速率與其濃度成正比。指毒物在機體內(nèi)隨時間變化速率與其濃度成正比。 特點特點: :半衰期恒定半衰期恒定( (大多數(shù)毒物的體內(nèi)過程屬此類大多數(shù)毒物的體內(nèi)過程屬此類) ) (zero order rate process) 指毒物在機體內(nèi)隨時間變化速率過程與濃度無關(guān)。指毒物在機體內(nèi)隨時間變化速率過程與濃度無關(guān)。 特點特點: :單位時間內(nèi)消除毒物的量恒定單位時間內(nèi)消除毒物的量恒定

9、( (部分需要載部分需要載體轉(zhuǎn)運或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過程屬此類體轉(zhuǎn)運或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過程屬此類) )42專業(yè)內(nèi)容43專業(yè)內(nèi)容i.v. bolus injection吸收吸收消除消除化學(xué)物化學(xué)物44專業(yè)內(nèi)容i.v. bolus injection化學(xué)物化學(xué)物周邊室周邊室吸收吸收消除消除45專業(yè)內(nèi)容 -化學(xué)物從機體減少一半所需的時間，是化學(xué)物從機體減少一半所需的時間，是表示消除速度的參數(shù)表示消除速度的參數(shù), ,單位單位min或或h 表示表示外源化學(xué)物以其在血漿中的濃度計算應(yīng)占有的體液容積外源化學(xué)物以其在血漿中的濃度計算應(yīng)占有的體液容積, ,而而非機體的生理真實容積。單位為非機體的生理真

10、實容積。單位為ml/kg或或l/kg 46專業(yè)內(nèi)容 n 為單位時間內(nèi)從機體內(nèi)清為單位時間內(nèi)從機體內(nèi)清 除的表觀分布容積除的表觀分布容積 n -指以血液中化學(xué)物濃指以血液中化學(xué)物濃度和時間作圖，用梯形或積分法計算其曲線下覆蓋的面積度和時間作圖，用梯形或積分法計算其曲線下覆蓋的面積, ,單位單位gminml-147專業(yè)內(nèi)容)- )- 指外源化學(xué)物被機體指外源化學(xué)物被機體吸收的程度。利用此參數(shù)可以比較不同染毒途徑吸收率吸收的程度。利用此參數(shù)可以比較不同染毒途徑吸收率的差異。的差異。 aucauc)(靜脈注時非靜脈注時生物利用度 f48專業(yè)內(nèi)容n生理房室模型是根據(jù)生理學(xué)、化學(xué)和解剖學(xué)的知識，模擬機生理房室模型是根據(jù)生理學(xué)、化學(xué)和解剖學(xué)的知識，模擬機體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將各器官組織相互聯(lián)接，每一房室體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將各器官組織相互聯(lián)接，每一房室即代表一種或一組特殊的器官或組織即代表一種或一組特殊的器官或組織n在實際的血流速度、組織在實際的血流速度、組織/ /血液分配系數(shù)以及毒物性質(zhì)的控血液分配系數(shù)以及毒物性質(zhì)的控制下遵循物質(zhì)平衡原理，進行生物轉(zhuǎn)運制下遵循物質(zhì)平衡原理，進行生