肺孢子菌肺炎

1、肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎 （pcp） 概述概述n肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia, pcp) 的病原菌為人肺孢子菌(pneumocystis jiroveci，pc)，見于嚴重免疫缺陷患者，如hiv感染/aids、惡性腫瘤、白血病、器官移植患者，合并結(jié)締組織疾病也是高危人群，無任何免疫缺陷基礎(chǔ)的也有患病報道。 歷史回顧歷史回顧n1909年，chagas首先發(fā)現(xiàn)該病的病原體，但誤認為是克氏錐蟲的一種。n1912年，carinii改稱為肺孢子蟲。n19091980s， 直被歸類為原蟲。n1988年，dna分析發(fā)pc 一現(xiàn)pc為一類缺乏麥角甾醇的真菌。n2002年， 感染不

2、同哺乳動物的pc在dna水平上存在差異，感染人的pc正式更名為耶氏肺孢子菌（pneumocystis jiroveci，pc），中文名為人肺孢子菌，引起的肺炎稱為肺孢子菌肺炎（pcp）。流行病學(xué)流行病學(xué)n人群傳播途徑未知n傳統(tǒng)觀念兒童時期潛伏體內(nèi)病原菌激活發(fā)病。但有爭議，因為正常人群的balf中未發(fā)現(xiàn)pc，且復(fù)發(fā)的pcp患者其病原菌證實含有不同的基因型。n人與人之間的傳播，在一小部分人群研究證實可能存在病理生理病理生理n人肺孢子菌經(jīng)呼吸道吸入后感染機體i型肺泡細胞,在免疫功能正常的宿主中依靠巨噬細胞的吞噬作用和t細胞免疫反應(yīng)可將其成功清除,而在免疫功能嚴重受損的宿主則人肺孢子菌可不斷增殖,使肺

3、泡腔內(nèi)充滿菌體及泡沫狀嗜酸性物質(zhì),致肺間質(zhì)增厚、氧交換障礙,最終可引起肺間質(zhì)纖維化。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)n主要癥狀為咳嗽、常為刺激性干咳，后期有少量粘液痰；發(fā)熱、多為持續(xù)性高熱；呼吸困難進行性加重。n咳嗽、發(fā)熱及呼吸困難稱為pcp“三聯(lián)征”，是pcp的典型臨床癥狀。n體征：肺部陽性體征缺少或聞及少許散在濕羅音。n癥狀和影像學(xué)的嚴重程度與體征不一致為pcp的典型臨床征象。胸部影像學(xué)胸部影像學(xué) 胸片n兩肺彌漫性網(wǎng)狀、小結(jié)節(jié)間質(zhì)性浸潤征象，雙肺彌漫性斑片狀磨玻璃樣影，始于肺門向外彌漫呈蝶形磨玻璃樣影。n1039的早期pcp患者胸片表現(xiàn)正?；蚪咏?。雙肺對稱性、以肺門為中心網(wǎng)狀結(jié)節(jié)病變雙肺對稱性、以肺門

4、為中心滲出性病變 n胸部ct的典型表現(xiàn) 間質(zhì)性病變影,小葉間隔增厚; 磨玻璃樣影,片狀、大片狀模糊狀影,不掩蓋血 管紋理; 馬賽克樣影,斑片狀磨玻璃樣影及網(wǎng)絡(luò)狀影相間存在; 常累及雙肺,呈彌漫性及對稱性分布,肺尖及肺底少有病變累及。雙肺對稱性、以肺門為中心滲出病變 n胸部ct的不典型表現(xiàn)（約占患者的10 % ） 病變不對稱性,累及肺尖及肺底部; 肺葉、段或孤立性病變; 肺囊性或蜂窩狀空洞; 胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大和/ 或少量胸腔積液; 可并發(fā)間質(zhì)性肺氣腫、氣胸或縱隔氣腫。 n給予pcp治療后，影像學(xué)吸收晚于臨床癥狀改善。胸片:雙肺間質(zhì)紋理增厚,伴左下肺斑片影肺ct-1:雙肺間質(zhì)增多紊亂,肺野內(nèi)見大量

5、斑片狀及條索狀高密度影肺ct-2: smzco治療1個月后復(fù)查,雙肺間質(zhì)病變明顯改善 胸片:雙肺間質(zhì)紋理厚,以雙下肺較明顯肺ct-1:雙肺彌漫間質(zhì)炎癥并局限性肺氣腫肺ct-2: smzco治療1個月后復(fù)查,雙肺間質(zhì)炎癥改變明顯改善 實驗室檢查實驗室檢查n白細胞計數(shù)正?；驕p少n血清乳酸脫氫酶(ldh) 上升n動脈血氧分壓及氧飽和度下降 npcp 的臨床及實驗室檢查均不具特異性,故其確診有賴于病原體的檢出。n實驗室尚不能對pc 進行培養(yǎng),主要通過涂片銀染色鏡檢。pc 主要在肺泡內(nèi)繁殖,滋養(yǎng)體附著肺泡上皮細胞,進入支氣管多為包囊。因此,難以檢查到滋養(yǎng)體,多僅發(fā)現(xiàn)包囊。 病原學(xué)診斷病原學(xué)診斷n通過痰液

6、排出菌量少,加之患者無痰或少痰,因此痰的pc 檢出率低,一般痰液檢查達不到診斷要求。n誘導(dǎo)痰可提高痰檢的陽性率,由于規(guī)范操作不一,陽性率可為15 %90 %。n支氣管灌洗液(balf) 是確診pcp 的基礎(chǔ)方法,bal f 檢查的陽性率可達86 %96 %。n施行經(jīng)支氣管鏡或經(jīng)皮針刺肺活檢( tblb) , 在組織切片中檢查pc , 其結(jié)果與bal f 法接近, 陽性率達90 %95 % ,balf 及tblb 聯(lián)合檢查, 陽性率可接近100 %。分子生物學(xué)檢測分子生物學(xué)檢測n以pcr 為基礎(chǔ)的基因診斷技術(shù)可有效檢測標本中的pc 的dna ,且不受pc 的形態(tài)及生活時期的限制,診斷的敏感性及特

7、異性高。n可采用bal f、痰液、誘導(dǎo)痰液、口咽部洗滌液、鼻咽部吸引液、血清或血液等標本進行檢測。血清免疫學(xué)檢測血清免疫學(xué)檢測n檢測方法有el isa 、間接熒光試驗、免疫印跡試驗等檢測血清的抗pc 抗體。n由于aids 患者免疫缺陷,產(chǎn)生抗體的能力低,而正常人群抗pc 抗體陽性率為50 %60 %,因而血清免疫學(xué)對pcp 的診斷價值不大。藥物治療藥物治療npcp 是有特效藥物治療的,成功治療的關(guān)鍵是早期診斷,即時治療。n患者若出現(xiàn)pcp 的臨床征象及中、重度低氧血癥,宜盡早進行經(jīng)驗性治療。復(fù)方磺胺甲基異惡唑(smzco ,復(fù)方新諾明)nsmz和tmp的復(fù)合制劑。n療效確切,且較為經(jīng)濟,服用方

8、便,為治療pcp 的首選藥物。n對于高度懷疑而未明確者，也是首選的試驗性治療藥物。n作用機理為阻斷pc 的葉酸合成。n規(guī)格：片劑：含smz0.4g、tmp0.08g；針劑：2ml(含smz0.4g、tmp0.08g)。n通常成人的治療劑量為smz 70 100 mg/ ( kgd) , tmp 15 20mg/ ( kgd) , 療程3 4 周。通常用smzco 2 片, 3 次/d。復(fù)方磺胺甲基異惡唑(smzco ,復(fù)方新諾明)n治療aids 的pcp 有效率為80 %95 % ,而非aids 的pcp 有效率為60 %80 %。n盡管該藥物的不良反應(yīng)較嚴重,可產(chǎn)生胃腸道癥狀、肝功能損害、血

9、液系統(tǒng)反應(yīng)、發(fā)熱及皮疹過敏反應(yīng)等,但療效明顯優(yōu)于其他藥物。n磺胺類藥物可誘導(dǎo)pc 的二氫蝶呤酯合成酶發(fā)生突變而對該藥產(chǎn)生耐藥。戊烷脒（噴他脒，pentamidine）n最先用于治療pcp的藥物,其治療肺孢子菌肺炎的機制尚不清楚, 常常作為二線治療方案。n常見的不良反應(yīng)包括:低血壓、心律失常、低血糖和腎損害。副作用發(fā)生比例高達80%。n臨床療效與smzco相近,但由于潛在毒性大,不良反應(yīng)發(fā)生率高,主要用于因smzco的不良反應(yīng)或治療無效的患者。克林霉素聯(lián)合伯氨奎（clindamycin/primaquine）n治療輕、中度pcp同樣有效, 但目前的機制尚不清楚, 可以作為不能耐受或磺胺和戊烷脒治

10、療失敗的三線選擇, 其常見的不良反應(yīng)為皮疹、發(fā)熱、粒細胞減少癥、胃腸道反應(yīng)。 備選方案n氨苯砜（dapsone）、阿托喹酮（atovaquone）、三甲曲沙（trimetrexate）等也可以作為pcp 治療的備選方案。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素n對于中、重度pcp（pao2 35 mmhg）患者,在抗pcp治療的24 72 h 內(nèi)應(yīng)開始糖皮質(zhì)激素治療。n可緩解缺氧,改善癥狀,減輕肺纖維化,并降低磺胺藥物治療的不良反應(yīng),從而改善患者的預(yù)后。n國外（1990）一專家共識建議：40mg bid d1-5，40mg qd d6-10，20mg qd至第21d為療程?？ú捶覂艨ú捶覂裟壳? 應(yīng)用卡泊芬凈治療

11、pcp還只是個例報道n為棘白菌素類抗真菌藥物。n抑制-(1,3)-d-葡聚糖的合成導(dǎo)致細胞壁完整性和滲透穩(wěn)定性的破壞及細胞溶解,為抗pc的機制。n目前已有人應(yīng)用卡泊芬凈治療嬰兒型pcp、器官移植后pcp 、老年人pcp,取得了較好的療效。國內(nèi)文獻1劉一等.卡泊芬凈治療腎移植術(shù)后肺孢子菌肺炎1例.實用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（6）：1078.n患者男, 25 歲, 因“ 慢性腎功能不全行同種異體腎移植, 術(shù)后口服“驍悉、新山地明、強的松三聯(lián)抗排異治療3月，咳嗽咳痰伴活動后氣短、發(fā)熱1周”入院。肺部ct: 雙肺磨玻璃樣改變。行經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗查到pc。smzco 2 片，3次/d口服, 甲強龍4

12、0mg, 2 次/d。治療近1 周病情無改善, 因腎功能異常,未增加磺胺劑量。加用卡泊芬凈70 mg, 次日改為50 mg, 連用2d, 后減為33 mg, 連用3 d, 4天后患者呼吸困難明顯減輕, 體溫恢復(fù)正常,復(fù)查血氣示低氧血癥明顯改善, 復(fù)查肺ct: 雙肺病變有所吸收。治療前 治療后國內(nèi)文獻2張進川等.卡泊芬凈治療老年卡氏肺孢子菌肺炎一例.中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29（7）：463-465.n患者男性，93歲，有copd病史30余年，曾有多次肺炎及反復(fù)抗生素使用史，有機械通氣史1次。因呼吸困難、發(fā)熱，胸片提示右下肺滲出病變，行氣管插管后氣切機械通氣，先后多種抗生素治療歷時30天，體溫仍在38.0左右。查2次痰涂片六胺銀或吉姆薩染色查到pc，且pcr陽性。用smzco 2g，分2次治療，2次查痰涂片pc轉(zhuǎn)陰，16天后停用。后痰中再次查到pc，給予smzco 3g，分2次，體溫未達正常，第16天痰涂片pc仍陽性，尿量減少，尿中出現(xiàn)磺胺結(jié)晶而停藥，痰培養(yǎng)為熱帶念珠菌，用卡泊芬凈首日70mg（等分2次），以后50mg/d靜脈注射10d，遞減為35mg/d，體溫5d內(nèi)正常，第5周改為50mg/2d，復(fù)查菌陰，療程共42d。治療前 治療后國外文獻1例annaloro，et al.caspofungin treatment of pneumocystis pneu