優(yōu)化高血壓治療藥物的選擇PPT課件

1、The HYpertension in the Very Elderly TrialN. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigatorsClinicalT: NCT00122811第1頁/共65頁研究背景研究背景:老年高血壓患者老年高血壓患者( 80歲歲) 人群流行病學(xué)調(diào)查顯示血壓水平與生存率有正相關(guān)性人群流行病學(xué)調(diào)查顯示血壓水平與生存率有正相關(guān)性 臨床研究很少使用老老年患者臨床研究很少使用老老年患者. 薈萃分析薈萃分析(n=1670

2、) (Gueyffier et al. 1997) 降低降低36%卒中發(fā)生率卒中發(fā)生率 (BENEFIT) 增加增加14% (p=0.05) 總死亡率總死亡率 (RISK) 老老年患者高血壓研究老老年患者高血壓研究(HYVET)先期試點(diǎn)研究結(jié)果先期試點(diǎn)研究結(jié)果(n=1273) 與薈萃分析相仿與薈萃分析相仿 (Bulpitt et al. 2003)第2頁/共65頁研究特點(diǎn)研究特點(diǎn):多國(guó)參與多國(guó)參與, 多中心多中心, 隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn): 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn): 80 歲歲, 站立站立SBP 140mmHgSBP; 160 -199mmHg 過去過去6月內(nèi)有卒中發(fā)生

3、月內(nèi)有卒中發(fā)生+ DBP; 11.1mmo/l)6.9%6.8%Total cholesterol (mmol/l)5.3 5.3HDL Cholesterol (mmol/l)1.35 1.35Serum Creatinine (mol/l) 89.288.6Uric acid (mol/l)279280Body Mass Index (kg/m2)24.724.7基線數(shù)據(jù)基線數(shù)據(jù) (心血管危險(xiǎn)因素心血管危險(xiǎn)因素)第8頁/共65頁血壓變化血壓變化Median follow-up 1.8 years15 mmHg 6 mmHg 第9頁/共65頁各種卒中事件各種卒中事件(降低降低30%)P=0.

4、055第10頁/共65頁全因死亡全因死亡(降低降低21%)P=0.019第11頁/共65頁致死性卒中致死性卒中(降低降低39%)P=0.046第12頁/共65頁心衰心衰(降低降低64%)P0.0001第13頁/共65頁HR95% CI0.70(0.49, 1.01)0.61(0.38, 0.99)0.79(0.65, 0.95)0.81(0.62, 1.06)0.77(0.60, 1.01)0.71(0.42, 1.19)0.36(0.22, 0.58)0.66(0.53, 0.82)各種卒中各種卒中卒中死亡卒中死亡全因死亡全因死亡非心因非心因/未知原未知原因死亡因死亡心血管死亡心血管死亡心性

5、死亡心性死亡心衰心衰心血管事件心血管事件ITT 小結(jié)小結(jié) 第14頁/共65頁P(yáng)er-Protocol 分析分析HR95% CIP各種卒中各種卒中- 34%0.46 - 0.950.025全因死亡全因死亡- 28%0.59 - 0.880.001卒中死亡卒中死亡- 45%0.33 - 0.930.021心血管死亡心血管死亡-27%0.55-0.970.029心衰心衰-72%0.17-0.480.001心血管事件心血管事件- 37%0.51-0.710.001第15頁/共65頁生化指標(biāo)自基線改變生化指標(biāo)自基線改變 (2 年群體分年群體分析析)血清以下指標(biāo)無改變血清以下指標(biāo)無改變:Potassium

6、Uric acidGlucoseCreatinine在第在第2年時(shí)年時(shí) 治療組有治療組有73.4% 使用聯(lián)合治療方案使用聯(lián)合治療方案, 安慰劑組有安慰劑組有85.2%第16頁/共65頁安全事件安全事件嚴(yán)重不良反應(yīng)事件嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(隨機(jī)分組后隨機(jī)分組后) 安慰劑組安慰劑組448例例, 治療組治療組358例例(p=0.001) 5例例 可能為相關(guān)的可能為相關(guān)的 SADRs (安慰劑組安慰劑組3例例,治療組治療組2例例) 第17頁/共65頁結(jié)論結(jié)論 抗高血壓治療抗高血壓治療 indapamide (SR) 1.5mg ( perindopril) 在老老年人群中能夠在老老年人群中能夠減少卒中死減

7、少卒中死亡及全因死亡亡及全因死亡. 卒中卒中NNT (2 年年) = 94; 死亡死亡NNT (2 年年) = 40 在減少心衰事件及復(fù)合心血管事件方面也有顯在減少心衰事件及復(fù)合心血管事件方面也有顯著和較大的收益著和較大的收益 收益較早即有體現(xiàn)收益較早即有體現(xiàn) 該治療方案安全性很好該治療方案安全性很好第18頁/共65頁注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 本項(xiàng)研究涉及人群為該類人群中較為健康的群體本項(xiàng)研究涉及人群為該類人群中較為健康的群體 對(duì)于收縮壓在對(duì)于收縮壓在160mmHg以下人群的治療收益尚需進(jìn)一步研究以下人群的治療收益尚需進(jìn)一步研究 研究中血壓控制目標(biāo)為研究中血壓控制目標(biāo)為150/80 mmHg 對(duì)于更低

8、目標(biāo)的收益還需進(jìn)一步研究對(duì)于更低目標(biāo)的收益還需進(jìn)一步研究第19頁/共65頁HYVET研究的臨床提示意義研究的臨床提示意義 再次證明了“降壓是硬道理” 那么如何優(yōu)化藥物選擇？ 年齡本身不是拒絕降壓治療的主要理由 第20頁/共65頁 強(qiáng)調(diào)首選藥物的降強(qiáng)調(diào)首選藥物的降壓觀念已經(jīng)過時(shí)，壓觀念已經(jīng)過時(shí)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者都因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者都需要需要2種或更多的種或更多的藥物使血壓達(dá)標(biāo)藥物使血壓達(dá)標(biāo)需要聯(lián)合用藥方案需要聯(lián)合用藥方案Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.第21頁/共6

9、5頁Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.第22頁/共65頁ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial希望回答問題:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）? 是否ACEI+ARB由于ACEI?終點(diǎn)事件:首要終點(diǎn): CV death, MI, stroke, CHF hosp次要終點(diǎn): CV death, MI, stroke (HOPE trial outcome)設(shè)計(jì): 入組n=29,01

10、9隨機(jī)，雙盲，雙模擬733個(gè)中心40個(gè)國(guó)家參加n=25,620隨訪56個(gè)月第23頁/共65頁治療藥物治療藥物 用法用法洗脫期 (單盲) Day 1-3Ram 2.5 mg + Tel PlaceboDay 4-10Ram 2.5 mg + Tel 40 mgDay 11-18Ram 5.0 mg + Tel 40 mg隨機(jī)化 (雙盲)2 weeksRam Placebo + Tel 80 mgRam 5 mg + Tel PlaceboRam 5 mg + Tel 80 mgThenFull doses (Tel 80 mg daily, Ram 10 mg daily) for the 3

11、arms第24頁/共65頁沒有隨機(jī)化處理的原因沒有隨機(jī)化處理的原因%完成洗脫 (n=29,018)100沒有隨機(jī)化11.71肌酐增加0.22鉀升高0.77持續(xù)的癥狀性低血壓1.70死亡0.09全部醫(yī)學(xué)原因2.78 依從性 75%3.87其他原因3.01患者決定2.06全部患者原因5.93第25頁/共65頁主要的基線特點(diǎn)主要的基線特點(diǎn)雷米普利替米沙坦聯(lián)合N857685428502年齡66.466.466.5% 女性27.226.326.5% CAD74.474.574.7% Stroke/TIA21.020.620.9% 糖尿病36.738.037.9BP 141.8/82.1141.7/82.

12、1141.9/82.1他汀61.062.061.8抗血小板80.581.181.1-blocker56.556.957.4第26頁/共65頁血壓的變化血壓的變化 (mmHg)雷米普利替米沙坦聯(lián)合收縮壓-6.0-6.9-8.4舒張壓-4.6-5.2-6.0第27頁/共65頁終止使用研究藥物的比較終止使用研究藥物的比較ONTARGETYears of Follow-upCumulative Hazard Rates0.00.401234TelmisartanRamipril# at RiskYr 1Yr 2Yr 3Yr 4T85427954738469096478R8576779

13、6716566816254第28頁/共65頁終止使用研究藥物的原因終止使用研究藥物的原因RamN=8576TelN=8542Tel vs. RamRR P低血壓低血壓1492291.540.0001暈厥暈厥15191.270.4850咳嗽咳嗽360930.260.0001腹瀉腹瀉12191.590.20血管性水腫血管性水腫25100.400.0115腎功能損傷腎功能損傷60681.140.46任何終止任何終止209919620.940.02第29頁/共65頁首要終點(diǎn)事件比較首要終點(diǎn)事件比較ONTARGETYears of Follow-upCumulative Hazard RatesTelm

14、isartanRamipril0.00.000.2501234TelmisartanRamipril# at Risk Yr 1Yr 2Yr 3Yr 4T85428176777874207051R85768214783274737095第30頁/共65頁P(yáng)rimary Outcome & HOPE Primary OutcomeRamTelTel vs RamN (%)N (%)RR (95% CI)P (non-inf)N85768542Primary OutcomeCV Death, MI, Stroke, CHF Hosp1412 (16.46%)1423 (16

15、.66%)1.01 (0.94-1.09)0.0038(Adjusted for SBP)1.02 (0.95-1.10)0.0055HOPE Primary OutcomeCV Death, MI, Stroke1210 (14.11%)1190 (13.93%)0.99 (0.91-1.07)0.0009(Adjusted for SBP)0.99 (0.91-1.07)0.0012第31頁/共65頁ONTARGET 非劣勢(shì)比較非劣勢(shì)比較ONTARGET1.11.2RR (95% CI)Non-inferiority MarginPrimary Composite(p =

16、 0.004)CV Death / MI / Stroke (HOPE Composite)(p = 0.001)Telmisartan betterRamipril better第32頁/共65頁ACEI+ARB vs ACEI第33頁/共65頁首要終點(diǎn)事件比較首要終點(diǎn)事件比較ONTARGETYears of Follow-upCumulative Hazard Rates0.00.000.2501234RamiprilTel. & Ram.# at Risk Yr 1Yr 2Yr 3Yr 4R85768214783274737095T&R85028134774073

17、777023第34頁/共65頁終止使用研究藥物的原因終止使用研究藥物的原因RamN=8576Ram + TelN=8502Ram + Tel vs. RamRR P低血壓低血壓1494062.750.0001暈厥暈厥15291.950.032咳嗽咳嗽3603921.100.1885腹瀉腹瀉12393.280.0001血管性水腫血管性水腫25180.730.30腎功能損傷腎功能損傷60941.580.0050任何原因終止任何原因終止209924951.200.0001第35頁/共65頁結(jié)論結(jié)論: 替米沙坦替米沙坦 VS 雷米普利雷米普利1. 無論是首要還是次要終點(diǎn)事件，替米沙坦不劣無論是首要還是

18、次要終點(diǎn)事件，替米沙坦不劣于雷米普利于雷米普利2. 在副作用方面，替米沙坦略優(yōu)于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略優(yōu)于雷米普利 更少的咳嗽和血管性水腫更少的咳嗽和血管性水腫 雖然有更多輕微的低血壓發(fā)生，但是并沒有雖然有更多輕微的低血壓發(fā)生，但是并沒有比雷米普利有更多的嚴(yán)重性低血壓發(fā)生，比比雷米普利有更多的嚴(yán)重性低血壓發(fā)生，比如暈厥如暈厥第36頁/共65頁結(jié)論：替米沙坦結(jié)論：替米沙坦+雷米普利雷米普利 VS 雷米普利雷米普利1. ACEI+ARB的組合不僅在終點(diǎn)事件方面沒有由于單用ACEI，而且還會(huì)有更多的副作用發(fā)生第37頁/共65頁ONTARGET研究的臨床提示意義研究的臨床提示意義 ACEI+

19、ARB不是一個(gè)可以廣泛采用的降壓聯(lián)合治療方案ONTARGET 那么如何優(yōu)化降壓藥物聯(lián)合治療方案的選擇？+第38頁/共65頁第一個(gè)嚴(yán)格意義上的第一個(gè)嚴(yán)格意義上的降壓聯(lián)合方案的大規(guī)模研究降壓聯(lián)合方案的大規(guī)模研究:歐洲最大的高血壓研究歐洲最大的高血壓研究ASCOT第39頁/共65頁ASCOT研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利阿替洛爾阿替洛爾 芐氟噻嗪芐氟噻嗪19,257 名名高血壓患者高血壓患者PROBE 設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)ASCOT-BPLA主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死及致死性冠心病主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰劑安慰劑阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg雙盲雙盲ASCOT-LLA1

20、0,305 患者患者TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)第40頁/共65頁ASCOT：絡(luò)活喜組降壓優(yōu)于阿替洛爾組絡(luò)活喜組降壓優(yōu)于阿替洛爾組mm Hg6080100120140160180Time (years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛爾阿替洛爾 芐氟噻嗪芐氟噻嗪 氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利137.7136.179.277.4Mean difference 1.9Last visitMean difference 2.7SBPDBP163.9164.194.894.5第41頁/共65頁第42頁/共65頁Kenneth Jamer

21、son1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3

22、; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 第43頁/共65頁Clear data, Clear win, and a Clear message Accomplish challenges current guidelines!ACC 對(duì)對(duì)Accomplish研究的新聞評(píng)論研究的新聞評(píng)論第44頁/共65頁 傳統(tǒng)的高血壓研究傳統(tǒng)的高血壓研究: 以單藥治療起始以單藥治療起始, 逐漸加藥以致血壓達(dá)標(biāo)逐漸加藥以致血壓達(dá)標(biāo) ACCOMPLISH: 以單片

23、復(fù)方藥物治療起始治療高危高血壓以單片復(fù)方藥物治療起始治療高危高血壓 某些特殊復(fù)方藥物組合可能有降壓外器官某些特殊復(fù)方藥物組合可能有降壓外器官保護(hù)作用保護(hù)作用第45頁/共65頁Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193ATitrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency第46頁/共65頁心血管發(fā)病率與死亡率心血管發(fā)病率與死亡率: 心因性死亡心因性死亡 非致死性心梗非致死性心梗 非致死性卒中非致死性

24、卒中 因不穩(wěn)定性心絞痛入院因不穩(wěn)定性心絞痛入院 冠脈重建術(shù)冠脈重建術(shù) (PCI or CABG) 心臟復(fù)蘇后猝死心臟復(fù)蘇后猝死(Resuscitated sudden death)Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A.第47頁/共65頁 男性男性, 女性女性 55 歲歲SBP 160 mmHg 或正在接受高血壓治療或正在接受高血壓治療 心血管及腎臟損害依據(jù)心血管及腎臟損害依據(jù)第48頁/共65頁ACEI / HCTZN=5741 (%)CCB / ACEI N=5721 (%)性別性別 男性男性 女性女性3509 (61.1)

25、2226 (38.8)3436 (60.1)2283 (39.9)種族種族 白人白人 黑人黑人 亞洲亞洲 其他其他4789 (83.4)699 (12.2)27 (0.5)220 (3.8)4814 (84.1)675 (11.8)22 (0.4)208 (3.6)年齡年齡 平均平均 (歲歲) 7068.33407 (59.3)2328 (40.6)68.43367 (58.9)2351 (41.1)地區(qū)地區(qū) 北歐北歐* 美國(guó)美國(guó) 1676 (29.2)4059 (70.7)1677 (29.3)4042 (70.7)*Denmark, Finland, Norway or Sweden第49

26、頁/共65頁mm HgMonth5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075PatientsACEI / HCTZN=5733CCB / ACEIN=5713*Mean values are taken at 30 months F/U visit129.3 mmHg130mmHg差值差值 0.7 mmHg p0.05*DBP: 71.1DBP: 72.8第50頁/共65頁基線基線控制率控制率37.237.9ACEI / HCTZN=5733控制率控制率(%)CCB / ACEIN=57131020304050

27、6070809078.581.7P0.001 隨訪隨訪30月時(shí)月時(shí)對(duì)照組為 140/90 mmHg第51頁/共65頁ACCOMPLISH ACCOMPLISH 研究提前中止研究提前中止 DSMB Oct 17 2007DSMB Oct 17 2007 在研究進(jìn)展到60%時(shí), 提前到達(dá)預(yù)先設(shè)定的有效性指標(biāo), 因此研究提前中止. 末次病人數(shù)據(jù)采集: 2008年1月24日第52頁/共65頁累積事件發(fā)生率HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)20% Risk Reduction到達(dá)首發(fā)到達(dá)首發(fā)CV事件的時(shí)間事件的時(shí)間 (天天)p = 0ACEI / HCTZCCB / ACEI6

28、50526.0002中期 數(shù)據(jù) Mar 0820%第53頁/共65頁因不穩(wěn)定性心絞痛入院因不穩(wěn)定性心絞痛入院冠脈重建術(shù)冠脈重建術(shù)心臟復(fù)蘇后猝死心臟復(fù)蘇后猝死Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population)Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ中期 數(shù)據(jù) Mar 08第54頁/共65頁冠脈重建術(shù)冠脈重建術(shù)Incidence of adjudicated primary endpoints

29、, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population)Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ中期數(shù)據(jù) Mar 08第55頁/共65頁 平均研究觀察30個(gè)月后, 總體血壓控制率從37% 增加到 80% 平均 SBP 從 145 下降到 130 mmHg 50% 患者只用單藥復(fù)方治療控制血壓. 經(jīng)過平均經(jīng)過平均3939月的隨訪月的隨訪, , CCB+ACEICCB+ACEI優(yōu)于優(yōu)于ACEI+ACEI+利尿劑利尿劑 CVCV發(fā)病率發(fā)病率/ /致死率下降致死率下降 20% (p=0.0002) (p=0.0002) CVCV一級(jí)硬終點(diǎn)一級(jí)硬終點(diǎn)(CV(CV死亡死亡, ,卒中及心梗卒中及心梗) )下降下降 20% (p=0.007) (p=0.007)第56頁/共65頁 ACCOMPLISH研究采用的治療方案達(dá)到了非常卓越的血壓控制率卓越的血壓控制率，為成千上萬高血壓患者的治療帶來了新的選擇 ACCOMPLISH研究結(jié)果挑戰(zhàn)現(xiàn)有指南挑戰(zhàn)現(xiàn)有指南中以以利尿劑為基礎(chǔ)利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案第57頁/共65頁專家評(píng)論（一）專家評(píng)論（一）Dr. Venkata Ram Accomplish 為起始采用聯(lián)合治療提供了提供了