菲布力說(shuō)明書(shū)

1、1. 成份：本品主要成份為非布佐司他，其化學(xué)名為2-(3-氰基 -4-異丁氧基) 苯基 -4-甲基 -5-噻唑羧酸。結(jié)構(gòu)式：分子式： C16H16N2O3S分子量：2. 性狀：本品為白色粉末3. 適應(yīng)癥：本品為黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，適用于具有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。不推薦本品用于治療無(wú)癥狀性高尿酸血（癥）。4. 劑型：膠囊劑、片劑5. 規(guī)格：40mg/?；蚱?； 80mg/?；蚱?. 用法用量：推薦劑量用于治療有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥患者時(shí)，推薦本品劑量為40mg或 80mg，每日一次。推薦本品的起始劑量為40mg，給藥本品時(shí)無(wú)需考慮食物或抗酸劑的影響。特殊人群輕或中度腎功能損傷患者

2、服用本品時(shí)不必調(diào)整劑量。推薦本品的起始劑量為40mg，每日一次。給藥劑量40mg，持續(xù)兩周后，對(duì)血清尿酸水平（sUA）仍高于6 mg/dl 的患者，推薦給藥劑量80mg。輕中度肝功能損傷患者服用本品無(wú)需劑量調(diào)整。對(duì)嚴(yán)重肝功能損傷患者使用本品尚無(wú)研究，因此給藥本品應(yīng)謹(jǐn)慎。尿酸水平使用本品治療2 周后即可進(jìn)行血清尿酸的再檢驗(yàn)。治療目標(biāo)是降低和維持血清尿酸水平使其低于6 mg/dl 。預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作推薦至少用藥6 個(gè)月（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。痛風(fēng)發(fā)作變化的血清尿酸水平會(huì)導(dǎo)致沉積的尿酸鹽活動(dòng)，因此開(kāi)始給藥本品后會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作。推薦使用本品時(shí)，同時(shí)給藥非甾體抗炎藥（NSAID）或秋水仙堿，以預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。

3、預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作推薦至少用藥6 個(gè)月。如果在給藥治療期間發(fā)生痛風(fēng)，不需要停藥。對(duì)個(gè)別患者的痛風(fēng)應(yīng)相應(yīng)給予治療。續(xù)發(fā)性高尿酸血癥對(duì)繼發(fā)性高尿酸血癥患者（包括器官移植患者）給藥本品尚無(wú)研究；尿酸鹽生成率增加的患者不推薦使用本品（例如惡性病及其治療、萊- 萘二氏綜合征）。稀有病例的尿中黃嘌呤的濃度會(huì)顯著增加，在尿路中沉積。7. 不良反應(yīng)：臨床試驗(yàn)中，共對(duì)2757 例患高尿酸血癥和痛風(fēng)患者給藥本品，每天40mg或 80mg。對(duì)559 例患者給藥本品40mg，持續(xù)6 個(gè)月。給藥本品80mg的患者中， 1377 例患者持續(xù)6個(gè)月， 674 例患者治療1 年， 515 例患者治療2 年。常見(jiàn)不良反應(yīng)三項(xiàng)隨機(jī)

4、、對(duì)照臨床研究（研究 1、2、 3），持續(xù) 6-12 個(gè)月，報(bào)道了由于藥物引起的不良反應(yīng)。表 1 概述了本品給藥組至少1%發(fā)生率的不良反應(yīng)和比空白對(duì)照組發(fā)生率至少高%的不良反應(yīng)本品給藥組不良反應(yīng)發(fā)生率1%和比空白對(duì)照組至少高%的不良反應(yīng)不良反應(yīng)空白對(duì)照組非布佐司他組別嘌呤醇組 *（ N=134）每日 40mg每日 80mg（N=1277）（N=757）（ N=1279）肝功能異常%惡心%關(guān)節(jié)痛0%疹%* 根據(jù)腎功能損傷，給藥別嘌呤醇患者組中，10 例給藥 100mg，145 例給藥 200mg，1122例給藥 300mg。導(dǎo)致治療過(guò)程中停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為肝功能異常，本品40mg給藥組 %，

5、80mg組%，別嘌呤醇給藥組%。除了表 1 列出的不良反應(yīng)， 本品給藥組中報(bào)道的頭暈不良反應(yīng)也大于1%，但與空白對(duì)照組相比低于%。較少發(fā)生的不良反應(yīng)2 期和 3 期臨床研究中，以下不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%，而本品給藥范圍為40mg-240mg時(shí)更高些。下列包括注意事項(xiàng)中器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)（低于1%）。血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞增多/ 減少嗜中性白血球減少癥、全血細(xì)胞減少癥、脾大、血小板減少癥。心臟疾患：心絞痛、心房纖維性顫動(dòng)、心雜音、 ECG異常、心悸、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速。耳朵和內(nèi)耳方面的異常：耳聾、耳鳴、眩暈。眼部疾病：視覺(jué)模糊。胃腸道病癥：腹脹、腹痛、便秘、口干

6、燥、消化不良、腸胃氣脹、頻便、胃炎、胃食管返流疾病、胃腸不適、齦痛、 嘔血、胃酸過(guò)多、 便血、口腔潰瘍形成、胰腺炎、 消化性潰瘍、嘔吐。一般病癥和給藥情況：虛弱、胸痛 / 不適、水腫、疲勞、情緒異常、步態(tài)障礙、流行性感冒癥狀、痞氣、疼痛、口渴。肝膽管病癥：膽石病/ 膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)。傳染及感染：帶狀皰疹。并發(fā)癥：挫傷。新陳代謝病癥：厭食癥、食欲減退/ 增強(qiáng)、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、低鉀血、體重減少/ 增加。肌骨骼和結(jié)締組織病癥：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵直、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/肌肉顫搐 / 緊縮 /無(wú)力、肌骨骼疼痛/ 四肢強(qiáng)直

7、、肌痛。神經(jīng)系統(tǒng)病癥：味覺(jué)改變、平衡紊亂、中風(fēng)綜合征、 Guillain- Barr é綜合癥、頭痛、輕偏癱、感覺(jué)遲鈍、嗅覺(jué)減退、腔隙梗塞、瞌睡、精神損害、偏頭痛、感覺(jué)異常、瞌睡、短暫性缺血發(fā)作、震顫。精神病癥：激動(dòng)、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲降低、神經(jīng)過(guò)敏、恐慌發(fā)作、人格變化。腎臟、泌尿系統(tǒng)病癥：血尿、腎石病、尿頻、蛋白尿、腎衰竭、腎機(jī)能不全、尿急、失禁。生殖系統(tǒng)和乳腺變化：乳房痛、勃起機(jī)能障礙、男子女性型乳房。呼吸、胸部及縱膈病癥：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻出血、鼻發(fā)干、鼻竇分泌物過(guò)多、咽水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮膚和皮下組織病癥：脫發(fā)、血管性水腫、皮

8、炎、皮膚劃痕現(xiàn)象、淤斑、濕疹、頭發(fā)變色、毛發(fā)生長(zhǎng)異常、多汗、皮膚脫皮、瘀點(diǎn)、光過(guò)敏、瘙癢、紫癜、皮膚變色、皮膚病損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。血管病癥：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)：活化部分凝血激酶時(shí)間延長(zhǎng)、肌酸增加、重碳酸鹽減少、鈉增加、EEG異常、葡萄糖增加、膽固醇增加、甘油三酯增加、淀粉酶增加、鉀增加、TSH增加、血小板計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)減少、血細(xì)胞比容減少、血紅素減少、MCV增加、 RBC減少、肌酸酐增加、血尿素增加、BUN/肌酸酐比率增加增加、肌酸磷酸激酶 （ CPK） 增加、堿性磷酸 （酯）酶增加、 LDH 增加、 PSA增加、尿排出量增加/ 減少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)減

9、少、WBC增加 /減少、檢尿蛋白質(zhì)異常、低密度脂蛋白（LDL）增加、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、尿管型、尿液白細(xì)胞及蛋白質(zhì)陽(yáng)性。心血管安全隨機(jī)對(duì)照長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中，心血管事件及死亡屬于APTC事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風(fēng)）一項(xiàng)預(yù)定義終末點(diǎn)指標(biāo)。3 期隨機(jī)對(duì)照研究中，報(bào)道的100 例患者 APTC事件發(fā)病率：空白對(duì)照組 0（ 95% CI ）、本品 40mg組 0（ 95% CI ）、本品 80mg組（ 95% CI ）、別嘌呤醇（95% CI ）。一項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中，報(bào)道的APTC事件發(fā)病率為：本品80mg組 （ 95%CI ）、別嘌呤醇（ 95% CI ）。研究發(fā)現(xiàn)，本品APTC事件

10、發(fā)病率高于別嘌呤醇給藥組患者。相關(guān)機(jī)制尚不確定。應(yīng)監(jiān)測(cè) MI 和中風(fēng)的體征和癥狀。8. 注意事項(xiàng)：痛風(fēng)發(fā)作開(kāi)始應(yīng)用本品治療后， 可觀察到痛風(fēng)發(fā)作增加。 這是由于變化的血清尿酸水平減少導(dǎo)致沉積的尿酸鹽活動(dòng)引起的。為預(yù)防給藥本品時(shí)發(fā)生痛風(fēng)發(fā)作， 推薦同時(shí)給藥非甾體抗炎藥或秋水仙堿 （見(jiàn)【用法用量】）。心血管病癥隨機(jī)對(duì)照研究中，使用本品 per 100 P-Y （ 95% CI ） 的患者比給藥別嘌醇 per 100P-Y （ 95%CI ） 患者更易發(fā)生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風(fēng)）（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。相關(guān)原因尚未明確。應(yīng)對(duì)心肌梗塞（MI）及中風(fēng)的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

11、肝臟酶增加隨機(jī)對(duì)照研究中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶水平比正常上限的3 倍還高（給藥本品及別嘌呤醇患者分別提高， AST：2%，2%、ALT：3%，2%）。未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的提高具有量效關(guān)系。肝功能實(shí)驗(yàn)室分析推薦，應(yīng)用本品治療2 月和 4 月，此后周期性治療。9. 禁忌：正在服用硫唑嘌呤、巰嘌呤或膽茶堿的患者禁用本品。10. 特殊用藥：孕婦及哺乳期婦女用藥1. 孕婦C類藥物：對(duì)孕婦尚無(wú)足夠充分的對(duì)照研究。只有在對(duì)嬰兒的潛在益處與風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)?shù)那闆r下，孕婦才能服用本品。在器官生成期對(duì)大鼠和兔子口服給藥非布佐司他，劑量達(dá)到48mg/kg（按照體表面積計(jì)算分別為人給藥80mg/天的 40 和 50 倍）時(shí)，無(wú)致畸性。在器

12、官生成期及泌乳期，對(duì)懷孕期大鼠口服給藥本品， 劑量達(dá)到 48mg/kg（為人給藥 80mg/天的 40 倍），發(fā)現(xiàn)新生兒死亡率增加，新生兒體重增加減少。2. 哺乳期婦女非布佐司他經(jīng)大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否經(jīng)人體乳汁分泌尚未知。由于很多藥物通過(guò)人乳汁分泌，故對(duì)哺乳期婦女給藥本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。兒童用藥18 以下兒童患者使用本品的安全性及有效性尚未確定。老年用藥老年患者使用本品無(wú)需劑量調(diào)整。 與其他年齡組相比， 在安全性及有效性方面無(wú)臨床顯著差異，但不排除有些老年患者對(duì)本品較敏感。老年患者（ 65 歲）多劑量口服給藥非布佐司他后的 Cmax及 AUC24與年輕患者（ 18-40 歲）相似。11. 藥

13、物相互作用：巰嘌呤 / 硫唑嘌呤等非布佐司他是黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑。 雖然本品與通過(guò)XO代謝藥物（例如膽茶堿、巰嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚無(wú)研究，但本品對(duì)XO的抑制作用會(huì)這些藥物在血漿中濃度的增加從而產(chǎn)生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巰嘌呤或膽茶堿患者禁止使用本品。細(xì)胞毒素化療藥物本品與細(xì)胞毒素化療藥物的相互作用尚未進(jìn)行研究。本品在細(xì)胞毒素化療期間的安全性尚無(wú)可靠數(shù)據(jù)。體內(nèi)藥物相互作用研究根據(jù)健康受試者的藥物相互作用研究，本品與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、 氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明無(wú)顯著臨床意義的相互作用。因此，本品可以與這些藥物聯(lián)用。12. 藥物過(guò)量：對(duì)健康受試者給藥本品劑量達(dá)到每天30

14、0mg，持續(xù) 7 天，無(wú)劑量限制性毒性。沒(méi)有藥物過(guò)量的病例報(bào)道。藥物過(guò)量患者應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥和支持療法。13. 藥理毒理：作用機(jī)制非布佐司他是黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)減少血清尿酸達(dá)到療效。本品在治療濃度下不會(huì)抑制嘌呤和嘧啶的合成及代謝過(guò)程中的其他酶。毒理研究以比格犬進(jìn)行的為期 12 個(gè)月的毒性研究發(fā)現(xiàn)， 15mg/kg 劑量時(shí)（約為人給藥 4 倍）在腎臟中發(fā)現(xiàn)黃嘌呤沉積物結(jié)晶和結(jié)石。對(duì)大鼠給藥 48mg/kg （約為人給藥的 35 倍），為期 6 個(gè)月的研究中，由于黃嘌呤結(jié)晶沉積也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)石形成。80mg/天的80mg/天致癌性： 以 F344 大鼠和 B6C3F1小鼠進(jìn)行為期兩年的致癌性研究

15、。 對(duì)雄性大鼠和雌性小鼠分別給藥 24 mg/kg （為人推薦最大給藥劑量 80mg/天的 25 倍）、 mg/kg （為人給藥劑量 80mg/天的倍），分別發(fā)現(xiàn)移行細(xì)胞乳頭狀瘤及膀胱癌增加。膀胱腫瘤是腎臟和膀胱結(jié)石形成的。致突變性： 本品在有或無(wú)代謝活化劑時(shí)，中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。以本品進(jìn)行埃姆斯試驗(yàn)和人外周血淋巴細(xì)胞及 L5178Y 小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)等體外研究、 小鼠微核試驗(yàn)、 大鼠程序外 DNA合成、大鼠骨髓細(xì)胞等體內(nèi)研究，研究結(jié)果均顯陰性。天的生殖毒性： 對(duì)雄性和雌性大鼠口服給藥本品， 35 倍）對(duì)生育生殖能力無(wú)影響。劑量達(dá)到48mg/kg/天（

16、約為人給藥80mg/14. 藥代動(dòng)力學(xué)：在健康受試者中，非布佐司他 10mg 120mg的單劑量或多劑量給藥后， Cmax和劑量依賴性地增加。每 24 小時(shí)給予治療劑量沒(méi)有觀察到蓄積作用。非布佐司他的表觀平均終末消除半衰期（ t1/2 ）約為 5 8 小時(shí)。AUC呈群體藥代動(dòng)力學(xué)分析評(píng)估的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康受試者相似。吸收口服給藥放射標(biāo)記的非布佐司他后，至少吸收49%（根據(jù)尿中放射性回收率）。給藥 1小時(shí)非布佐司他可達(dá)到最大血漿濃度。多次口服40 和 80mg的日劑量后，Cmax約分別為± g/ml （ N=30）和± g/ml （ N=227）。非

17、布佐司他片劑的絕對(duì)生物利用度尚未研究。伴隨高脂肪飲食多次口服80mg的日劑量后， Cmax下降 49%，AUC下降 18%。然而沒(méi)有檢測(cè)到臨床血清尿酸濃度百分率的明顯改變（飲食 85%，空腹 51%）。因此，本品服用時(shí)可不考慮食物影響。80mg單劑量非布佐司他與抗酸劑包括氫氧化鎂和氫氧化鋁聯(lián)用，結(jié)果表明非布佐司他吸收延遲（約1 小時(shí)），并導(dǎo)致Cmax降低 31%，AUC降低15%。由于 AUC與藥物效應(yīng)相關(guān)，因此 AUC的變化認(rèn)為無(wú)臨床顯著性。因此，本品服用時(shí)可不考慮抗酸劑影響。分布非布佐司他的平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss/F ）約為 50L。非布佐司他的血漿蛋白結(jié)合率約為 %（主要與白蛋白）

18、，并且在40 和 80mg劑量達(dá)到的濃度范圍內(nèi)保持不變。代謝非布佐司他可通過(guò)與二磷酸尿苷葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶（ UDPGT）系統(tǒng)（包括 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和 UGT2B7）結(jié)合及經(jīng)細(xì)胞色素P450（ CYP）系統(tǒng)（包括 CYP1A2、2C8、2C9 及非 -P450酶）氧化而廣泛代謝。 非布佐司他代謝過(guò)程中的各種酶的相互影響尚不明確。 異丁基側(cè)鏈氧化形成 4 個(gè)藥理活性羥基代謝產(chǎn)物，均出現(xiàn)在人體血漿中，但濃度范圍遠(yuǎn)低于非布佐司他。尿及糞便中，本品代謝產(chǎn)物?；咸擒账幔▌┝康?5%），氧化代謝產(chǎn)物67M-1（劑量的 10%）、 67M-2（劑量的11%）、 67M-1 的次級(jí)代

19、謝產(chǎn)物67M-4（劑量的14%）為非布佐司他體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物。清除非布佐司他由肝臟和腎清除。 口服 80mgC標(biāo)記的非布佐司他后， 49%的劑量在尿中出現(xiàn)，其中非布佐司他原形為 3%，有效成分的?；咸擒账釣?30%，已知的氧化代謝產(chǎn)物及其軛合物為 13%，其他未知代謝產(chǎn)物為 3%。除了經(jīng)尿排泄外，約 45%的劑量出現(xiàn)在糞便中，其中非布佐司他原形為12%，有效成分的?；咸擒账釣?%，已知的氧化代謝產(chǎn)物及其軛合物為25%，其他未知代謝產(chǎn)物為7%。非布佐司他的表觀平均終末消除半衰期（t1/2 ）約為 5-8 小時(shí)。15. 特殊事項(xiàng)：1. 兒童用藥尚無(wú) 1 8 歲以下患者應(yīng)用本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。2. 老年患者用藥對(duì)老年患者 （ 65 歲）多劑量口服給藥本品后，非布佐司他及其代謝產(chǎn)物的Cmax和 AUC與年輕患者（ 18-40 歲）相似。另外，老年受試者與年輕受試者的血清尿酸濃度降低的百分比也相似。老年患者使用本品無(wú)需劑量調(diào)整。3. 腎功能不全輕（ Clcr 50-80 mL/min）、中度（ Clcr 30-49 mL/min）或重度（ Clcr10-29 mL/min）腎功能不全患者口服80mg多劑量后，非布佐司他的Cmax不變，