羅格列酮治療2型糖尿病合并脂肪肝的臨床觀察

1、羅格列酮治療2型糖尿病合并脂肪肝的臨床觀察 作者：劉同剛 沙凱輝 張麗 張蕾 【摘要】 目的 臨床觀察胰島素增敏劑羅格列酮對2型糖尿病合并脂肪肝患者治療的有效性和安全性。方法 分析31例2型糖尿病合并脂肪肝患者應(yīng)用羅格列酮治療前后血常規(guī)、血糖、血脂、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、體重、血壓、肝功、腎功、C反應(yīng)蛋白、肝臟B超、尿常規(guī)等變化及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后空腹血糖、糖化血紅蛋白、血TG、C反應(yīng)蛋白水平較治療前有顯著下降，胰島素敏感性明顯上升。復(fù)查肝臟B超提示8例患者脂肪肝消失。監(jiān)測腎功能、血尿常規(guī)、心電圖等均無異常變化。治療過程中出現(xiàn)雙下肢浮腫4例，繼續(xù)觀察12周或適當(dāng)加用利尿劑后消退；無明顯

2、胃腸道反應(yīng)、低血糖反應(yīng)等。結(jié)論 羅格列酮降糖效果確切，并有一定降壓、調(diào)脂的作用，使肝內(nèi)脂肪浸潤減少，副反應(yīng)輕微，對2型糖尿病合并脂肪肝患者有良好的療效及安全性。 【關(guān)鍵詞】 羅格列酮；糖尿病，非胰島素依賴型；脂肪肝 【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of rosiglitazone for treatment of type 2 diabetics with fatty liver. Methods The fasting plasma glucose (FPG), lipids, fasting

3、 insulin, HbA1c, blood pressure , CRP, liver function , renal function and Bmode ultrasonography of liver were analysed before and after treatment of rosiglitazone in 31 type 2 diabetic patients with fatty liver At the same time, the adverse effects of rosiglitazone in the treatment of type 2 diabet

4、ics with fatty liver were observed.Results The results showed that rosiglitazone reduced FPG, TG , CRP, and HbA1c levels respectively. The mean levels of ALT were reduced slightly after treatment. The result of backchecked Bmode ultrasonography of liver showed the image of fatty liver disappeared in

5、 8 patients after treatment. The renal function, ECG and routine examination of blood and urine had no apparent changes after treatment .The edema of lower limb which was occurred in patients in the process of treatment would fade away after observation continuously or treatment of diuretic for 12 w

6、eeks .The adverse effects of rosiglitazone were slight.Conclusion This result provides an efficacy in metabolic control and a safety pro rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetics with fatty liver. 【Key words】 rosiglitazone,type 2 diabetics, noninsulin dependent,fatty liver 2型糖尿病常合并脂肪肝的患者往往存

7、在不同程度的肝功能受損,羅格列酮對2型糖尿病治療的有效性和安全性已得到了證實。國外報道,使用羅格列酮治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，在伴隨外周組織胰島素敏感性的改善和血漿胰島素水平下降的同時,可有效地降低ALT水平、明顯減少肝脂肪變性。但羅格列酮對2型糖尿病合并脂肪肝患者的治療有效性和安全性報道較少,為此我們應(yīng)用羅格列酮對2型糖尿病合并脂肪肝患者的治療有效性和安全性進(jìn)行了初步臨床觀察。 1 對象與方法 1.1 對象 所有的入選患者均來自本院2001年6月2003年4月內(nèi)分泌科門診和住院病人。入選標(biāo)準(zhǔn): (1) 按1999年WHO 標(biāo)準(zhǔn)診斷的2型糖尿病患者,病程在1年內(nèi)。(2) 經(jīng)B超檢

8、查診斷為脂肪肝。B超診斷脂肪肝標(biāo)準(zhǔn): 肝實質(zhì)呈點狀高回聲(肝回聲強(qiáng)度>脾、腎回聲)。肝深部回聲衰減,+ + 。肝內(nèi)血管顯示不清。凡具第1項加第2、3項中之任一項者診斷脂肪肝。（3）無嚴(yán)重肝損害(ALT 正常上限3倍)。（4）經(jīng)病史詢問, 乙肝三項指標(biāo)檢測,甲、丙、? 煨透窩撞究固搴妥隕礱庖咝鑰固寮觳?排除酒精性、自身免疫性和病毒性肝? 胙頰吖?1例, 男性14例,女性17例,平均年齡(507±75)歲。 1.2 方法 所有入選的2型糖尿病合并脂肪肝患者給予糖尿病飲食及原有藥物治療及運動治療；同時服用羅格列酮,起始劑量為每日4 mg ,觀察療效及安全性。其間可依據(jù)血糖水平

9、調(diào)整用量在48 mg/d ,觀察48周。所有入選患者分別于治療前、治療后測身高、體重、血壓、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、血甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、肝功、腎功、血尿常規(guī)以及肝臟彩色多普勒B超、心電圖。根據(jù)身高、體重計算體重指數(shù)（BMI）=體重/身高（m）2。胰島素敏感指數(shù)ISI=1/（FINS×FPG）。用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)HOMAIR=(FINS×FPG)/22.5。以上兩指標(biāo)均為非正態(tài)分布，按其自然對數(shù)計算。比較兩組

10、治療前后的改變，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。觀察治療前后血糖、血脂、體重、血壓、肝功、腎功、高敏C反應(yīng)蛋白、血尿常規(guī)、肝臟B超等變化及不良反應(yīng)。 1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 正態(tài)分布計量資料以（x± s）表示,應(yīng)用相關(guān)資料配對t檢驗；非正態(tài)分布計量資料,正態(tài)轉(zhuǎn)換后,使用相關(guān)資料配對t檢驗。統(tǒng)計軟件為SPSS100。 2 結(jié)果 2.1 治療前后一般指標(biāo)變化見表1，治療后空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白、血壓、血hsCRP水平較治療前下降有統(tǒng)計學(xué)顯著性（P001）。BMI治療前后無明顯變化（P005）。治療后ISI有明顯上升，上升約71%；HOMAIR有明顯下降，下降約38%。 2.2 治療前后血脂變化見表2

11、，治療后血TG水平較治療前下降有統(tǒng)計學(xué)顯著性（P005），HDLC水平較治療前升高有統(tǒng)計學(xué)意義（P005）,TC、LDLC水平改善不明顯（P005）。 2.3 治療前后肝功變化見表3，治療后ALT、AST、GT、ALP較治療前下降有統(tǒng)計學(xué)意義（P005）。表1 2型糖尿病合并脂肪肝患者應(yīng)用羅格列酮治療前后一般指標(biāo)的變化表2 2型糖尿病合并脂肪肝患者應(yīng)用羅格列酮治療前后血脂的變化 表3 2型糖尿病合并脂肪肝患者應(yīng)用羅格列酮治療前后肝功的變化 24 治療后復(fù)查肝臟B超提示8例患者脂肪肝消失，查百分率的可信區(qū)間表，在n=29和x=8的交叉點處上，下限界值為13和47，即經(jīng)羅格列酮治療48周后脂肪肝消

12、失率的95%可信區(qū)間為13%47%。 25 治療過程中，監(jiān)測腎功能、血尿常規(guī)、心電圖等均無異常變化。治療過程中出現(xiàn)雙下肢浮腫4例，繼續(xù)觀察12周或適當(dāng)加用利尿劑后消退；無明顯腎功能損害、胃腸道反應(yīng)，低血糖反應(yīng)，無貧血、粒細(xì)胞減少、皮膚異常變化。 3 討論 2%55%的2型糖尿病患者通過B超檢查可以發(fā)現(xiàn)脂肪肝 。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是2型糖尿病的一種常見并發(fā)癥，主要發(fā)生于肥胖者。臨床上大部分患者無癥狀,或僅表現(xiàn)輕度ALT升高和肝大。越來越多的研究顯示, IR 與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān),NAFLD患者普遍存在IR ,不論是否伴有肥胖、是否存在糖代謝異常,多數(shù)患者的Ins 水平升高、胰島素

13、敏感性下降。2型糖尿病患者由于外周IR，使胰島素抗降脂作用下降，導(dǎo)致游離脂肪酸（FFA）增多、高胰島素血癥。高FFA反饋抑制毛細(xì)血管內(nèi)皮表面脂蛋白脂解酶的活性，導(dǎo)致極低密度脂蛋白（VLDL）清除率下降，血漿中TG水平增高。同時高胰島素血癥時肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶受抑制，使肝細(xì)胞內(nèi)FFA酯化成TG，并沉積于肝細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致肝脂肪變性，從而促使了脂肪肝的形成。盡管肥胖是NAFLD的重要危險因素,但是減肥對于改善脂肪肝并非絕對有效。同樣,單純依靠控制血脂和血糖等措施亦很難逆轉(zhuǎn)脂肪肝，至今NAFLD尚無特效治療方法。因為IR被認(rèn)為是2型糖尿病性脂肪肝的重要發(fā)病機(jī)制，通過應(yīng)用羅格列酮、二甲雙胍以及瘦素改善IR以減少

14、肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，理論上應(yīng)是防治NAFLD的重要措施，但具體效果及安全性缺乏大宗正規(guī)臨床試驗證實。羅格列酮是一種高度選擇性和高效的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的激動劑，與PPAR結(jié)合后,可提高胰島素敏感性,抑制外周脂肪組織分解,使進(jìn)入肝臟的FFA 減少,減輕肝臟TG 蓄積,改善NAFLD。 研究證實, 羅格列酮可改善肝臟脂肪變性,降低肝臟脂質(zhì)含量,并使ALT、AST 水平下降。此外,脂聯(lián)素可抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化、抑制成熟巨噬細(xì)胞的吞噬活性,具有抗炎癥的作用。由此推斷，羅格列酮還可能通過升高脂聯(lián)素水平等機(jī)制而具有抑制脂肪肝向脂肪性肝炎發(fā)展的作用。此外，羅格列酮可明顯減少白色脂肪組

15、織,并促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過程,從而減輕體重、增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)量、改善高血糖及高胰島素血癥狀態(tài),其作用與瘦素的減少有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)服用羅格列酮治療48周后，空腹血糖、糖化血紅蛋白、血壓水平較治療前有明顯下降（P<001），說明羅格列酮在2型糖尿病合并脂肪肝患者中降糖效果確切，并有一定降壓作用；治療后血TG水平明顯下降（P <005），HDLC水平較治療前升高（P<005）,TC、LDLC水平改善不明顯，此結(jié)果與國外報道的文獻(xiàn)相符，。ALT升高是肝細(xì)胞損傷可靠的預(yù)測指標(biāo)。治療后ALT水平較前輕度下降，提示羅格列酮對肝功無損害。在治療中

16、未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，對腎功能、血液系統(tǒng)無影響。少數(shù)患者出現(xiàn)雙下肢浮腫，繼續(xù)觀察12周或適當(dāng)加用利尿劑治療后癥狀改善。另外，近幾年有研究顯示羅格列酮具有抗炎效應(yīng)，而本研究結(jié)果亦顯示經(jīng)羅格列酮治療后高敏C反應(yīng)蛋白降低值有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步證實了羅格列酮的抗炎效應(yīng)。由于本研究樣本量不大，采用自身對照，研究時間相對較短，故研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，增加對照組，以進(jìn)一步研究探討羅格列酮治療2型糖尿病性脂肪肝的作用機(jī)制?？傊_格列酮降糖效果確切，并有一定降壓、調(diào)脂的作用，通過改善外周組織中胰島素的敏感性，降低胰島素水平，減輕胰島素抵抗，使肝內(nèi)脂肪浸潤減少，副反應(yīng)輕微，對2型糖尿病合并脂

17、肪肝患者有良好的療效及安全性。 【參考文獻(xiàn)】 1 文迪雅期臨床研究協(xié)作組. 羅格列酮治療2型糖尿病的臨床觀察.中華內(nèi)科雜志，2003，42：636639. 2 NeuschwanderTetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, et al. Improved Nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPARgamma ligand rosiglitazone. Hepatology, 2003,38:10081017. 3 Bacon BR, Farahvash MJ, Janne

18、y CG, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology, 1994,107:11031109. 4 Kumar KS,Malet PF.Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clin Proc ,2000,75:733739. 5 范小芳,鄧銀泉非酒精性脂肪肝患者的胰島素抵抗浙江醫(yī)學(xué), 2002 , 24 :26722691. 6 Fong DG, Nehra V,Lindor KD,et al. Metabolic and nutritio

19、nal consideration in nonalcoholic fatty liver. Hepatology, 2000,32:310. 7 范建高.代謝綜合征與脂肪肝.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，2002，22：273275. 8 Katoh SH , Hata S , Mat sushima MTroglitazone prevents the rise in visceral adiposity and improves fatty liver associated with sulfonylurea therapy 2a randomized controlled trialMetabolism, 2001, 50: 41424171. 9 Viguerie Bascands N, SaulinierBlache JS,Dandine M, et al. Increase in uncoupling protein 22 mRNA expression by BRL49653 and br