胰島素與口服降糖藥的臨床應用

1、胰島素及口服降糖藥李大平首都醫(yī)科大學T_b1. 掌握胰島素與五類口服降糖藥的使用，包括適應證、禁忌證、不良反應、用法用量、注意事項2. 掌握糖尿病的分類 3. 掌握糖尿病的治療原則4. 熟悉1型糖尿病與2型糖尿病的區(qū)別5. 熟悉糖尿病的病因、發(fā)病機制6. 了解糖尿病的流行病學內容介紹1. 糖尿病的流行病學2. 糖尿病的病因3. 糖尿病的發(fā)病機制4. 糖尿病的分型5. 1型糖尿病與2型糖尿病的區(qū)別6. 治療原則7. 常用的降血糖藥物T_e一、流行病學B_e糖尿病是臨床的常見病、多發(fā)病。隨著人民生活水平提高、人口老齡化、生活方式的改變，患病率迅速增加。據WHO估計，全球患者超過1.5億，到2025

2、年將增加一倍。19791980年我國成人患病率為1%，19941995年我國成人患病率為2.5%，另有糖耐量減低者2.5%。估計我國現有糖尿病患者約3千萬，居世界第二位（第一位為印度，第三位為美國）。糖尿病的發(fā)病正趨向低齡化，尤其在發(fā)展中國家2型糖尿病在兒童中的發(fā)病率升高，成為發(fā)達國家第三大非傳染性疾病，對社會和家庭帶來沉重的負擔，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。【我的筆記】二、病因B_e糖尿病的病因尚未完全闡明，不是單一病因所的疾病，而是復合病因的綜合征。其發(fā)病因素包括遺傳、自身免疫、病毒感染、肥胖、環(huán)境因素等?！疚业墓P記】三、發(fā)病機制B_e從胰島細胞合成和分泌胰島素，經血液循環(huán)到達

3、體內各組織器官的靶細胞，與特異受體結合，引發(fā)細胞內物質代謝的效應在這整體過程中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導致糖尿病?！疚业墓P記】四、分型B_e（一）1型糖尿?。═1DM）1.分類1型糖尿病包括免疫介導型和特發(fā)型兩類。自身免疫介導過程所致胰島細胞破壞的病例，屬于免疫介導型；特發(fā)型是指部分病因和發(fā)病機制尚不明了的病例。2.特點多發(fā)生于在兒童和青少年。臨床上起病較快，血漿-C肽和胰島素的水平很低，容易發(fā)生酮癥酸中毒。在而在另一些患者（主要是成年人或可發(fā)生于任何年齡）胰島細胞破壞較為緩慢。在起病的初期易被誤診為2型糖尿病，但數月或數年后必須用胰島素治療。又稱為成人隱匿性自身免疫性糖尿病。（二）2型糖尿病

4、（T2DM）1.病因2型糖尿病是糖尿病中患病率最高的一種類型。其病因尚不完全清楚。2.特點（1）病因與多基因遺傳有關，有較強的遺傳易感性。（2）發(fā)病機制的異質性很大，從顯著的胰島素抵抗伴胰島素分泌不足，到顯著的胰島素分泌不足伴胰島素抵抗。不發(fā)生自身免疫介導的胰島細胞破壞。（3）大部分患者體形肥胖或有肥胖史。（4）不容易自然發(fā)生酮癥酸中毒，但在某些應激因素的情況下可發(fā)生酮癥酸中毒。（5）起病隱匿，高血糖逐漸發(fā)生。（6）多數患者通過飲食和運動療法或口服降糖藥治療而不使用胰島素可以達到控制血糖的目的。（7）在病程較長、胰島細胞功能衰竭、口服降糖藥失效后、或在某些特殊情況下應該使用胰島素治療。（三）特

5、殊類型糖尿病包括以下8種病因和發(fā)病機制不同的特殊類型：1.胰島細胞的遺傳缺陷（1）青年發(fā)病的成年型糖尿?。?5歲以前發(fā)生糖尿病，臨床表現類似2型糖尿病，有明顯的糖尿病家族史。（2）線粒體糖尿?。憾喟l(fā)生在45歲以前，多呈母系遺傳方式。其臨床表現類似2型糖尿病，但體重指數多在正?；蚱?。一些還需要胰島素治療。胰島細胞自身抗體陽性。2.胰島素作用的基因缺陷基因異常導致的胰島素作用的缺陷。3.胰腺外分泌疾病胰腺炎、胰腺創(chuàng)傷、胰腺切除、胰腺腫瘤、囊性纖維化等引起胰島細胞的損傷或減少。4.內分泌病變一些激素（如生長激素、皮質醇、胰高血糖素、腎上腺素）有拮抗胰島素的作用。當這些激素過量（如肢端肥大癥、庫欣綜

6、合征、胰高血糖素瘤、嗜鉻細胞瘤等）可引起糖尿病的發(fā)生。分型5.藥物或化學物質誘發(fā)的糖尿病許多藥物可減少胰島素的分泌，這些藥物可能不直接引起糖尿病，但是在胰島素抵抗的患者有可能直接加速糖尿病的發(fā)生。6.感染某些病毒感染與胰島細胞破壞有關風疹病毒、柯薩奇病毒B、巨細胞病毒、腺病毒、腮腺炎病毒都可引起這類糖尿病的發(fā)生。7. 罕見型免疫相關性糖尿病強直綜合征，抗胰島素受體抗體等。8. 伴隨糖尿病的其他遺傳綜合征許多遺傳綜合征可伴有糖尿病 。包括Down綜合征、Klinefelter綜合征Tumer綜合征的染色體異常。（四）妊娠糖尿病妊娠糖尿?。℅DM）指在妊娠期發(fā)生或發(fā)現的糖尿病。其主要的臨床表現如下

7、（1）多尿：排尿增多。（2）多飲：多尿導致口渴。（3）消瘦：大量的熱卡從尿中丟失，引起體重下降。（4）多食：感到異常饑餓。（5）其他癥狀：視物模糊、嗜睡、惡心、體力下降?！疚业墓P記】五、1型糖尿病與2型糖尿病的區(qū)別B_e1型糖尿病患者大多起病較快，病情較重癥狀明顯且嚴重。發(fā)病年齡多30歲，多見于小兒和青少年。體形一般較瘦，孿生者的一致性低（共顯性50%），胰島細胞萎縮，不注射胰島素及應激時會出現酮癥酸中毒。對所有的患者都需要胰島素治療。主要的血管疾病為微血管病。2型糖尿病患者多數起病緩慢，病情相對較輕，肥胖患者起病后也會體重減輕。發(fā)病年齡多30歲，成人、中老年多見。孿生者的一致性高（共顯性90

8、%）。不注射胰島素及應激時不會出現酮癥酸中毒。不同的胰島素水平伴有對胰島素的耐受?？诜堤撬幱行?。主要的血管疾病為動脈粥樣硬化。2型糖尿病可能數年或數十年無任何癥狀，當胰島素缺乏加重時可出現癥狀，多尿及口渴癥狀數周或數月后逐漸加重。由于感染或藥物重疊應激作用，血糖持續(xù)升高（常超過1000 mg/dl）時，患者可出現嚴重脫水，導致精神紊亂、嗜睡、抽搐等，高血糖高滲性非酮癥昏迷?！疚业墓P記】六、治療原則B_e（一）一般治療原則目前尚不能根治糖尿病，對糖尿病的治療目的為：緩解癥狀，控制血糖于正?；蚪咏５乃?；預防或延緩并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展；保證兒童及青少年的正常生長發(fā)育；維持良好的學習和工作能力，

9、提高生活質量；延長壽命 降低病死率。（二）藥物治療原則對于1型糖尿病必須用胰島素替代治療；替代治療只能采用注射法，不能口服給藥。對于2型糖尿病，口服降糖藥常能降低患者的血糖水平，對1型糖尿病患者無效；通過飲食控制及體育鍛煉不能良好降血糖者，加用口服降糖藥。如果口服降糖藥不能完全控制血糖，可換用胰島素或聯合使用胰島素及口服降糖藥?！疚业墓P記】七、常用的降血糖藥物B_e（一）胰島素1.藥理作用（1）降低血糖：可增加葡萄糖的轉運，加速葡萄糖的氧化和酵解；促進糖原合成和貯存，抑制糖原的分解和異生，使血糖降低。（2）其他方面：促進脂肪的合成、抑制脂肪的分解，使游離的脂肪酸減少、酮體減少；促進蛋白質的合成

10、、抑制其分解；促進細胞外的鉀離子進入細胞內。2.臨床應用（1）主要用于各型糖尿病，是治療1型糖尿病唯一有效的藥物。（2）可用于經飲食控制和口服降糖藥治療無效的2型糖尿病。（3）發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（如酮癥酸中毒）的糖尿病。（4）用于糖尿病合并應激情況（如嚴重感染、高熱、妊娠、分娩及大手術等）。（5）其他：高鉀血癥、糾正細胞內缺鉀。3. 不良反應（1）低血糖反應：最常見和嚴重的ADR，為過量所致。（2）變態(tài)反應：可出現蕁麻疹、血管神經性水腫，極個別可發(fā)生過敏性休克。（3）胰島素抵抗性：急性胰島素抵抗性是因機體處于應激狀態(tài)所致；慢性胰島素抵抗性產生的原因包括：產生了胰島素抗體，使胰島素的結合銳

11、減；胰島素受體數目減少；靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常。（4）反應性高血糖：源于胰島素用量不當，低血糖引起調節(jié)機制的代償反應，生長激素、Adr、胰高血糖素、糖皮質激素的分泌增多。（5）注射部位皮下脂肪萎縮?！疚业墓P記】（二）口服降血糖藥口服降血糖藥主要適用于在飲食治療及體育鍛煉基礎上的2型糖尿病患者。在用胰島素治療的1型糖尿病也可聯合使用部分口服降血糖藥。1. 磺脲類（1）作用機制磺脲類降糖藥作用于人體胰島細胞上的磺脲類藥物受體，使細胞膜鉀離子通道關閉、鈣通道開啟，鈣離子內流，從而使胰島素分泌增加。其降血糖作用依賴尚存有一定數量有功能的細胞（30%以上），部分磺脲類藥物也可能使肝臟、肌肉等組織對

12、胰島素的敏感性增強的作用?？诜孜?，血漿蛋白結合率高（99%）。經肝臟代謝，排泄于腎。第二代作用強度約為第一代的100倍，其半衰期短，但在1224小時內降糖作用顯著，故?？诜淮渭纯?。磺脲類可通過胎盤，妊娠期糖尿病通常用胰島素配合食物供給的方法。老人或腎臟疾病患者降糖作用增強。（2）適應證 2型糖尿病患者、尿崩癥。（3）禁忌證 對磺脲類藥物過敏者禁用。2型糖尿病合并各種急性并發(fā)癥。如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒。某些應激狀態(tài) 如嚴重感染、較大的手術、妊娠、分娩時不能使用本類藥物，改為胰島素治療，情況好轉后，可恢復磺脲類的治療。對已出現嚴重的慢性并發(fā)癥，如腎功能不全、心衰、心梗、腦卒中

13、等也應改為胰島素治療。（4）分類 第一代藥物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，現已少用或基本不用。第二代藥物：效價高，效能與第一代相似，而不良反應較少。有格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等。（5）代表藥物格列苯脲（優(yōu)降糖）：磺脲類降糖作用最強，且久。腎、肝功能低下者，老年糖尿病患者、進食太少，飲酒都有出現低血糖的可能。格列齊特：作用緩和，半衰期較長及緩和，有漸進的降血糖作用。引起的低血糖少而輕，適用于年齡較大者。對胰島細胞SUR選擇性較好。格列吡嗪：作用快而強，不易發(fā)生持久性低血糖，有恢復胰島素早相分泌的作用。對胰島細胞SUR選擇性好。格列吡嗪（緩釋片）：作用較快而維持時間長，不易發(fā)生

14、持久性低血糖，依從性好。格列喹酮：作用緩和，95%從胃腸道排出，只有5%從腎臟排出，可用于腎功能不全者。格列美脲：作用緩和，低血糖發(fā)生少。在肝臟完全氧化代謝，代謝產物無降血糖作用。依從性好。對胰島細胞SUR選擇性好。（6）不良反應低血糖是最常見的不良反應。偶爾出現消化道反應、皮疹、粒細胞減少、肝功能受損、頭痛等。（7）合用其他藥物合用下列藥物可增強磺脲類的降糖作用：水楊酸類（較大劑量時）、香豆素類、四環(huán)素、磺胺類、氯霉素等。合用下列藥物可拮抗磺脲類的降糖作用：較大劑量的糖皮質激素、甲狀腺激素、口服避孕藥、煙酸、噻嗪類利尿藥等。（8）應用對年齡較輕，未發(fā)現大血管病變和冠心病的2型糖尿病患者，可選

15、用各種磺脲類藥物。對于年齡大，合并心、腦等病變，特別是有心肌缺血的患者，應選用格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等。嚴重心、腦以及其他血管病變者，應采用胰島素治療。（9）失效失效：2型糖尿病患者在飲食治療及體育鍛煉基礎上，正規(guī)服用磺脲類藥物，每日達足量，超過1個月，空腹血糖仍持續(xù)大于8.0mmol/L，餐后2小時血糖仍大于13.9mmol/L者。（10）不稱為失效的情況患者合并感染或其他應激情況，如創(chuàng)傷、手術、心肌梗塞、腦卒中等。同時應用了強的松、地塞米松等升高血糖藥物或拮抗磺脲類作用的藥物。病例選擇不當，患者不是2型糖尿病，而是遲發(fā)性1型。飲食控制及運動療法未按醫(yī)師醫(yī)囑正規(guī)進行?！疚业墓P記】2.雙

16、胍類（1）降糖作用機制抑制肝臟糖異生，降低空腹高血糖。抑制糖從胃腸道吸收入血，使餐后高血糖下降。增加肌肉、脂肪組織胰島素受體及受體后胰島素信號的傳遞，加速葡萄糖進入細胞內代謝，增加胰島素敏感性。（2）適應證體型肥胖的2型，用飲食療法和運動療法效果不理想者作為一線藥物。有一定減肥作用。糖耐量降低或空腹血糖異常者，美國糖尿病預防計劃研究結果顯示，每日使用二甲雙胍1700mg 連續(xù)3年，患者轉變?yōu)樘悄虿p少至31%。當2型糖尿病患者單用磺脲類藥物血糖控制不佳時，可聯合使用雙胍類藥物。單獨使用胰島素治療的1型糖尿病劑量較大或血糖波動大，加用雙胍類藥物可減少胰島素的用量，并使血糖得到較好的控制。（3）禁

17、忌證有急性并發(fā)癥的糖尿病患者，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒禁用。合并嚴重感染時禁用。在妊娠期或哺乳期、肝腎功能不全、心肺功能不全、嚴重貧血、缺氧的糖尿病患者禁用。多見于1型糖尿病患者，在使用胰島素的前提下可聯合使用，但不可替代胰島素而單獨使用。（4）常用藥物苯乙雙胍：由于其乳酸性酸血癥發(fā)生率較高，在有些發(fā)達國家已禁用。二甲雙胍：降糖作用稍弱于苯乙雙胍。特點是：乳酸性酸血癥發(fā)生率比苯乙雙胍。單獨使用適當劑量可用于治療肥胖的2型糖尿病，不易發(fā)生低血糖。（5）不良反應胃腸道反應，口中異味等。乳酸性酸中毒：當患者有腎功能不全，肝功能不全，或心、肺功能不全，貧血及缺氧狀態(tài)或劑量過大時發(fā)生。據報

18、道本藥可能導致貧血。【我的筆記】3.-葡萄糖苷酶抑制劑（1）作用機制在小腸中抑制各種-葡萄糖苷酶的活性，使麥芽糖、淀粉、蔗糖分解為葡萄糖的速度減慢。葡萄糖的吸收減慢，從而使餐后血糖下降。應用數天后空腹血糖也可下降。使甘油三脂水平下降和起到減肥作用。（2）適應證 輕度至中度的2型糖尿病，特別是肥胖者，或餐后血糖升高為主的2型糖尿病。糖耐量降低的患者：研究顯示連續(xù)4年使用阿卡波糖可使糖耐量降低患者轉變?yōu)樘悄虿p少36.4%。血糖較高，使用磺脲類和（或）雙胍類藥物血糖控制不理想，特別是餐后血糖控制不理想者可與本類藥物聯合使用。對于1型糖尿病可與胰島素合用，以減少胰島素的用量，避免血糖大幅度波動。（3

19、）常用藥物阿卡波糖：與第一口飯同時嚼服，可根據餐后血糖水平調整劑量。單獨應用不發(fā)生低血糖。因藥物不易吸收入血，對肝、腎不易發(fā)生損害。胃腸道反應的大小與劑量有關，其表現多為脹氣、肛門排氣增多，少數患者出現腹瀉。應從小劑量開始?？蓡斡糜诶夏昊颊呋蛎黠@餐后高血糖患者，通常與口服降糖藥或胰島素合用。伏格列波糖：除不能抑制淀粉酶外，其作用與阿卡波糖相同。腹脹等不良反應略低于阿卡波糖，于每餐時與淀粉食物同時服用，根據餐后血糖調整劑量。（4）注意事項本類藥物主要是抑制淀粉類食物分解為葡萄糖，減緩葡萄糖的吸收來達到降低血糖的目的，一些未分解的碳水化合物進入大腸，在細菌的作用下產生大量氣體和有機酸，產生脹氣肛門

20、排氣增多、腹瀉等現象。（5）禁忌證腸炎、潰瘍、消化不良、疝氣、由腸粘連引起的不完全性腸梗阻。肝硬化或其他較嚴重的肝臟疾病、腎功能不全。糖尿病急性并發(fā)癥：包括酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒。發(fā)生某些應激狀態(tài)：如嚴重感染、較嚴重的創(chuàng)傷、較大的手術、分娩、妊娠、哺乳等?！疚业墓P記】4.胰島素增敏劑（1）作用機制本類藥物的降糖作用不是直接激活胰島細胞分泌胰島素。通過結合并活化細胞內過氧化物酶體增殖激活性受體（PPAR-）而起作用。降低血糖的同時，還能抑制脂質過氧化和低密度脂蛋白氧化。降低TG和升高HDL以及輕度降低血壓的作用。（2）適應證用于胰島素抵抗為主，伴有高胰島素血癥的2型糖尿病患者和糖耐

21、量降低患者。在應用磺脲類、雙胍類藥物及胰島素后血糖控制不理想的2型糖尿病患者，進行聯合治療。（3）禁忌證不適合于1型糖尿病患者。具有急、慢性并發(fā)癥、肝功能不全級以上的心功能不全、較大的手術、創(chuàng)傷、嚴重感染、妊娠及哺乳期的2型糖尿病患者。（4）常用藥物羅格列酮：每日劑量范圍為28mg，QD，最大劑量8mg/d。本品48mg/d可使空腹血糖下降3872mg/dl，糖合血紅蛋白下降0.6%1.2%。血糖下降速度較慢而穩(wěn)定且能長期維持。吡格列酮：每日劑量范圍為1530mg，QD，最大劑量45mg/d。用1545mg/d，可使2型糖尿病患者的空腹血糖下降3764mg/dl，糖合血紅蛋白下降0.8%1.2%。（5