AECOPD CHINA 2014 重慶會議

1、COPD急性加重急性加重 (AECOPD)的抗生素治療的抗生素治療COPD急性加重急性加重:患者呼吸道癥狀急性惡化，超過每日正常的患者呼吸道癥狀急性惡化，超過每日正常的變化幅度，并需要藥物干預(yù)變化幅度，并需要藥物干預(yù)這是一個臨床診斷這是一個臨床診斷- 當(dāng)前尚無檢驗檢測方法當(dāng)前尚無檢驗檢測方法或生物標(biāo)志物可用于直接診斷或生物標(biāo)志物可用于直接診斷AECOPD什么是什么是 AECOPD?1.對患者的生活質(zhì)量帶來負(fù)面效應(yīng)對患者的生活質(zhì)量帶來負(fù)面效應(yīng)2.癥狀和肺功能需要數(shù)周才能恢復(fù)癥狀和肺功能需要數(shù)周才能恢復(fù)3.加速肺功能的惡化加速肺功能的惡化4.與患者病死率增加相關(guān)，尤其是住院患者與患者病死率增加相關(guān)

2、，尤其是住院患者5.社會經(jīng)濟(jì)學(xué)成本高社會經(jīng)濟(jì)學(xué)成本高COPD病程中病程中急性加重的重要意義急性加重的重要意義高齡高齡氣流受限的嚴(yán)重程度氣流受限的嚴(yán)重程度 支氣管粘膜長期高分泌狀態(tài)支氣管粘膜長期高分泌狀態(tài)咳痰和喘息咳痰和喘息咳嗽咳痰加重咳嗽咳痰加重過去一年內(nèi)應(yīng)用過抗生素或全身激過去一年內(nèi)應(yīng)用過抗生素或全身激素治療素治療病程較長病程較長細(xì)菌定植細(xì)菌定植健康相關(guān)生活質(zhì)量低健康相關(guān)生活質(zhì)量低并發(fā)癥并發(fā)癥(如心血管疾病如心血管疾病)急性加重的急性加重的高危因素高危因素Niewoehner DE, et al. Chest. 2007;131:20.Miravitlles M, et al. Respir

3、ation. 2000;67:495Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975 Rosell A, et al. Arch Intern Med. 2005;165:891Vitacca M. Monaldi Arch Chest Dis. 2001;56:137Seemungal TA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1418美國美國COPD耗費(fèi)的醫(yī)療資源耗費(fèi)的醫(yī)療資源- 直接和間接耗費(fèi)直接和間接耗費(fèi) From American Lung Association. 2010. 全美全美240萬人肺功能下

4、降萬人肺功能下降 120萬人為萬人為COPD患者患者 - 意味著意味著120萬人未被診斷為萬人未被診斷為COPD 2/3 COPD 出院患者年齡大于出院患者年齡大于65歲歲間接花費(fèi)間接花費(fèi)(疾病相關(guān)疾病相關(guān)):16%$80 億億間接花費(fèi)間接花費(fèi)(死亡相關(guān)死亡相關(guān)): 24% $125 億億直接醫(yī)療花費(fèi)直接醫(yī)療花費(fèi): 60% $295 億億總費(fèi)用總費(fèi)用$495 億美元億美元20%-24%住院病死率住院病死率AECOPD可能的轉(zhuǎn)歸可能的轉(zhuǎn)歸 ICU 患者患者2.5%-10%住院病死率住院病死率22%-32%復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)率 (反復(fù)急診就診反復(fù)急診就診)急診患者急診患者13%-33%治療失敗率治療失敗率

5、門診患者門診患者 住院患者住院患者Treatment failure = not responsive to initial treatment(s).Outcomes = use of heatlh care facilitiesSeneff et al. JAMA. 1995;274:1852-1857 (B); Murata et al. Ann Emerg Med. 1991;20:125-129 (B); Adams et al. Chest. 2000;117:1345-1352 (B); Patil et al. Arch Intern Med. 2003;163:1180-11

6、86; Ai-Ping et al. Chest. 2005;128:518-524 (B).COPD急性加重急性加重-影響影響頻繁發(fā)生急性加重頻繁發(fā)生急性加重的的COPD患者患者肺功能惡化更快肺功能惡化更快病死率更高病死率更高生活質(zhì)量更差生活質(zhì)量更差氣道炎癥更嚴(yán)重氣道炎癥更嚴(yán)重急診就診的急診就診的COPD急性加重患者的病死率急性加重患者的病死率Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81病死率百分比病死率百分比入院時間入院時間急性加重頻率隨急性加重頻率隨FEV1的下降而增加的下降而增加FEV1 (L) Donaldson GC, Wedzicha JA. Thorax.

7、2006;61:164每年的急性加重次數(shù)每年的急性加重次數(shù)咳嗽咳嗽和和慢性咳痰慢性咳痰無無咳嗽咳嗽和和慢性咳痰慢性咳痰每年急性加重每年急性加重超過超過2次的患者的次的患者的百分比百分比55%22%Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975急性加重風(fēng)險與咳嗽急性加重風(fēng)險與咳嗽/咳痰的相關(guān)性如何咳痰的相關(guān)性如何?急性加重過程中的痰液性狀急性加重過程中的痰液性狀Stockley RA, et al. Chest. 2000;117:1638-1645細(xì)菌感染所致的膿性痰細(xì)菌感染所致的膿性痰Eclipse 研究研究: 急性加重頻率增加的相關(guān)因素急性加重頻率增加的相關(guān)因

8、素2138 患者納入分析患者納入分析2次和次和0次急性加重的次急性加重的ODDS RATIOP value過去一年中的急性加重過去一年中的急性加重5.720.001FEV1 (每下降每下降 100 ml )1.110.001SGRQ 評分評分 (每下降每下降 4分分)1.070.001反流病史反流病史2.070.001WBC計數(shù)計數(shù)(每上升每上升1000/ml)1.080.002Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138頻發(fā)的急性加重如何影響肺功能頻發(fā)的急性加重如何影響肺功能 ? Makris D, et al. Respir Med.

9、2007;101:1305*2.85/yr急性加重的恢復(fù)類型急性加重的恢復(fù)類型對急性加重恢復(fù)程度的評價包括對急性加重恢復(fù)程度的評價包括:癥狀消失時間為癥狀消失時間為4-18天天, 中位時間為中位時間為9天天在第在第35天時天時, 23%的急性加重患者的急性加重患者, 癥狀未恢復(fù)癥狀未恢復(fù)至發(fā)病之前的狀態(tài)至發(fā)病之前的狀態(tài)Perera WR, et al. Eur Respir J. 2007;29:527未分離出病原未分離出病原22%細(xì)菌細(xì)菌病毒病毒 + 細(xì)菌細(xì)菌病毒病毒COPD 急性加重的原因急性加重的原因Papi et al. AJRCCM 2006:173:1114一項納入一項納入64例例

10、AECOPD患者的研究提示患者的研究提示急性加重的可能誘因急性加重的可能誘因細(xì)菌或病毒感染細(xì)菌或病毒感染冷空氣冷空氣患者用藥的依從性患者用藥的依從性Burge S, Wedzicha JA. Eur Respir J Suppl. 2003;41:46s Sapey E, Stockley RA. Thorax. 2006;61:250.空氣污染空氣污染:二氧化氮二氧化氮顆粒物顆粒物 (PM10)二氧化硫二氧化硫臭氧臭氧AECOPD急性加重的潛在病原體急性加重的潛在病原體常見病毒常見病毒流感病毒流感病毒呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒 (RSV)副流感病毒副流感病毒小小RNA病毒病毒人冠狀病毒人冠

11、狀病毒偏肺病毒偏肺病毒鼻病毒鼻病毒常見細(xì)菌常見細(xì)菌1.流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌2.卡他莫拉菌卡他莫拉菌3.肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌u 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌嚴(yán)重的急性加重嚴(yán)重的急性加重1.銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 2.革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌非典型病原體非典型病原體1.肺炎衣原體肺炎衣原體2.肺炎支原體肺炎支原體3.軍團(tuán)菌屬軍團(tuán)菌屬 3Martinez FJ. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:647-658. Rohde G, et al. Thorax. 2003;58:37-42Sykes A, et al. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:6

12、42-646. 流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的敏感性如何的敏感性如何? 流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌 - 30% 產(chǎn)產(chǎn) -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 卡他莫拉菌卡他莫拉菌 - 95% 產(chǎn)產(chǎn) -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶因此因此:流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌 - 30% 對阿莫西林耐藥對阿莫西林耐藥 18% 對對 TMP/SFX耐藥耐藥 卡他莫拉菌卡他莫拉菌- 幾乎幾乎 100% 對阿莫西林耐藥對阿莫西林耐藥 對所有呼吸喹諾酮均敏感對所有呼吸喹諾酮均敏感1998-2011肺炎鏈球菌的耐藥率肺炎鏈球菌的耐藥率百分比百分比Amox/clavPenicillinCeftrixoneJones et al. D

13、iagn Microbiol Infect Dis 2013:75:107肺炎鏈球菌的藥物敏感性趨勢肺炎鏈球菌的藥物敏感性趨勢Jones et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2013:75:107COPD患者的支氣管微生物定植患者的支氣管微生物定植COPD患者支氣管分泌物培養(yǎng)患者支氣管分泌物培養(yǎng) 并非總是并非總是 陰性陰性這些培養(yǎng)結(jié)果可能提示潛在的致病微生物這些培養(yǎng)結(jié)果可能提示潛在的致病微生物(PPMs)但是但是, 盡管培養(yǎng)到陽性的微生物盡管培養(yǎng)到陽性的微生物: 患者對臨床治療患者對臨床治療 可能沒有反應(yīng)可能沒有反應(yīng) 這這 可能是可能是 支氣管粘膜或分泌物中的一

14、種炎癥反應(yīng)支氣管粘膜或分泌物中的一種炎癥反應(yīng)檢測到檢測到病原學(xué)的病原學(xué)的患者百分比患者百分比穩(wěn)定期和急性加重期穩(wěn)定期和急性加重期COPD支氣管鏡研究的結(jié)果支氣管鏡研究的結(jié)果檢出細(xì)菌病原學(xué)的比例如下檢出細(xì)菌病原學(xué)的比例如下: 4% 健康人群健康人群: 29% 穩(wěn)定期穩(wěn)定期COPD : 54% AECOPDRosell. Arch Int Med 2005:165:891急性加重期相關(guān)細(xì)菌的新菌株急性加重期相關(guān)細(xì)菌的新菌株u56個月的研究期間，個月的研究期間，81例例COPD患者痰標(biāo)本行細(xì)菌分子生患者痰標(biāo)本行細(xì)菌分子生物學(xué)分型物學(xué)分型u在一次急性加重期中采集標(biāo)本在一次急性加重期中采集標(biāo)本: 33%

15、 可培養(yǎng)出新菌株可培養(yǎng)出新菌株 15.4% 未培養(yǎng)出新菌株未培養(yǎng)出新菌株 (P.001)u分離出的新菌株分離出的新菌株 (流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌,卡他莫拉菌卡他莫拉菌, 或肺炎鏈球菌或肺炎鏈球菌) 與急性加重的風(fēng)險增加顯著相關(guān)與急性加重的風(fēng)險增加顯著相關(guān)u該研究結(jié)果提示細(xì)菌是該研究結(jié)果提示細(xì)菌是COPD急性加重的誘因急性加重的誘因Sethi S, et al. N Engl J Med. 2002;347:465-471.COPD Study Clinic: 培養(yǎng)出新菌株與急性加重培養(yǎng)出新菌株與急性加重急性加重的相對危險急性加重的相對危險(95% CI) :所有所有 2.15 (1.832.

16、63)NTHI 1.69 (1.372.09)MC 2.96 (2.393.67)SP 1.77 (1.142.75)PA 0.61 (0.211.82)MC = 卡他莫拉菌卡他莫拉菌; SP = 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌; PA = 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌.Sethi S, et al. N Engl J Med. 2002;347:465-471.急性加重頻率急性加重頻率*P120% Anthonisen NR, et al. Ann Intern Med. 1987;108:196-204.急性加重定義為急性加重定義為: 呼吸困難呼吸困難痰量痰量膿性痰膿性痰I型型: 具有上述所有具有上述所

17、有3種特點種特點(最嚴(yán)重最嚴(yán)重)II型型:具有上述所有具有上述所有3種特點的種特點的2種種III型型:具有上述所有具有上述所有3種特點的種特點的1種種Anthonisen NR, et al. Ann Intern Med. 1987;108:196AECOPD的抗生素應(yīng)用的抗生素應(yīng)用抗生素抗生素- 增效聯(lián)磺增效聯(lián)磺, 阿莫西林阿莫西林, 或或 多西環(huán)素多西環(huán)素.所有抗生素所有抗生素, 治療成功率治療成功率: 安慰劑安慰劑55%抗生素抗生素 68%.Puhan MA, et al. Respir Res. 2007;8:30. 隨機(jī)安慰劑對照試驗的薈萃分析隨機(jī)安慰劑對照試驗的薈萃分析: 抗生素

18、治療和抗生素治療和 病死風(fēng)險病死風(fēng)險研究研究Petersen 1967Pines 1968Pines 1972Nouira 2001總體效應(yīng)總體效應(yīng) (95% Cl)比值比比值比 (95% Cl)0.010.01110傾向抗生素傾向抗生素傾向安慰劑傾向安慰劑總體病死率的總體病死率的OR 為為 0.20抗生素治療與抗生素治療與 治療失敗的風(fēng)險治療失敗的風(fēng)險: 一項薈萃分析一項薈萃分析1.0傾向于傾向于抗生素抗生素傾向于傾向于安慰劑安慰劑Ram FS, et al. Cochrane Database Syst Rev. 20061965抗生素治療機(jī)械通氣的抗生素治療機(jī)械通氣的AECOPD患者的患

19、者的病死率病死率 Nouira S, et al. Lancet. 2001;358:202093 例患者因例患者因AECOPD接受機(jī)械通氣治療接受機(jī)械通氣治療: 使用抗生素的患者病死率較低使用抗生素的患者病死率較低84621 例例AECOPD住院患者的不同轉(zhuǎn)歸住院患者的不同轉(zhuǎn)歸:抗生素使用抗生素使用的回顧性隊列研究的回顧性隊列研究Percent of PatientsP0.001P0.001P0.001Rothberg MB, et al. JAMA. 2010;303:2035比比較較一一線線抗生素和二抗生素和二線線抗生素治抗生素治療療 AECOPD納納入入12項項RCTs的的薈薈萃分析萃

20、分析.一一線線抗生素抗生素: 磺胺磺胺,氨氨芐芐西林西林, 多西多西環(huán)環(huán)素素, 阿莫西林阿莫西林二二線線抗生素抗生素 阿莫西林阿莫西林/克拉克拉維維酸酸, 大大環(huán)環(huán)內(nèi)脂內(nèi)脂 ,2/3代代頭孢頭孢 ,喹諾酮喹諾酮臨臨床床評評價的治價的治療療成功成功*一一線線抗生素抗生素: 與二與二線線抗生素相比，抗生素相比， 治治療療成功率成功率較較低低 (OR, 0.51; 95% CI, 0.34 to 0.75). 病死率和微生物學(xué)病死率和微生物學(xué)評評價的治價的治療療成功成功:各種抗生素方案比各種抗生素方案比較較 無差異無差異病死率病死率 (OR, 0.64; 95% CI, 0.25 to 1.66)

21、微生物學(xué)治微生物學(xué)治療療成功成功(OR,0.56; 95% CI, 0.22 to 1.43) 不良反不良反應(yīng)應(yīng) 總總體體無差異無差異 (OR,0.75; 95% CI, 0.39 to 1.45) 腹瀉腹瀉無差異無差異. (OR, 1.58; 95% CI, 0.74 to 3.35).CHEST 2007; 132:447455 53,900 例例AECOPD住院患者住院患者 85% 在住院在住院48小小時時內(nèi)內(nèi)應(yīng)應(yīng)用抗生素治用抗生素治療療 所有患者均使用激素治所有患者均使用激素治療療50% 喹諾酮喹諾酮, 22%頭孢頭孢菌素菌素+大大環(huán)環(huán)內(nèi)脂內(nèi)脂, 9%單單用大用大環(huán)環(huán)內(nèi)脂內(nèi)脂使用抗生素

22、使用抗生素治治療療未使用抗生素未使用抗生素治治療療P病死率病死率1%1.8%50%Gold Stage II35-50%Gold Stage III35%百分比百分比211 例患者例患者Eller J, et al. Chest. 1998;113:1542AECOPD的微生物學(xué)的微生物學(xué):輕度與重度急性加重的比較輕度與重度急性加重的比較 吸煙者流感嗜血桿菌分離率是對照組的吸煙者流感嗜血桿菌分離率是對照組的8倍倍 COPD病情越重，革蘭氏陰性菌分離率越高病情越重，革蘭氏陰性菌分離率越高M(jìn)onso N, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:131

23、6. Soler E, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1498.輕度輕度(門診患者門診患者)重度重度(住院患者住院患者)氣道內(nèi)吸引物氣道內(nèi)吸引物Cazzola M, Matera MG. Respir Med. 1998;92:895-901.AECOPD: 治療失敗治療失敗u80%至至100%的的AECOPD患者接受抗生素治療患者接受抗生素治療u13%至至25%臨床治療失敗臨床治療失敗 治療失敗的可能原因治療失敗的可能原因:u體內(nèi)抗生素覆蓋不足體內(nèi)抗生素覆蓋不足u抗生素耐藥抗生素耐藥u藥物的藥物的PK/PD特性不足特性不足u患者因素患者

24、因素 影響抗生素選擇的因素影響抗生素選擇的因素患者因素患者因素u疾病嚴(yán)重程度疾病嚴(yán)重程度u發(fā)病頻率發(fā)病頻率u患者年齡患者年齡u其他合并癥其他合并癥u既往的抗生素治療既往的抗生素治療u過敏過敏u費(fèi)用費(fèi)用抗生素因素抗生素因素u對常見病原體的抗菌活性對常見病原體的抗菌活性u用藥依從性用藥依從性: 12 劑劑/天天u組織穿透性組織穿透性患者依從性患者依從性不同劑量治療方案的平均依從率不同劑量治療方案的平均依從率: 79% QD; 69% BID; 65% TID; 51% QIDClaxton AJ, et al. Clin Therap. 2001;23:1296-1310. Kardas K. J

25、 Antimicrob Chemother. 2002;49:897-903.Mcg-hr/mlCapitano B et al. Chest. 2004;125:965比較左氧氟沙星比較左氧氟沙星 500 mg, 莫西沙星莫西沙星 400 mg 與阿奇霉素與阿奇霉素500/250 mg的血藥濃度的血藥濃度可樂必妥一天一次， 有效覆蓋呼吸道感染常見致病菌500mg左氧氟沙星口服或靜脈滴注在23名健康志愿者的平均血漿濃度的變化相似Fish DN, Chow AT. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin Pharmacokinet.

26、 1997;32(2):101-19.Cao G, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levofloxacin injection in healthy Chinese volunteers and dosingregimen optimization.J Clin Pharm Ther. 2013 ;38(5):394-400. l500mg口服/靜脈滴注，一天一次，有效覆蓋呼吸道感染常見致病菌l樂可必妥口服500mg，生物利用度99%，適合序貫治療18AECOPD的臨床試驗的臨床試驗*Respir Care. 1997;42:2

27、06-213*Infect Dis Clin Pract. 1998;7:101-109.AECOPD的臨床治愈率的臨床治愈率Zhanel GG, et al. Drugs 2002;62:13-59.氟喹諾酮氟喹諾酮臨床治愈率臨床治愈率(%)左氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星加替沙星*莫西沙星莫西沙星929589918995* 已停止應(yīng)用于臨床已停止應(yīng)用于臨床輕輕度度AECOPD（ （門診門診患者）的患者）的處處理理輕輕度急性加重患者度急性加重患者3型型 (僅僅有有1種表種表現(xiàn)現(xiàn))1.無需抗生素?zé)o需抗生素2.最佳的支氣管最佳的支氣管擴(kuò)張擴(kuò)張治治療療3.對對癥治癥治療療患者患者應(yīng)報應(yīng)報告其他癥狀告其

28、他癥狀:如如呼吸困呼吸困難難加重加重痰量增加痰量增加痰液痰液膿膿性增加性增加如如臨臨床狀況床狀況惡惡化化/治治療療反反應(yīng)應(yīng)不佳，不佳，3天內(nèi)再次天內(nèi)再次評評價價Adapted from Sethi et al中中/重度重度AECOPD門診門診患者的管理患者的管理Adapted from Sethi et al單純單純 COPD， ， 無危無危險險因素因素年年齡齡50%3 次急性加重次急性加重/年年無心無心臟臟病病 1或或2型型 (2/3 項項主要癥狀主要癥狀)喹諾酮喹諾酮(莫西沙星，吉米沙星莫西沙星，吉米沙星 或或 左氧氟沙星左氧氟沙星) 或或 阿莫西林阿莫西林.克拉克拉維維酸酸合并合并銅綠銅綠假假單單胞菌感染高危因素患者胞菌感染高危因素患者*選選用用環(huán)環(huán)丙沙星，并留取痰培養(yǎng)丙沙星，并留取痰培養(yǎng)如果如果3個月內(nèi)曾個月內(nèi)曾應(yīng)應(yīng)用抗生素用抗生素, 應(yīng)應(yīng)用相似種用相似種類類抗生素抗生素如果如果臨臨床狀況床狀況惡惡化化/治治療療反反應(yīng)應(yīng)不佳，不佳，3天內(nèi)再次天內(nèi)再次評評價價大大環(huán)環(huán)內(nèi)脂內(nèi)脂 (阿奇霉素阿奇霉素. 克拉霉素克拉霉素) 或或頭孢頭孢菌素菌素 (如如 頭孢呋頭孢呋辛