藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)課件

1、藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)1國內(nèi)用藥現(xiàn)狀 某些固體制劑國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥相比，臨床效果相距甚遠(yuǎn) 1不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一批號(hào)，有不同療效2大量低水平仿制藥存在，相互間存在惡性競爭 3藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)2溶出度測(cè)定的意義 保證口服固體制劑對(duì)于不同患者均能具有較高的生物利用度 1評(píng)價(jià)不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品是否有相同的生物等效性 2建立體內(nèi)外生物等效相關(guān)性 3提高生物等效性（be）試驗(yàn)成功率 4藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)3溶出度的核心理念 體外多條溶出曲線是固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外的一種“載體”，一種“映射”；是內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外的一種可具體化的表現(xiàn)和體現(xiàn) 。藥物溶出度與釋放度測(cè)定

2、新技術(shù)4高溶解性高溶解性高滲透性高滲透性 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) 低溶解性低溶解性 高滲透性高滲透性 高溶解性高溶解性 低滲透性低滲透性 第一類第一類第二類第二類第三類第三類低溶解性低溶解性 低滲透性低滲透性 第四類第四類藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)5固體制劑在體內(nèi)的過程消化道tablet頭部頭部到達(dá)作用部位心臟崩解溶 液溶出進(jìn)入血液循環(huán)藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)6人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍消化道各器官消化道各器官變化范圍變化范圍胃胃 ph1.2 - 7.6 表面張力表面張力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液體積胃液體積 (ml)5 - 200十二指腸十二指腸 ph3.1 - 6.7

3、收縮壓收縮壓 (mmhg)3 - 30小腸小腸 ph5.2 - 6.0膽汁酸膽汁酸(mm)0 - 17 液體流速液體流速 (ml/min)0 - 2藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)7體內(nèi)環(huán)境的變化胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）02040608010203040506070胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-19941995-1999藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)8如何讓溶出度反映內(nèi)在品質(zhì)？患有該疾病的患有該疾病的任何人群服用任何人群服用都會(huì)有一定的都會(huì)有一定的療效和作用，療效和作用，即有效性廣即有效性廣藥品品質(zhì)優(yōu)劣藥品品質(zhì)優(yōu)劣可能只會(huì)對(duì)某可能只會(huì)對(duì)某一

4、部分人群有一部分人群有效（如胃酸缺效（如胃酸缺乏者、年老體乏者、年老體弱者無效）弱者無效）藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)9如何讓溶出度反映內(nèi)在品質(zhì)？體外溶出環(huán)境體外溶出環(huán)境體內(nèi)環(huán)境體內(nèi)環(huán)境固體制劑固體制劑固體制劑固體制劑 溶出度就是反映體內(nèi)環(huán)境的一種手段，并以此來評(píng)價(jià)制劑的品質(zhì)藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)10如何讓溶出度反映內(nèi)在品質(zhì)？如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？如何確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？如何確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？關(guān)鍵是關(guān)鍵是藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)11溶出轉(zhuǎn)速的選擇 均能夠具有相似均能

5、夠具有相似的溶出曲線的溶出曲線生物等效生物等效大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效生物不等效當(dāng)體外溶出度試驗(yàn)，在各當(dāng)體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試生物等效性試驗(yàn)驗(yàn) 這樣就很直觀的反應(yīng)了不同樣品之間這樣就很直觀的反應(yīng)了不同樣品之間品質(zhì)的差別品質(zhì)的差別藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)12溶出轉(zhuǎn)速的選擇槳板法槳板法 100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法槳板法 50 50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)0500100015000246810time (h)conc (ng/ml)020406080100024681012time (h)% disso

6、lveda藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品b藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品020406080100024681012time (h)% dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000246810time (h)conc. (ng/ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相相 關(guān)關(guān)不相關(guān)不相關(guān)相相 關(guān)關(guān)藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)13采用何裝置與溶出介質(zhì)體積 ？首選首選 槳板法槳板法/50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)首選首選 轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)介質(zhì)體積統(tǒng)一采用介質(zhì)體積統(tǒng)一采用900ml1000ml藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)14溶出評(píng)價(jià)應(yīng)采用何介質(zhì)？至少四種溶出介質(zhì)：【普通制劑】(1)酸性藥物 ph值分別為

7、1.2、5.56.5、6.87.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑 ph值分別為1.2、3.05.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑 ph值分別為1.2、4.04.5、6.8和水；(4)腸溶制劑 ph值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】 ph值分別為1.2、3.05.0、6.87.5和水。與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)15質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？最終溶出量能達(dá)85%以上的介質(zhì)最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì)與體內(nèi)吸收部位的生理ph值一致建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)最能反映工藝水平的介質(zhì)最有區(qū)分力的介質(zhì)介質(zhì)選擇治療窗狹

8、窄的藥物更應(yīng)注意選擇合適的溶出條件藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)16質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1) 表面活性劑加入時(shí)，一定采用煮沸法配制，絕對(duì)不要采用超聲法。如仍析出、建議更換表面活性劑種類。(2) 不建議采用推薦以外的溶出介質(zhì)(如有機(jī)溶劑)。如必須，應(yīng)提供詳細(xì)驗(yàn)證資料和充足理由。 (3) 試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各ph值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)定。(4) 無論何種制劑都不建議采用ph8.0以上的介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)。如確有必要，應(yīng)提供充足的理由。 藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)17溶出時(shí)間與限度的選擇對(duì)原研制劑的剖析： 普通制劑與腸溶制劑可為5、10、

9、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 在酸性介質(zhì)中最長測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各ph值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)18溶出時(shí)間與限度的選擇對(duì)于速釋制劑 以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度，即得！藥物溶

10、出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)19溶出時(shí)間與限度的選擇對(duì)于緩控釋制劑 溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)是為避免“ 突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)12小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示 量2030%時(shí)間點(diǎn)； 第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量 約50%時(shí)間點(diǎn)； 最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物 溶出量超過80%時(shí)間點(diǎn)； 任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過標(biāo)示含量的20%，且各 點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過10%，除非體內(nèi)特征能 夠顯示出相應(yīng)的重現(xiàn)性和可接受性。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)20體外溶出曲線比較的具體操作精密度差、必精密度差、必須提高精密度須提高精密度以使數(shù)據(jù)更具以使數(shù)據(jù)更具代表

11、性時(shí)代表性時(shí)試驗(yàn)參數(shù)的放寬在某溶出介質(zhì)在某溶出介質(zhì)中最終溶出量中最終溶出量未達(dá)要求、無未達(dá)要求、無法進(jìn)行比較時(shí)法進(jìn)行比較時(shí)藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)21體外溶出曲線比較的具體操作原研制劑曲線類型 無需采用f2因子比較。仿制制劑如也滿足此條件，即可判定為一致。 采用f2因子比較法。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)22體外溶出曲線比較的具體操作n)(110050logn1i2tttrf2f2 因因 子子 計(jì)計(jì) 算算 公公 式：式：比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%2因子臨界值8365504136藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)23溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問題 1、轉(zhuǎn)籃的處理、轉(zhuǎn)籃的處理

12、轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞，一般采用在陽光下觀察的方法。如有堵塞，一般采用在陽光下觀察的方法。如有堵塞，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進(jìn)行。煮沸的辦法進(jìn)行。 2、脫氣的影響、脫氣的影響 溶出度試驗(yàn)規(guī)定溶出介質(zhì)試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行脫溶出度試驗(yàn)規(guī)定溶出介質(zhì)試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行脫氣處理，因?yàn)榻橘|(zhì)中的氣體會(huì)通過各種方式氣處理，因?yàn)榻橘|(zhì)中的氣體會(huì)通過各種方式對(duì)樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出產(chǎn)生影響。脫氣對(duì)樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出產(chǎn)生影響。脫氣與否對(duì)轉(zhuǎn)籃法的影響有時(shí)會(huì)比較顯著與否對(duì)轉(zhuǎn)籃法的影響有時(shí)會(huì)比較顯著。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新

13、技術(shù)24溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問題配制溶出介質(zhì)的試劑和試液 用到的無機(jī)鹽或有機(jī)溶劑（乙醇或異丙醇等），一般不會(huì)因?yàn)閺S商的不同而產(chǎn)生顯著性差異。 水，有時(shí)會(huì)由于來源各異，ph值有所不同，從而導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果的差異。 表面活性劑 十二烷基硫酸鈉（sds有時(shí)會(huì)因生產(chǎn)廠商的不同測(cè)定結(jié)果有所差異。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)25溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問題儀器對(duì)測(cè)定的影響 外圍水浴高度 轉(zhuǎn)速的影響 低轉(zhuǎn)速有時(shí)差異明顯 注意轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)是否在溶出杯的正中央 甚至比較peak杯內(nèi)的溶出曲線。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)26紫外法測(cè)定常出現(xiàn)的問題 輔料干擾 為快速測(cè)定溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)，普遍樂于接受便捷的紫外法測(cè)定。但其

14、中一定要注意輔料的干擾。由于測(cè)定波長的不同，輔料干擾也不同，特別是在短波長處，更應(yīng)注意輔料的干擾。輔料干擾通過多次過濾可排除，但不現(xiàn)實(shí)！輔料干擾如不超過2%，可勉強(qiáng)接受。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)27紫外法測(cè)定問題的解決 雙波長吸收度差值法 導(dǎo)數(shù)光譜法 hplc法（這是最準(zhǔn)確、最實(shí)效的一種方法）藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)28溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問題 膠囊殼的干擾 尤其在短波長處的測(cè)定，膠囊殼的干擾更需要注意。 溶液穩(wěn)定性 主成分溶解于溶出介質(zhì)后，其穩(wěn)定性也是一個(gè)不容忽視的問題。 測(cè)定結(jié)果對(duì)溶出儀的耐受性藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)29溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問題 紫外吸收度值過低時(shí)，可

15、采用長距離小池測(cè)定。 紫外吸收度值過高時(shí)，可采用短距離小池測(cè)定，亦提高工作效率。 對(duì)照品溶液采用甲醇/乙醇濃配后，采用溶出介質(zhì)稀釋。5.0%以內(nèi)無需驗(yàn)證，超出，需驗(yàn)證。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)30溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問題 試驗(yàn)時(shí)6份樣品采用一個(gè)過濾頭，一個(gè)針筒，一個(gè)取樣針即可。第一份棄去一定體積初濾液使濾膜吸附飽和后，其后樣品棄去適當(dāng)體積初濾液，取濾液測(cè)定即可。 單位溶出杯中只可投單位樣品。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)31試驗(yàn)中的經(jīng)驗(yàn)技巧及經(jīng)典案例分析藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)32經(jīng)典案例試驗(yàn)：取0.5mg10ml，取續(xù)濾液上液相結(jié)果：測(cè)定結(jié)果忽高忽低，高。試驗(yàn)：某糖漿劑5ml+水2

16、5ml，上液相結(jié)果：堵塞色譜柱。藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)33經(jīng)典案例柳氮磺吡啶腸溶片書頁號(hào)：2005年版二部389 【含量測(cè)定】 取本品10片，除去包衣，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于柳氮磺吡啶150mg），置100ml 量瓶中，加0.1mol/l氫氧化鈉溶液10ml，振搖使柳氮磺吡啶溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置1000ml量瓶中，加水900ml，加醋酸醋酸鈉緩沖液(ph4.5) 稀釋至刻度，以水作空白，照紫外-可見分光光度法（附錄 a），在359nm 的波長處測(cè)定，按c18h14n4o5s 的吸收系數(shù)（1% 1cm）為658 計(jì)算，即得。 【規(guī)格】 0.25g 藥物溶出度與釋放度測(cè)定新技術(shù)34經(jīng)典案例酮康唑乳膏書頁號(hào)：2005年版二部802【含量測(cè)定】取本品約2g，精密稱定，置燒杯中，加0.1mol/l鹽酸溶液25ml，在水浴上加熱