多發(fā)性骨髓瘤診治

1、多發(fā)性骨髓瘤的診治1、基本概念2、病因及發(fā)病機(jī)制4、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查5、診斷和鑒別診斷6、治療3、病理生理及臨床表現(xiàn)基本概念定義 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病。其特征為漿細(xì)胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。流行病學(xué)約占全部惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。我國(guó)中位發(fā)病年齡57歲，發(fā)病高峰5060歲，男性多于女性。病因和發(fā)病機(jī)制MM病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)下列因素可能與其發(fā)病有關(guān)電離輻射慢性抗原刺激遺傳因素病毒感染（EB病毒、HHV-8）基因突變病理生理和臨床表現(xiàn)單克隆漿細(xì)

2、胞惡性增生并廣泛浸潤(rùn)，產(chǎn)生一系列相關(guān)的臨床癥狀骨痛，腰骶部最多見(jiàn)，其次胸肋部；高鈣血癥貧血及出血傾向；高粘滯綜合征蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，腎功能不全，管型腎病易致感染，肺炎鏈球菌性肺炎最常見(jiàn)，其次泌尿系感染和敗血癥實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（一）血常規(guī)血常規(guī)多為正細(xì)胞正色素性貧血，可有大細(xì)胞性貧血伴骨髓幼紅細(xì)胞類巨幼變，營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)可表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血。白細(xì)胞、血小板正?；蚱?。外周血涂片示紅細(xì)胞呈“緡錢狀”排列骨髓象骨髓象骨髓增生活躍，漿細(xì)胞異常增殖，占1095%，紅系、粒系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤細(xì)胞早期常為灶性分布，當(dāng)診斷有懷疑時(shí)，應(yīng)當(dāng)做多部位特別是疼痛部位的骨髓穿刺。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)

3、及影像檢查（二）實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（三）血漿血漿M M蛋白檢測(cè)蛋白檢測(cè)血清蛋白電泳表現(xiàn)為“窄底高峰”的異常單克隆條帶（及M蛋白）。血清免疫固定電泳表現(xiàn)為異常沉淀弧，可確定單克隆免疫球蛋白類型，從而對(duì)MM進(jìn)行分型。比濁法免疫球蛋白定量測(cè)定可檢測(cè)到更低濃度的游離輕鏈蛋白，比血清蛋白電泳、免疫固定電泳更為靈敏。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（四）尿尿M M蛋白檢測(cè)蛋白檢測(cè)24h尿蛋白定量：多表現(xiàn)為大量蛋白尿，常與尿常規(guī)蛋白定性結(jié)果不符。 尿本周蛋白電泳和尿免疫固定電泳：可進(jìn)一步證實(shí)M蛋白的存在。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（五）NCCN專家組推薦專家組推薦：初始診斷中的骨髓檢查應(yīng)包括對(duì)骨髓穿刺所取漿細(xì)胞進(jìn)行常規(guī)染色

4、體核型分析（細(xì)胞遺傳學(xué)）和熒光原位雜交檢測(cè)（FISH）。MM已確定的特殊的染色體異常包括異位、缺失或擴(kuò)增。提示不良預(yù)后的染色體異常提示不良預(yù)后的染色體異常：13號(hào)染色體缺失，17p13缺失，14q32易位亞型t（4；14）（p16；q32）和t（14；16）（q32；q23）， 1q21的獲取/擴(kuò)增。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（六）其它實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)其它實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)?zāi)I功能：SCr、BUN、UA肝功能：球蛋白，白蛋白電解質(zhì)：血Ca血乳酸脫氫酶：評(píng)估腫瘤細(xì)胞負(fù)荷血沉、C反應(yīng)蛋白血2-MG ：判斷預(yù)后和療效的重要指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（七）影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查X射片可見(jiàn)彌散性骨質(zhì)疏松、圓形或卵圓形穿鑿樣溶骨性

5、病變、病理性骨折。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（八） X線射片是最傳統(tǒng)的評(píng)估骨髓累及范圍及程度的方法，但靈敏性較差，只有骨脫Ca超過(guò)30%以上時(shí)才能檢測(cè)到溶骨性改變。 MRI、CT、PET-CT檢查較靈敏，特別是當(dāng)瘤細(xì)胞侵犯到椎體、骨盆、神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，對(duì)定位診斷有較高的價(jià)值，IMWG將將MRI視為視為MM骨髓侵犯的影像金標(biāo)準(zhǔn)骨髓侵犯的影像金標(biāo)準(zhǔn)。 全身核素骨顯像可見(jiàn)異常放射性核素濃集區(qū)，靈敏度較高，但特異性差，指南不推薦作為MM常規(guī)診斷項(xiàng)目。診斷和鑒別診斷（一）國(guó)際骨髓瘤工作組（國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG） 活動(dòng)型活動(dòng)型MM（即癥狀性（即癥狀性MM）診斷標(biāo)準(zhǔn)（）診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014）骨髓內(nèi)異常漿細(xì)胞數(shù)10

6、%，或骨髓活檢證實(shí)為髓內(nèi)或髓外漿細(xì)胞瘤，并且包含下面中的一項(xiàng)或多項(xiàng)骨髓瘤典型表現(xiàn)： 1、存在漿細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致的終末器官損害：l高鈣血癥:血Ca2.75mmol/L(11mg/dL);l腎功能不全：CCR40ml/min 或SCr177umol/L（2mg/dL)；l貧血：Hb小于正常下限20g/L以上或者100g/L；l骨質(zhì)破壞：骨骼檢查（X線射片、CT或PET-CT）證明的一處或多處溶骨 性骨質(zhì)損害。 2、一個(gè)或多個(gè)下列惡性腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性：l骨髓活檢證實(shí)的骨髓異常漿細(xì)胞比例60%；l血漿游離輕鏈測(cè)定證實(shí)的單克隆游離輕鏈/非單克隆游離輕鏈100（其中單克隆游離輕鏈必須100mg/L);lMR

7、I明確證實(shí)的1處的局灶病變（直徑5mm）。診斷和鑒別診斷（二）國(guó)際骨髓瘤工作組（國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWGIMWG） 冒煙型冒煙型MMMM（即無(wú)癥狀性（即無(wú)癥狀性MMMM）診斷標(biāo)準(zhǔn)（）診斷標(biāo)準(zhǔn)（20142014）必須滿足以下2條1、血清單克隆蛋白（IgG或IgA）30g/L或尿本周蛋白500mg/24h，和（或）骨髓異常漿細(xì)胞數(shù)在10-60%之間；2、無(wú)骨髓瘤典型表現(xiàn)和淀粉樣變性MM分期系統(tǒng)分期Durie-Salmon標(biāo)準(zhǔn)以下所有：非期或期符合以下一項(xiàng)或多項(xiàng)：l血紅蛋白8.5g/dLl血紅蛋白10g/dLl血鈣值正?；?2mg/dLl血鈣值12mg/dLl骨X線檢查（正常骨結(jié)構(gòu)）或 僅有孤立性

8、骨型漿細(xì)胞瘤l晚期溶骨性病變lM成份產(chǎn)率較高lM成份產(chǎn)率較低 IgG值5g/dL IgG值7g/dL IgA值5g/dL IgA值3g/dL 本周氏蛋白12g/24h 本周氏蛋白4g/24hISS標(biāo)準(zhǔn)血清2微球蛋白3.5mg/L非期或期血清2微球蛋白5.5mg/L血清白蛋白3.5g/dL子分類標(biāo)準(zhǔn)A 腎功能正常(血肌酐水平2.0mg/dL)B 腎功能異常(血肌酐水平2.0mg/dL)診斷和鑒別診斷（三）MM需與下列疾病進(jìn)行鑒別：1、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥2、巨球蛋白血癥3、重鏈病4、MGUS(意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥)5、原發(fā)性淀粉樣變性病6、其他惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移瘤冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治

9、療 冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者在未治療情況下可能呈慢性病持續(xù)很多年，并不需要主要治療，但這些患者轉(zhuǎn)化為癥狀性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)終身存在，應(yīng)密切隨訪。 NCCN專家組建議，應(yīng)以每3-6個(gè)月的間隔對(duì)冒煙型骨髓瘤患者進(jìn)行觀察，或強(qiáng)烈推薦適合的冒煙型骨髓瘤患者參加臨床試驗(yàn)。 隨訪監(jiān)測(cè)指標(biāo)：血常規(guī)、腎功能、血白蛋白、LDH、血電解質(zhì)（血Ca）、2微球蛋白、血/尿M蛋白檢測(cè)；24h尿蛋白定量。 建議每年1次或有臨床指征時(shí)進(jìn)行骨檢查。癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（一）MM對(duì)很多細(xì)胞毒性藥物敏感，但療效均是短暫的，目前尚無(wú)可以完全治愈MM的方法。自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）可提高緩解率，但易復(fù)發(fā)。異基因造血干細(xì)

10、胞移植（allo-HSCT）必須經(jīng)大劑量化療、放療、免疫抑制預(yù)處理，對(duì)移植環(huán)境要求嚴(yán)格，致死率高。由于新藥的引入（如蛋白酶體抑制劑 硼替佐米，免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺、沙利度胺），目前關(guān)于MM的治療進(jìn)展很迅速。癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（二）1962 19831986 19961999 2000+高劑量馬法蘭1984沙利度胺沙利度胺199820022003/42005 MMMM治療的發(fā)展歷程治療的發(fā)展歷程癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（三）沙利度胺沙利度胺/ /來(lái)那度胺來(lái)那度胺給藥方法：沙利度胺起始劑量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大劑量800mg/d，僅少數(shù)患者可以耐受，大部分患

11、者以400-600mg/d維持治療。作用機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)劑，可多靶位攻擊漿細(xì)胞微環(huán)境， 使細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和細(xì)胞因子環(huán)路。不良反應(yīng)：深靜脈血栓、周圍神經(jīng)炎、嗜睡、胃腸道功能紊亂、皮膚瘙癢。來(lái)那度胺作為移植后維持治療或在含有馬法蘭方案中使用時(shí)具有較高的繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率，與地塞米松聯(lián)用繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率低。癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（四）硼替佐米硼替佐米作用機(jī)制：為一種蛋白酶體抑制劑，通過(guò)抑制體內(nèi)蛋白酶體的活性可防止特異蛋白的水解，進(jìn)而延遲腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)。給藥方法：IV 1.3mg/m2 每周2次；研究發(fā)現(xiàn)，含硼替佐米的方案有效性不受不良的細(xì)胞遺傳學(xué)特征、高齡及腎功能情況的影響。 不良反

12、應(yīng)：周圍神經(jīng)病、血小板減少、疲乏無(wú)力、胃腸道功能紊亂、發(fā)熱、嘔吐和貧血。癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（五）NCCN推薦移植候選者的主要治療方案 硼替佐米+地塞米松（1類推薦） 硼替佐米+阿霉素+地塞米松（1類推薦） 硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（1類推薦） 來(lái)那度胺+地塞米松（1類推薦） 硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（2A類推薦） 硼替佐米+來(lái)那度胺+地塞米松（2A類推薦） 治療2周期后評(píng)估療效 沙利度胺/來(lái)那度胺與地塞米松聯(lián)用增加深靜脈血栓的發(fā)生率，建議聯(lián)用抗凝藥 癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（六）NCCN推薦非移植候選者的主要治療方案 來(lái)那度胺+小劑量地塞米松（1類推薦） 馬法蘭+強(qiáng)的松+硼替佐米

13、（MPB）（1類推薦） 馬法蘭+強(qiáng)的松+來(lái)那度胺(MPL)（1類推薦） 馬法蘭+強(qiáng)的松+沙利度胺(MPT)（1類推薦） 硼替佐米+地塞米松（2A類推薦） 治療2周期后評(píng)估療效 維持治療維持治療 硼替佐米 來(lái)那度胺 沙利度胺癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（七）MM主要治療后評(píng)估IMWG多發(fā)性骨髓瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)IMWG多發(fā)性骨髓瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)硼替佐米+地塞米松方案l 3-week cycles l bortezomib 1.3mg/m2 intravenously days 1, 4, 8, and 11 ldexamethasone 40mg days 1 to 4 (all cycles) and days

14、 9 to 12 (cycles 1 and 2)J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4621-9硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):2946-55 three 28-day cycles bortezomib IV 1.3mg/m2 per day on days 1,4, 8, and 11 doxorubicin oral 9 mg/m2 per day on days 1 through 4 Dexamethasone oral 40mg per day on days 1 through 4,

15、9 to 12, and 17 to 20硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案 three 21-day cycles thalidomide 100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafter Dexamethasone 40 mg daily on 8 of the first 12 days, but not consecutively; total of 320 mg per cycle bortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11Lancet. 2010 Dec 18;3

16、76(9758):2075-85來(lái)那度胺+地塞米松方案 Three 35-day cycles Lenalidomide 25 mg/d 28 of 35 days for three induction cycles Dexamethasone 40 mg days 14, 912, 1720 inductionBlood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 77來(lái)那度胺+小劑量地塞米松方案 lenalidomide oral 25 mg/day on days 121 every 28 days. Dexamethasone

17、oral 40 mg on days 1, 8, 15, and 22 PO every 28 days.65歲以上患者采用大劑量地塞米松時(shí)生存結(jié)果較差，所以一般推薦來(lái)那度胺+小劑量地塞米松。NCCN專家組建議不適合移植的患者考慮來(lái)那度胺+地塞米松連續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: Abstract 799馬法蘭+強(qiáng)的松+硼替佐米（MPB）方案 nine 6-week cycles melphalan oral 9 mg/m2 prednisone oral 60 mg/m2 on days 1 to 4 bortezomib IV 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 during cycles 1 to 4 and on days 1, 8, 22, and 29 during cycles 5 to 9N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):906-