AC及抗原提呈

1、第第 十十 章章抗原提呈細(xì)胞及抗原提呈抗原提呈細(xì)胞及抗原提呈李平飛李平飛免疫學(xué)教研室免疫學(xué)教研室抗原的抗原的t t細(xì)胞表位和細(xì)胞表位和b b細(xì)胞表位細(xì)胞表位錨著位錨著位多態(tài)區(qū)多態(tài)區(qū)t t細(xì)胞識(shí)細(xì)胞識(shí)別殘基別殘基錨著錨著殘基殘基tcrtcr和和bcrbcr識(shí)別、結(jié)合抗原模式識(shí)別、結(jié)合抗原模式抗原肽抗原肽抗原抗原教學(xué)目的要求 v掌握：掌握：抗原呈細(xì)胞概念、種類抗原呈細(xì)胞概念、種類（bcbc、dcdc、巨、巨噬細(xì)胞）及噬細(xì)胞）及特點(diǎn)特點(diǎn)。v熟悉：抗原提呈的熟悉：抗原提呈的mhc-imhc-i類分子和類分子和mhc-iimhc-ii類類分子途徑及特點(diǎn)。分子途徑及特點(diǎn)。v了解：非經(jīng)典抗原提呈途徑及脂類抗

2、原了解：非經(jīng)典抗原提呈途徑及脂類抗原cd1cd1分子提呈途徑。分子提呈途徑。 v概念概念v抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞 樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞 單核單核- -吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬細(xì)胞系統(tǒng) b b淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞v抗原提呈抗原提呈 mhc-imhc-i類分子途徑類分子途徑 mhc-mhc-類分子途徑類分子途徑 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 能攝取、加工處理抗原，能攝取、加工處理抗原，并將抗原信息提呈給并將抗原信息提呈給t t淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞，在機(jī)體胞的一類免疫細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，也稱輔佐細(xì)胞（也稱輔佐細(xì)胞（accessory accessory cellcel

3、l）。）?？乖岢始?xì)胞抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell, apc)mhc抗原肽t抗原提呈細(xì)胞 攝取、加工、處理攝取、加工、處理 抗原抗原將抗原信息提呈給將抗原信息提呈給t t細(xì)胞細(xì)胞一般指一般指 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（m m ）、樹(shù)突狀細(xì)胞（、樹(shù)突狀細(xì)胞（dcdc）和和b b細(xì)胞細(xì)胞 v概念概念v抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞 - -樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞 - -單核單核- -吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬細(xì)胞系統(tǒng) - -b細(xì)胞細(xì)胞v抗原提呈抗原提呈主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞(dc)vdc（ dendritic cell），是目前所知體內(nèi)功能最是目前所知體內(nèi)功

4、能最強(qiáng)的專職強(qiáng)的專職apc，能夠刺激，能夠刺激初始初始t細(xì)胞細(xì)胞增殖，是機(jī)增殖，是機(jī)體免疫應(yīng)答的體免疫應(yīng)答的啟動(dòng)者啟動(dòng)者。（1 1）來(lái)源、分化、發(fā)育、遷移）來(lái)源、分化、發(fā)育、遷移（2 2）組織分布與命名）組織分布與命名（3 3）生物學(xué)功能）生物學(xué)功能 樹(shù)突狀細(xì)胞（樹(shù)突狀細(xì)胞（ dendritic celldendritic cell，dcdc）1 1、鑒定、鑒定 樹(shù)突狀偽足樹(shù)突狀偽足 組合性表面標(biāo)志組合性表面標(biāo)志 能激活初始能激活初始t tcd1acd1a、cd11ccd11c、cd83cd83mhciimhcii協(xié)同刺激分子協(xié)同刺激分子cd80cd80、cd86cd86黏附分子黏附分子cd4

5、0cd40、cd54cd54分泌細(xì)胞因子分泌細(xì)胞因子多能造血干細(xì)胞多能造血干細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 淋巴樣淋巴樣干細(xì)胞干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞tbnk淋巴系淋巴系dc dc 髓系髓系dc dc 髓系髓系dcdc單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 dc的來(lái)源的來(lái)源 dc的分化發(fā)育的分化發(fā)育v1、前體期前體期v2、未成熟期未成熟期 v3、成熟期成熟期未成熟未成熟dcdc成熟成熟dcdc抗原抗原攝取、加工攝取、加工抗原能力強(qiáng)抗原能力強(qiáng)高表達(dá)高表達(dá)mhc iimhc ii、 協(xié)同刺激分子協(xié)同刺激分子（能激活初始（能激活初始t t）組織組織遷移遷移引流淋巴組織引流淋巴組織組織中未成熟組織中未成熟dc

6、dc- - 強(qiáng)吞噬和吞飲作用強(qiáng)吞噬和吞飲作用- - 處理抗原能力強(qiáng)處理抗原能力強(qiáng) - - 低水平的低水平的mhcmhc- - 缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 - - 提呈抗原能力弱提呈抗原能力弱淋巴組織中成熟淋巴組織中成熟dcdc- - 不再有吞噬能力不再有吞噬能力- - 表達(dá)共刺激分子表達(dá)共刺激分子 (b7-1, (b7-1, b7-2) b7-2)- - 高表達(dá)高表達(dá)mhcmhc和黏附分子和黏附分子- - 抗原提呈能力強(qiáng)抗原提呈能力強(qiáng) dendritic cell maturation 攝取抗原攝取抗原加工處理抗原加工處理抗原協(xié)同刺激分子協(xié)同刺激分子激活激活t t細(xì)胞細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞分布與命名

7、樹(shù)突狀細(xì)胞分布與命名* 朗格漢斯細(xì)胞（朗格漢斯細(xì)胞（langerhans cell，lc）: 分分布于表皮和上皮布于表皮和上皮dc。 * 間質(zhì)性間質(zhì)性dc（interstitial dc）: 分布于心肺腎分布于心肺腎肝胃間質(zhì)。肝胃間質(zhì)。 * 外周血外周血dc（peripheral blood dc）：分布于）：分布于血漿中。血漿中。 * 隱蔽細(xì)胞（隱蔽細(xì)胞（veiled cell）：分布于輸入淋巴管）：分布于輸入淋巴管和淋巴液。和淋巴液。* 并指狀并指狀dc（interdigitating dc，idc）：分）：分布于外周淋巴組織胸腺依賴區(qū)。布于外周淋巴組織胸腺依賴區(qū)。* 胸腺胸腺dc（thy

8、mic dc，tdc）：分布于胸腺）：分布于胸腺髓質(zhì)。髓質(zhì)。* 濾泡濾泡dc（follicular dc，fdc)：分布于淋：分布于淋巴濾泡。巴濾泡。 dc的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能強(qiáng)的強(qiáng)的吞飲吞飲作用作用受體介導(dǎo)受體介導(dǎo)的內(nèi)的內(nèi)吞吞(fcr/cr/(fcr/cr/甘甘露糖受體）露糖受體）吞噬吞噬作用作用激活激活初始初始t t細(xì)胞細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答啟動(dòng)免疫應(yīng)答抗原提呈抗原提呈免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)分泌細(xì)胞因分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化疫細(xì)胞分化發(fā)育發(fā)育參與免疫參與免疫耐受耐受利用未成熟利用未成熟dcdc誘導(dǎo)免疫誘導(dǎo)免疫耐受耐受apc吞飲吞飲 補(bǔ)體受體介導(dǎo)的內(nèi)吞fc受體介導(dǎo)的內(nèi)吞mig介導(dǎo)的

9、內(nèi)吞吞噬吞噬apc攝取抗原3種方式示意圖受體介導(dǎo)的內(nèi)吞受體介導(dǎo)的內(nèi)吞 v概念概念v抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞 - -樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞 - -單核單核- -吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬細(xì)胞系統(tǒng) - -b細(xì)胞細(xì)胞v抗原提呈抗原提呈主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞(mps)單核巨噬細(xì)胞的來(lái)源單核巨噬細(xì)胞的來(lái)源骨髓hsc前體單核細(xì)胞外周血巨噬細(xì)胞組織器官單核細(xì)胞組織中的巨噬細(xì)胞組織中的巨噬細(xì)胞 結(jié)締組織：組織細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞 肺：肺泡巨噬細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞 肝：枯否細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞 神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞 骨：破骨細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞 關(guān)節(jié)：滑膜關(guān)節(jié)：滑膜a型細(xì)胞型細(xì)胞 1.

10、 1. 表面標(biāo)志表面標(biāo)志 mhc-i/iimhc-i/ii類抗原、粘附分子（類抗原、粘附分子（lfa-1,icam-1)lfa-1,icam-1)、共刺激分子共刺激分子(b7,cd40)(b7,cd40)、fcrfcr、補(bǔ)體受體、補(bǔ)體受體(cr1/3/4)(cr1/3/4)、lpslps受體受體(cd14)(cd14)、ckrckr等等2. 分泌功能：分泌功能： - -產(chǎn)生溶酶體酶、髓過(guò)氧化物酶、活性氧等產(chǎn)生溶酶體酶、髓過(guò)氧化物酶、活性氧等 - -分泌細(xì)胞因子、補(bǔ)體、凝血因子等分泌細(xì)胞因子、補(bǔ)體、凝血因子等 - -產(chǎn)生前列腺素、白三烯、產(chǎn)生前列腺素、白三烯、acth、內(nèi)啡肽等、內(nèi)啡肽等單核吞噬

11、細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)特征單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)特征(mononuclear phagocyte system, mps)mps的主要生物學(xué)功能的主要生物學(xué)功能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng): :參與免疫調(diào)節(jié)參與免疫調(diào)節(jié): :加工和提呈抗原：加工和提呈抗原：吞噬和消化作用：吞噬和消化作用：mps的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能mps是參與非特異性免疫和特異性免疫的重要細(xì)胞。吞噬消化細(xì)菌衰老的細(xì)胞變異的細(xì)胞射線損傷的細(xì)胞木屑?jí)m埃吞吞 噬噬 作作 用用殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤抗原腫瘤細(xì)胞12t3m 加工和提呈抗原調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答m 將抗原降解處理為短肽并和mhc分子結(jié)合表達(dá)到細(xì)胞膜表面，提呈給t細(xì)胞，激發(fā)免疫應(yīng)答。il-1、il-

12、12、tnf-等等前列腺素、前列腺素、氧自由基氧自由基正調(diào)節(jié)負(fù)調(diào)節(jié)過(guò)度激活的m 兩種因素共同參與機(jī)體的炎癥損傷，增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)。12介導(dǎo)炎癥反應(yīng)溶酶體外漏21分泌炎癥介質(zhì)靶細(xì)胞 v概念概念v抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞 - -樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞 - -單核單核- -吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬細(xì)胞系統(tǒng) - -b細(xì)胞細(xì)胞v抗原提呈抗原提呈主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容攝取抗原的途徑1、bcr途徑 b細(xì)胞表面的bcr可以特異性識(shí)別和結(jié)合抗原，再進(jìn)行內(nèi)吞。2、非特異性胞飲作用 bag v概念概念v抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞v抗原提呈抗原提呈 - -胞質(zhì)溶膠途徑胞質(zhì)溶膠途徑 - -溶酶體途徑溶酶體途徑主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容

13、 抗原處理（抗原處理（antigen processing)antigen processing)：apcapc細(xì)細(xì)胞將胞漿內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗原消胞將胞漿內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗原消化化降解成一定大小的抗原肽片段降解成一定大小的抗原肽片段，以適合，以適合與胞內(nèi)與胞內(nèi)mhcmhc分子結(jié)合分子結(jié)合?？乖岢剩乖岢剩╝ntigen presentingantigen presenting）：抗）：抗原肽與原肽與 mhcmhc分子結(jié)合為復(fù)合物并分子結(jié)合為復(fù)合物并表達(dá)至表達(dá)至細(xì)胞的表面細(xì)胞的表面, ,供供tcrtcr識(shí)別的過(guò)程。識(shí)別的過(guò)程。根據(jù)抗原的來(lái)源，分為：根據(jù)抗原的來(lái)源，分為： 1 1）

14、外源性抗原：）外源性抗原：被吞噬的細(xì)胞、細(xì)菌及蛋被吞噬的細(xì)胞、細(xì)菌及蛋白質(zhì)，經(jīng)白質(zhì)，經(jīng)apcapc攝取、加工及處理，并以多攝取、加工及處理，并以多肽肽-mhc ii-mhc ii形式表達(dá)在形式表達(dá)在apcapc表面，提呈給表面，提呈給cd4+ tcd4+ t細(xì)胞者。細(xì)胞者。 2 2）內(nèi)源性抗原：）內(nèi)源性抗原：在在apcapc內(nèi)合成的蛋白質(zhì)分內(nèi)合成的蛋白質(zhì)分子，包括病毒蛋白、腫瘤抗原等，這類子，包括病毒蛋白、腫瘤抗原等，這類抗原以多肽抗原以多肽-mhc i -mhc i 的方式提呈給的方式提呈給cd8+ tcd8+ t細(xì)胞。細(xì)胞。抗原的處理和提呈抗原的處理和提呈內(nèi)源性抗原加工提呈內(nèi)源性抗原加工提

15、呈外源性抗原加工提呈外源性抗原加工提呈（mhc imhc i類途徑）類途徑） 胞質(zhì)溶膠途徑胞質(zhì)溶膠途徑（mhc iimhc ii類途徑）類途徑） 溶酶體途徑溶酶體途徑胞質(zhì)溶膠（胞質(zhì)溶膠（mhc-i類分子途徑）類分子途徑） 內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解為小分子抗原肽后，與降解為小分子抗原肽后，與 mhc-imhc-i類分類分子結(jié)合，形成抗原肽子結(jié)合，形成抗原肽/ mhc-i/ mhc-i類分子復(fù)合類分子復(fù)合物，供物，供cd8cd8+ +t t細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。如病毒抗細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。如病毒抗原、腫瘤抗原，組織抗原等主要經(jīng)此途原、腫瘤抗原，組織抗原等主要經(jīng)此途徑提

16、呈。徑提呈。蛋白蛋白 蛋白酶體（含蛋白酶體（含lmplmp）降解）降解短肽短肽taptap轉(zhuǎn)運(yùn)（選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)（選擇性812aa812aa）進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（mhcimhci類分子與肽結(jié)合形成復(fù)合物）類分子與肽結(jié)合形成復(fù)合物）表達(dá)于細(xì)胞膜表達(dá)于細(xì)胞膜 內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原 apc加工、處理加工、處理 小分子抗原肽小分子抗原肽 + mhc-i類分子類分子抗原肽抗原肽/mhc-i類分子復(fù)合物類分子復(fù)合物 供供cd8+t細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別 蛋白酶體（含蛋白酶體（含lmplmp）taptap1. 1. 降解降解2. 2. 轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)3. 3. 與與mhc imhc i結(jié)合結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)4. 4. 表達(dá)于

17、細(xì)胞表面表達(dá)于細(xì)胞表面mhc-imhc-i類分子途徑的主要步驟類分子途徑的主要步驟 外源性抗原被外源性抗原被apcapc攝取、加工、處攝取、加工、處理為抗原肽，與理為抗原肽，與mhc-iimhc-ii類分子形成抗原類分子形成抗原肽肽/mhc-ii/mhc-ii類分子復(fù)合物，表達(dá)于類分子復(fù)合物，表達(dá)于apcapc表表面，供面，供cd4cd4+ +t t細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。溶酶體（溶酶體（mhc-ii類分子途徑類分子途徑) )參與參與iiii類分子的組裝和折疊；類分子的組裝和折疊；封閉封閉iiii類分子的肽結(jié)合槽類分子的肽結(jié)合槽阻止阻止iiii類分子與胞漿中內(nèi)源性抗原結(jié)合類分子與胞漿中

18、內(nèi)源性抗原結(jié)合引導(dǎo)組裝后的引導(dǎo)組裝后的mhc-iimhc-ii類分子轉(zhuǎn)運(yùn)至小室類分子轉(zhuǎn)運(yùn)至小室ii 的作用的作用clip：class ii-associated invariant chain peptideagag蛋白蛋白內(nèi)體內(nèi)體短肽短肽 、 鏈鏈mhc ii /limhc ii /li鏈鏈內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)lili被降解，留被降解，留clipclip與與mhcmhc結(jié)合結(jié)合hla-dmhla-dmmhc-mhc-肽復(fù)合物肽復(fù)合物mcmc表達(dá)于表達(dá)于c c表面表面2. 處理提呈過(guò)程處理提呈過(guò)程1. ag1. ag攝取攝取2. ag2. ag降解降解 溶酶體溶酶體3. mhc ii 3. mhc i

19、i 裝配、轉(zhuǎn)運(yùn)（裝配、轉(zhuǎn)運(yùn)（iiii鏈、鏈、clipclip）4. mhc ii 4. mhc ii 與肽結(jié)合與肽結(jié)合(hla-dm) (hla-dm) 5. mhc ii-5. mhc ii-肽肽 表達(dá)于細(xì)胞表面表達(dá)于細(xì)胞表面 外源性抗原外源性抗原 apc攝取、加工、處理攝取、加工、處理 小分子抗原肽小分子抗原肽 +mhc-類分子類分子 抗原肽抗原肽/mhc-類分子復(fù)合物類分子復(fù)合物 供供cd4+t細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別tcrtcr識(shí)別識(shí)別mhc-mhc-肽復(fù)合物肽復(fù)合物錨著位錨著位錨著殘基錨著殘基多態(tài)區(qū)多態(tài)區(qū)t t細(xì)胞識(shí)別殘基細(xì)胞識(shí)別殘基抗原肽抗原肽1. ag1. ag攝取攝取2. ag2. a

20、g降解降解3. mhc ii 3. mhc ii 裝配、轉(zhuǎn)運(yùn)裝配、轉(zhuǎn)運(yùn)4. mhc ii 4. mhc ii 與肽結(jié)合與肽結(jié)合5. mhc ii-5. mhc ii-肽肽 表達(dá)于細(xì)胞表面表達(dá)于細(xì)胞表面mhc imhc i類分子類分子 內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原 mhc iimhc ii類分子類分子 外源性抗原外源性抗原 mhc mhc分子對(duì)抗原的交叉提呈分子對(duì)抗原的交叉提呈cd1分子遞呈途徑分子遞呈途徑 cd1 cd1的特征的特征v 分五型：分五型：cd1acd1a、b b、c c、d d、e, e, 與與b b2m2m組成二組成二聚體；聚體； 抗原遞呈：抗原遞呈：v主要遞呈糖脂或脂類抗原，特別是分支桿菌主要遞呈糖脂或脂類抗原，特別是分支桿菌的某些成分；的某些成分；抗原加工和提呈的途徑抗原加工和提呈的途徑vmhc imhc i類分子途徑：內(nèi)源性抗原提呈途徑、類分子途徑：內(nèi)源性抗原提呈途徑、胞質(zhì)溶膠途徑胞質(zhì)溶膠途徑vmhc iimhc ii類分子途徑：外源性抗原提呈途徑、類分子途徑：外源性抗原提呈途徑、溶酶體途徑溶酶體途徑v交叉提呈：交叉提呈：v脂類抗原的脂類抗原的cd1cd1