UGT１A１２８基因多態(tài)性與伊立替康為基礎(chǔ)化療方案治療晚期結(jié)直腸癌副反應(yīng)的關(guān)系

1、ugt1a1 2 8基因多態(tài)性與伊立替康為基礎(chǔ)化療方案治療晚期結(jié)直腸癌副反應(yīng)的關(guān)系王巍陳永昌馮芬招麗蓉胡斌林秀強(qiáng)徐綺華林奔廣東省佛山市 第一人民醫(yī)院胃腸腫瘤內(nèi)科廣東佛山528000【摘要】fi的探討佛山地區(qū)1 1 1例接受伊立替康為基礎(chǔ)化療方案的轉(zhuǎn) 移性結(jié)直腸癌患者ugt 1 a 1 ? 2 8基因多態(tài)性與不良反應(yīng)發(fā)生率嚴(yán)重程度及療 效的關(guān)系.方法對(duì)1 1 1人結(jié)直腸癌患者，進(jìn)行ugt 1 a 1 ? 2 8基因多態(tài)性檢測(cè), 分析不同基因型的不良反應(yīng)發(fā)生情況，化療療效的異同，分析不同基因型患者使用 伊立替康后iii度以上不良反應(yīng)發(fā)生率的差異.結(jié)論11 1例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患 者屮ugt 1 a

2、1基因啟動(dòng)子區(qū)ta序列6次重復(fù)的純合野生型ta 6 / 6有7 6例 （6 8. 4 %）;基因型為ta序列6次和7次重復(fù)的雜合型ta 6/7有3 2例（2 8. 8 °%）,基因型ta序列7次重復(fù)的純合突變型ta 7/7有3例（2. 8 %）.ta6 / 6屮出現(xiàn)3-4度腹瀉1 3例（17. 1 %）; 3 4度屮性粒細(xì)胞減少8例（1 0 . 5%>ta6/7屮出現(xiàn)3 4度腹瀉4例（1 2. 5 %）; 3 4度中性粒細(xì)胞減 少3例（9 . 3 %）;ta 7 / 7屮出現(xiàn)3 - 4度腹瀉2例（6 6. 7 %）, 3 - 4度屮性粒 細(xì)胞減少2例（6 6.7 %）.結(jié)論ta

3、7/7純合變異型頻率極低，應(yīng)用伊立替康化 療發(fā)生3 4度腹瀉及屮性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)增加,達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ta 6 / 7雜 合子與ta6/6野生型3-4度腹瀉及屮性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)相似，對(duì)野生型ta 6 / 6或其至ta6/7者,選擇合適患者適當(dāng)增加伊立替康劑量以提高療效，值得進(jìn)一 步深入研究.【關(guān)鍵詞】伊立替康;不良反應(yīng);ugt 1 a 1 :棊因多態(tài)性【屮圖分類 號(hào)】r7 3 5【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】b【文章編號(hào)】1008 6315（20 1 5）1 2-0630-0 1 伊立替康是蔣樹(shù)堿同源化合物，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)以利其經(jīng)肝的羧酸酯酶轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物7 乙基一1 0 羥基莒樹(shù)堿（sn 3 8 ）發(fā)揮作

4、用,sn 3 8是拓?fù)洚悩?gòu)酶i強(qiáng)抑制藥，伊立替康是0前治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastaticcolong rectalcancermcrc)脊效藥物之一，以k為基礎(chǔ)的化療方案可顯著的提高患者的無(wú) 進(jìn)展生存(progression freesurvivalpfs)及總生存吋間(overallsurvivalos) 1 為 了進(jìn)一步了解佛山地區(qū)ugt1 a1多態(tài)性的分布情況、了解ugt1 a1多態(tài)性與 其腹瀉、中性粒細(xì)胞減少的關(guān)系，從而進(jìn)一步探討基因多態(tài)性指導(dǎo)個(gè)體化治療的 臨床意義，我們對(duì)我院1 1 1位進(jìn)展期消化道腫瘤患者進(jìn)行ugt1a1?2 8基因 多態(tài)性檢測(cè),并對(duì)采用含伊立替康方案化療的轉(zhuǎn)

5、移性結(jié)直腸癌(mcrc)患者副反應(yīng) 發(fā)生情況進(jìn)行分析.1資料和方法1.1資料收集佛山市第一人民醫(yī)院自2012年9月至2014年1 1月，病理學(xué)及影像學(xué)確診的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者1 1 1例,ecog評(píng)分為0 1 分;中性粒細(xì)胞≥ 1 . 5 × 1 0 ? 9 /l,血小板8 0 × 1 0 ? 9 /l;alt 和ast≤ 2 . 5倍正常值(有肝臟轉(zhuǎn)移者≤ 5倍正常值);肌酐≤ 2 . 5倍正常 值.其中男性7 0例、女性4 1例;folfiri組8 9例、xeuri組2 2例;靶向藥物+ fol

6、firi方案7例，靶向藥物+xeuri方案4例.1 . 2 研究方法1.2.1 dna提取、pcr反應(yīng)和序列分析全部受試者均取外周靜脈 血2 ml,edta抗凝，采用qiagen dna抽提試劑盒提取基因組dna;pcr擴(kuò)增ugt 1 a 1基因的相應(yīng)片段:？ 2 8位點(diǎn)上游引物:5 -tccctgctacctttggtggac- 3,下游引物：5 -6眾66(：(766眾眾八6丁一3.?6位點(diǎn)上游引物：5 tccctgctacctttgtggac- 3，下游弓|物:5 agcaggcg ccaggacaagt 3 .每 個(gè) 2 5 μl 的 pcr 反應(yīng)，包括 1 0 &

7、;times;buffer, 2 . 5 mmdntp , 3 0 ng 模板 dna, 1 0 μm上下游引物各0. 5 μi.pcr反應(yīng)條件為，初始變性9 4 °c 5 min;變性 9 4 °c 3 0 s,退火 3 0 s,延伸 6 8 °c 1 min, 3 5 個(gè)循 環(huán);7 2 °c延伸7 min.pcr產(chǎn)物采用bigdyeteminatorv 3 . 1標(biāo)記并純化后, 應(yīng)用abi- 3 7 3 0測(cè)序儀雙向測(cè)序分析pcr產(chǎn)物,polyohred 5.04對(duì)所得snp 進(jìn)行檢測(cè)分析，全部sn

8、p在chromas 2 . 3 1軟件顯示并經(jīng)人工校讀.1 (. 2 . 2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3. 0nationalcancerlnstitute commonterminologycriteriaforadverseevents 3 . 0 ,nci ctc3 . 0 ),分 0 4 級(jí).1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用spss 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資 料采用&chi;2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用t檢驗(yàn),p<0. 0 5 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.2結(jié)果2 . 1 ugt 1 a 1 ? 2 8基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果共1 1 1

9、位患者中ugt1 a 1基因啟動(dòng)子區(qū)ta序列6次重復(fù)的純合野生型ta 6 / 6有7 6例(6 8 . 4 %); 基因型為ta序列6次和7次重復(fù)的雜合型ta 6/7冇3 2例(2 8 . 8 %);基因 型ta序列7次重復(fù)的純合突變型ta 7 / 7有3例(2 . 8 %).(表一)3 討論研究表明基因遺傳的申核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphismssnp) 2 可能會(huì)影響到某些化療藥物的活化和代 謝過(guò)程，這促進(jìn)了惡性腫瘤患者的個(gè)體化治療的研宄.葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(ugt 1 a 1 )為伊立替康代謝的關(guān)鍵酶,ugtiai基因啟動(dòng)子區(qū)具有多態(tài)性，其tata盒區(qū)域

10、包 含5 8個(gè)ta重復(fù)序列,ta重復(fù)序列數(shù)目的改變影響ugtiai表達(dá),進(jìn)而影響伊立 替康在體內(nèi)火活，與毒副反應(yīng)的產(chǎn)生相關(guān)8 0前對(duì)ugtiai基因多態(tài)性的分布情況 及其基因多態(tài)性與伊立替康化療的毒性反應(yīng)和療效反應(yīng)關(guān)系的研宄尤為引人關(guān) 注.國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有報(bào)道提示ugt 1 a 1 ? 2 8位點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)于預(yù)測(cè)folfiri方 案毒性具有一定意義，具有ugt 1 a 1 - 3 1 5 6 ga基因型的患者，有5 0 % 在cpt- 1 1治療后出現(xiàn)副作用，而帶有正?；蛐偷幕颊咧挥?2. 5%3. 中國(guó)學(xué)者徐建明等人4 的一項(xiàng)臨床研究顯示，野生基因型ta6/6在中國(guó)人中分 布頻率較高(7 2

11、. 9%對(duì)4 5. 2 %),ugt1 a1 ?2 8位點(diǎn)的野生基因型ta 6 / 6患者的2 4度遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率低于ta6/7ja7/7，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義.綜上所述，對(duì)于使用伊立替康為為基礎(chǔ)化療方案的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，野 生型ta 6 / 6占大多數(shù),ta 6 / 6和ta 6 / 7患者出現(xiàn)3 4度腹瀉及3-4度中性 粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)大致相同;ta 7/7患者在中國(guó)患者少見(jiàn)，該基因型與較高的伊 立替康嚴(yán)重毒性反應(yīng)有密切關(guān)系.根據(jù)ugt 1 a 1 ? 2 8基因多態(tài)性結(jié)果，對(duì)野生 型ta 6 / 6甚至ta 6 / 7患者通過(guò)篩查，從而提高伊立替康劑量強(qiáng)度達(dá)到提高療效 的0的值得進(jìn)

12、-步探討.參考文獻(xiàn)1 douillardjy,cunninghan,rothadetal. irinotecancombinedwithflu g orouracilcomparedwithfluorouracilaloneasfirstlinetreatmentformeg tastaticcolorectalcancer:amulticentrerandomisedtrialj. lancet, 2 0 0 0 j 3 5 5 (9209):1 041-1 047.2lechg,slotwinskir,krasnodebskilw. theroleoftumormarkersandbiom

13、arkersincolorectalcancer. neoplasma. 2 0 1 3 sep 2 0 . doi: 1 0 . 4 14 9 / neo_ 2 0 14 _ 0 0 3 . epubaheadofprintpubmedpmid: 2 4 0 5 0 5 4 4.3 cecchine'etal. predictiveroleofthe ugt 1 a 1 ,ugt 1 a 7 ,andugt 1 a 9geneticvariantsandtheirhaplotypesontheoutcomeofmetagstaticcolorectalcancerpatientstreatedwithfluorouracil,leucovorin,and irinotecan. jci