腸源性內(nèi)毒素血癥

1、 隨著腸源性內(nèi)毒素血癥（gutduived endotoxemia, get）與肝臟疾病關(guān)系研究的深入，get在肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展、維持、惡化中的作用已被肯定，甚至有人提出肝臟功能的衰竭發(fā)生機制的“腸源性內(nèi)毒素血癥學說”，強調(diào)get在肝臟第二次損傷中的主導作用。臨床觀察及動物實驗證實，get在肝臟疾病時損害程度不同，但均具有一定的損害。據(jù)統(tǒng)計，急性肝炎為16%-43%、慢性肝炎患者的50%-58%、重型肝炎患者的58%-100%、肝硬變患者的79%-92%，而且，內(nèi)毒素血癥與肝臟損害互為因果。 正常情況下，腸道黏膜完好的屏障功能，可防止各種致病微生物及毒素的入侵，即使有少量的細菌、毒素通過了

2、腸道屏障，也會被腸道的淋巴組織、脾臟、肝臟的內(nèi)皮系統(tǒng)所清除，不會對機體造成損害。當腸道內(nèi)毒素產(chǎn)生過多、嚴重損傷、機體內(nèi)毒素清除能力下降等諸多因素均可發(fā)生內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素的主要來源:1、腸道是體內(nèi)與外界相通的最大空腔臟器，所含的細菌達400多種，其中革蘭氏陰性桿菌在生長繁殖期間常脫去外膜片段，死亡后細胞壁崩解，因而腸道內(nèi)存在大量內(nèi)毒素。2、休克時門靜脈血內(nèi)毒素水平顯著升高。3、肝病時常伴有炎癥性腸病，門脈高壓時的充血性腸病，此時腸道血管擴張、扭曲，粘膜充血、水腫、糜爛、通透性增加，經(jīng)腸粘膜吸收的增多。 4、肝臟枯否細胞功能失調(diào)不僅不能清除內(nèi)毒素（lps），還可被其激活，通過釋放各種細胞因子和炎

3、性遞質(zhì)引起肝細胞損害。5、肝病造成肝實質(zhì)細胞數(shù)目減少，對內(nèi)毒素的解毒功能下降。6、肝病時常伴不同程度的門脈高壓，出現(xiàn)不同程度的門體分流，通過側(cè)枝循環(huán)，內(nèi)毒素繞過肝臟涌入體循環(huán)。7、門脈高壓時肝臟、腸系膜淋巴液增加，腹腔淋巴管-胸導管成為內(nèi)毒素進入體循環(huán)的重要代替途徑。8、外周血lps滅活功能降低外周血參與內(nèi)毒素滅活的因子如白細胞及其分解酶、補體、內(nèi)毒素結(jié)合蛋白，如高密度脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和白蛋白等不同程度降低。 1、對肝細胞有直接毒性作用：肝細胞接觸lps或類脂a后，類脂a被轉(zhuǎn)運至線粒體內(nèi)膜與特異性受體結(jié)合，抑制atp合成酶及還原煙酰胺嘌呤二核苷酸（nadh）脫氫酶，使能量生成受阻，并因呼吸鏈電

4、子傳遞干擾，氧分子接受電子不足，產(chǎn)生氧自由基，后者損害生物膜，導致肝細胞壞死。 2、內(nèi)毒素激活單核巨噬細胞系統(tǒng)介導的細胞毒性作用：單核巨噬細胞系統(tǒng)包括單核細胞和枯否細胞被lps激活后，可表達、分泌各種細胞因子和炎性遞質(zhì)，如腫瘤壞死因子（tnf-）、白細胞介素（il）1, 6、白三烯（lts）、血小板活化因子（paf）、氧自由基、一氧化氮等，作用于肝臟和其它組織器官的生物膜，導致肝臟及其它器官損傷，甚至出現(xiàn)多器官衰竭。 3、內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)在加重內(nèi)毒素損傷中的作用：在體內(nèi)存在能介導和促進內(nèi)毒素釋放或毒性作用的內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)，cd14受體、toll樣受體和內(nèi)毒素結(jié)合蛋白等。研究表明，體內(nèi)單核-巨噬細

5、胞上存在著內(nèi)毒素受體，內(nèi)毒素與這些受體結(jié)合后可誘導產(chǎn)生一系列反應(yīng)，使細胞合成和釋放多種細胞因子及其它介質(zhì)，如tnf, il、血小板激活因子、超氧化物陰離子、過氧化氫各種蛋白酶等，直接或間接損害肝細胞。 4、內(nèi)毒素導致的肝臟微循環(huán)障礙機制：發(fā)生肝臟微循環(huán)障礙時，肝臟可有出血、壞死，病理上可見肝竇內(nèi)纖維素血栓形成和紅細胞淤積。引起微循環(huán)障礙的機制是（1）內(nèi)毒素激發(fā)了schwartzman反應(yīng)。（2）內(nèi)毒素損傷了肝竇內(nèi)皮細胞及肝內(nèi)的微血管，并激活了內(nèi)凝系統(tǒng)。（3）內(nèi)毒素通過刺激枯否細胞，釋放tnf-、血小板活化因子、白三稀及前凝血質(zhì)等，進一步損傷肝竇內(nèi)皮細胞及微血栓形成。 1、肝病患者無明顯原因的病

6、情加重，且同時有便秘或腹瀉，可考慮診斷。 2、肝病有未查到原因的發(fā)熱及周圍血象wbc總數(shù)及中性粒細胞較基礎(chǔ)值增高時應(yīng)考慮診斷。 3、 get雖未必總出現(xiàn)休克，但出現(xiàn)不明原因的血壓降低應(yīng)考慮診斷。 4、蒿試驗lalt或基質(zhì)染色法陽性。 1、血液凈化: 通過血液灌注或血漿置換等血液凈化技術(shù)可有效清除血液中的內(nèi)毒素。血液或血漿灌注技術(shù)所應(yīng)用吸附劑有多種，如多黏菌素b、甘氨酸、組胺等。多黏菌素b已被證明具有抗內(nèi)毒素作用，但由于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟的毒副作用，因此限制了靜脈使用，而多黏菌素b具有與內(nèi)毒素脂質(zhì)a結(jié)合的特點，有人把多黏菌素作為配體，固化在不溶性纖維上進行血液或血漿灌流，這樣，即可以防止多黏菌

7、素b釋放入血內(nèi)，又能夠清除血液中的內(nèi)毒素。血漿置換不僅能清除血液內(nèi)游離的內(nèi)毒素、與蛋白結(jié)合的內(nèi)毒素，而且還可以清除血液中的炎癥因子和抗炎癥因子，使炎癥反應(yīng)趨于平衡，去除質(zhì)脂氧化物，減輕組織的損傷。 2、抗脂多糖抗體和疫苗的應(yīng)用 實驗證明，抗脂多糖抗體能中和內(nèi)毒素，目前抗脂多糖抗體研制和生產(chǎn)技術(shù)不斷進步，由多克隆抗體到單克隆抗體產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化，人們在努力制備對內(nèi)毒素具有較高親和力的單克隆抗體。但臨床治療效果目前還不理想，一方面是由于內(nèi)毒素抗體僅特異地和一種內(nèi)毒素受體結(jié)合，而臨床很難及時鑒定患者的致病菌種，從而限制了內(nèi)毒素抗體的使用，另一方面，內(nèi)毒素入血后可能與血液中的脂蛋白或其它急性反應(yīng)蛋白結(jié)合，掩

8、蓋了內(nèi)毒素的核心多糖和脂a，使之不能被抗體識別。目前正在研制具有親和力高、能中和內(nèi)毒素的制劑，包括膚類和脂蛋白。 中和內(nèi)毒素，防止其與效應(yīng)細胞的結(jié)合，是治療內(nèi)毒素血癥的主要目標。主動免疫：脫毒內(nèi)毒素疫苗（針對內(nèi)毒素的核心糖脂）采用e.colij5gaie變異株的脫乙酞化內(nèi)毒素與腦膜炎球菌的一種外膜蛋白結(jié)合，在實驗中顯示具有高度的免疫原性和良好的耐受性。產(chǎn)生的多克隆抗體可結(jié)合一些g-桿菌的內(nèi)毒素核心區(qū)，保護動物免于致死量內(nèi)毒素攻擊和g-細菌的侵襲性感染。高密度脂蛋白（hdl）有結(jié)合細菌內(nèi)毒素的高度親和力，hdl-lps復合物相當穩(wěn)定。通過lps結(jié)合蛋白或可溶性cd14的短程穿梭運輸?shù)絟dl，一旦

9、lps吸附到hdl微粒上就可以通過肝廓清機制被有效地從循環(huán)中清除，故hdl可作為內(nèi)源性lps清除系統(tǒng)。 3、抑制內(nèi)毒素增敏系統(tǒng) 內(nèi)毒素血癥時，可誘導內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)和解毒物質(zhì)不同程度表達增加，調(diào)控機體作出相關(guān)反應(yīng)。目前以lbp/cd14和bpi在調(diào)節(jié)機體對g-菌和lps反應(yīng)中的作用最受到重視。lbp/cd14可增加內(nèi)毒素的毒性，bpi（殺菌/滲透性增加蛋白）不僅可以直接抑制和殺滅細菌，而且能明顯抑制內(nèi)毒素的毒性作用，可與細菌表面或游離的lps結(jié)合，這一能力比lbp強，較低濃度的bpi既能競爭抑制相對高濃度的lbp和lps的結(jié)合，減少lps/lbp復合物的形成，從而抑制lps激活單核-巨噬細胞，抑

10、制炎癥細胞的黏附和炎性細胞因子及化學介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)。bpi和lbp的n端均能結(jié)合lps的脂質(zhì)a部分，但結(jié)合后引起的生物學效應(yīng)相反，可以認為bpi是lbip的重要生理拮抗劑，對于清除病原體和預防感染性休克及肝臟等重要臟器的損傷有重要意義。 另外，人陽離子抗微生物多膚-18（hcap-18）可通過其c端與lbp的脂質(zhì)a結(jié)合，阻礙lps與lbp結(jié)合，阻止lbp將lps傳遞給cd14等受體，從而抑制lps激活單核-巨噬細胞產(chǎn)生tnf-,氧自由基等炎性介質(zhì)。sap（血清淀粉樣p部分）是一種高度保守的血漿蛋白，它可以和多種配體結(jié)合，具有多種生物學功能。.近年來發(fā)現(xiàn)它可與lps及g-菌結(jié)合，可阻抑

11、lps誘導，單陣-巨噬細胞活化、炎性細胞因于產(chǎn)生和氧化爆發(fā)，目前研究證實，抑制內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)有助于控制lps的毒性效應(yīng)?？筶bp,抗cd14等單克隆抗體、重組bpi片段、源自acap-18和sap中能與lps脂質(zhì)a組合的合成肽等均具有不同程度抑制lps對實驗動物的毒性作用的能力，可預防內(nèi)毒素血癥的進一步發(fā)展，緩解lps對肝臟等重要臟器的損傷。 4、對抗細胞因子的治療 對內(nèi)毒素的致病研究機理表明，內(nèi)毒素誘發(fā)的炎性細胞因子對組織細胞的損害遠遠超過內(nèi)毒素本身對機體的直接影響，采用細胞因子的抗體來中和細胞因子，從而減輕細胞因子對機體的損害，已引起很多學者的重視。在動物失血性休克模型中，應(yīng)用tnf-單克

12、隆抗體可以中和循環(huán)中的tnf- a，減少tnf-a mrna的表達，降低tnf-a，能有效地防止多臟器功能衰竭，降低動物的死亡率。在實驗動物中，應(yīng)用il-1受體拮抗劑（il-ira）可以阻止il-1對組織損傷的作用，應(yīng)用il-6的單克隆抗體可以使大鼠在遭受以致命的大腸桿菌感染時及在予以致死量的tnf-時得以存活。給予il-8的單抗能夠防止中性粒細胞介導的組織滲透和損傷。 臨床實踐中的療效報道迥然不同，有的報導可以緩解感染中毒癥狀，更有甚者報導應(yīng)用這些生物制劑增加內(nèi)毒素血癥患者遠期病死率。因為這些炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生也是機體對內(nèi)毒素防御反應(yīng)的一部分，具有顯而易見的雙重性，即過度釋放的炎癥介質(zhì)可致機體損

13、傷，同時這些炎性介質(zhì)的產(chǎn)生復雜的生理功能，可以調(diào)節(jié)機體的免疫能力。如果采用抗體或受體拮抗劑來阻斷介質(zhì)，則就如一把雙刃劍，一方面減輕了組織炎性損傷，另一方面亦減弱了機體的免疫力，這對于感染性疾病的治療是不利的。此種治療有待于進一步研究。 采用腸道定植力的措施均可保護腸道黏膜屏障功能，并對腸道黏膜屏障、腸道局部免疫功能產(chǎn)生積極的影響。消化道為人體最大的細菌庫，有400多種類，分共生、致病和中間性三個類型，正常情況下保持生態(tài)平衡。共生菌主要是專性厭氧菌，包括乳酸桿菌、雙歧桿菌，其數(shù)量大而恒定，對人體無不良作用，還具有促進維生素及蛋白質(zhì)合成、消化、吸收、生物拮抗、藥物代謝及增強免疫力等功能。發(fā)育良好的

14、雙歧桿菌可阻止有害細菌在腸道內(nèi)繁殖，阻止生物合成的有害物質(zhì)由腸道向血液的轉(zhuǎn)移，而且還可使血液內(nèi)的氨向腸道內(nèi)運動，減少肝、腎、心臟等臟器可能性的損害，減緩衰老進程，補充有益菌群，清除有害菌，是維護腸道功能的重要措施。 臨床常用的措施為:（1）消除便秘、清除積便，可用加適量食醋的生理鹽水清洗灌腸。（2）乳果糖口服可酸化腸道，干擾細菌繁殖，其通便作用能使細菌同lps一起排出，對tnf還有抑制作用。（3）抗菌劑口服現(xiàn)多主張投予腸道吸收少的抗生素。書刊中多提新霉素，但此藥已少有供應(yīng)。口服多粘菌素除抑制腸道細菌外并有滅活lps的作用也可用丁胺卡那霉素、頭孢唑啉口服。其它尚可服氟呱酸、甲硝唑，后者有抑制厭氧菌的作用。為防止服抗生素后可能出現(xiàn)的腸道菌群失調(diào)，可在連服7日時暫停，換用腸道微生態(tài)活菌制劑，如雙歧桿菌活菌制劑麗珠腸樂，服7日后再改服抗生素，如此反復。（4） lps/細胞因子抗體抗lps已制成并試用的有鼠 igm型抗類脂a單克隆抗體(e5)、人igm型抗類脂a單克隆抗體（ha.la）等，此外亦有抗tnf單克隆抗體、il-1受體抗體等，正在進行動物實驗和臨床應(yīng)用中。（5）改善肝臟功能和降低門靜脈壓是防治get的基本措施，但現(xiàn)尚無確切有效的藥物。 6、中醫(yī)中藥