第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

1、第三十五章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物授課時(shí)間：2011-11-22，班級(jí)：09中西醫(yī)+針推授課教師：劉月麗目的要求1、 正確掌握腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理效用及藥理作用、作用特點(diǎn)、分類、臨床用藥原則及指征，用法與用量，不良反應(yīng)與濫用藥危害。2、 了解皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系和作用原理。講授重點(diǎn)1、 糖皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)及構(gòu)效關(guān)系。2、 糖皮質(zhì)激素的藥理作用及特點(diǎn)、體內(nèi)過(guò)程、臨床應(yīng)用、主要不良反應(yīng)及其防治措施、重要禁忌癥、濫用藥危害。3、 常用糖皮質(zhì)激素類藥物：可的松、氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、氟輕松的臨床應(yīng)用、特點(diǎn)。講授難點(diǎn)1、 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制。2、 糖皮質(zhì)激素抗炎、抗免疫、抗休克的藥

2、理作用。3、 糖皮質(zhì)激素對(duì)其他功能系統(tǒng)的藥理作用及臨床應(yīng)用。4、 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)與濫用藥的關(guān)系。皮質(zhì)激素：是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。腎上腺皮質(zhì)分泌的激素束狀帶分泌：糖皮質(zhì)激素，可的松、氫化可的松。影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝 球狀帶分泌：鹽皮質(zhì)激素，醛固酮、去氧皮質(zhì)酮， 影響水、鹽代謝。網(wǎng)狀帶分泌：少量性激素，活性低，臨床意義不大。分泌的調(diào)節(jié)（-） 下丘腦（分泌）：腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）（-） 垂體（分泌）：促皮質(zhì)激素（ACTH） 腎上腺皮質(zhì)（分泌）

3、：糖皮質(zhì)激素 構(gòu)效關(guān)系 臨床用多為半合成品，為甾體化合物，與去氧皮質(zhì)酮比較C11（有氧）酮基、C17有羥基可的松；C11（再加氫）羥基氫化可的松； 糖皮質(zhì)激素與鹽激素比較，抗炎強(qiáng)，水鹽代謝影響小。C1-2 改為雙鍵，抗炎增強(qiáng)4-5倍，水鹽影響更小。 可的松潑尼松（強(qiáng)的松） 氫化可的松潑尼松龍（可的松龍）C9加F：氫化可的松氟氫可的松（外用）C16加羥基：氟氫可的松去炎松C16改為CH3：去炎松倍他米松（抗炎最強(qiáng)，無(wú)水鹽影響）第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué) 77%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合1氫化可的松 15%+白蛋白結(jié)合 （入血） 剩余的游離型發(fā)揮作用肝病腎病時(shí)CBG合成游離激素 2.可的松、潑

4、尼松 肝 氫化可的松、潑尼松龍作用，故肝功能障礙不宜用可的松、潑尼松。生理效應(yīng) 1. 糖代謝：升高（肝、肌）糖原、血糖。促糖原異生：激活糖原異生酶，促其他物質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖原。抑制糖分解、利用：抑制分解酶，影響氧化和利用。 2. 蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)分解：增強(qiáng)蛋白分解酶活性， 肌肉消瘦、皮膚變薄，傷口愈合延遲，淋巴結(jié)萎縮，骨質(zhì)疏松；還抑制合成，造成負(fù)氮平衡 。3. 脂肪代謝抑制合成，促進(jìn)分解：大量FFA進(jìn)入肝臟，氧化不完全，酮體。2長(zhǎng)期過(guò)量：脂肪重新分布，向心性肥胖。 4. 水鹽代謝 較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，潴鈉排鉀。 促進(jìn)腎臟Ca+排泄，抑制小腸Ca+吸收；長(zhǎng)期造成骨質(zhì)脫鈣。藥理作用 1. 抗炎作用：抑

5、制各種原因炎癥（感染、免疫、物理、化學(xué)），有強(qiáng)大 的抗炎作用。（1）早期：減輕滲出，抑制 WBC浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，改善紅、腫、熱、痛。降低防御機(jī)能，可誘發(fā)加重感染（2）后期：抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織的生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。不利：阻礙傷口愈合?？寡讬C(jī)制：激素+胞漿受體復(fù)合物（入細(xì)胞核）影響炎癥介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄抗炎作用。抑制炎癥細(xì)胞因子：IL-1、3、4、5、6、8，TNT（腫瘤壞死因子）、GM-CSF（巨嗜細(xì)胞集落刺激因子）等，抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。抑制致炎物質(zhì)形成：白三烯（LT），PG、血小板活化因子（PAF）等 抑制NO合酶：許多細(xì)胞因子誘導(dǎo)NO合酶NO，

6、參與炎癥反應(yīng)；激素使NO，產(chǎn)生抗炎作用。抑制纖維母細(xì)胞的形成：肉芽組織形成受阻。2. 免疫抑制作用作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)；小劑量抑制細(xì)胞免疫；大劑量干擾體液免疫。特點(diǎn)： 抑制巨噬細(xì)胞處理，吞噬抗原； 抑制免疫母細(xì)胞的增殖和分裂；抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞； 破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，并使淋巴細(xì)胞移行至血管外、血液中LC 3. 增強(qiáng)對(duì)應(yīng)急的抵抗力 糖皮質(zhì)激素可以增加血管對(duì)其他血管反應(yīng)活性物質(zhì)的反應(yīng)性，中等度升高血壓；糖皮質(zhì)激素可以增加腎上腺素受體的表達(dá)。通過(guò)提高血糖的水平使機(jī)體有足夠的能量對(duì)抗創(chuàng)傷、感染、出血、恐懼等的應(yīng)急。4.血液和造血系統(tǒng)。刺激骨髓造血：RBC（功能）和Hb ，大劑量血小板和

7、纖維蛋白原 ，促凝血。調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞：對(duì)皮質(zhì)功能，使淋巴細(xì)胞對(duì)皮質(zhì)功能，使淋巴細(xì)胞5中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性，欣快、激動(dòng)、失眠。可誘發(fā)癲癇、精神失常6.骨骼肌 允許濃度的糖皮質(zhì)激素對(duì)維持肌肉的正常功能是必須的。過(guò)量則可致類固醇肌病。7其他 促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌，促進(jìn)消化，長(zhǎng)期誘發(fā)或加重潰瘍；抑制松果褪黑素分泌；減少甲狀腺對(duì)碘離子的攝取、清除和轉(zhuǎn)化等。作用機(jī)制GCS+GR(胞質(zhì)中) 復(fù)合體胞核改變功能蛋白合成效應(yīng)（包括阻遏、誘導(dǎo)、代謝作用三個(gè)過(guò)程）。1) GR結(jié)構(gòu)： 800個(gè)AA殘基構(gòu)成的多肽鏈；非激活狀態(tài)時(shí)：GR與熱休克蛋白HSP90，HSP70；免疫親和素復(fù)合物，不能進(jìn)入胞核；與配體結(jié)合才可進(jìn)入

8、胞核與DNA結(jié)合?？煞譃?個(gè)主要功能區(qū)： 配體結(jié)合區(qū)：有與GCS結(jié)合位點(diǎn)； DNA結(jié)合區(qū)：有2個(gè)“鋅指”的特殊結(jié)合點(diǎn)； TauI()區(qū)，與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和核移位有關(guān)。2）GCS和GR結(jié)合及核移位：GCS與GR結(jié)合GR構(gòu)型改變與熱休克蛋白及免疫親和素解離復(fù)合物進(jìn)入胞核；3）調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄影響mRNA及功能蛋白的合成。調(diào)節(jié)作用方式： 直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達(dá)：促進(jìn)抑制炎癥有關(guān)的基因表達(dá)，如脂皮素-1，細(xì)胞因子，NO、環(huán)氧酶-2 允許作用：除自身調(diào)節(jié)外，同時(shí)具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用。如兒茶酚，AT、高血糖素。 快速作用

9、：如GCS對(duì)ACTH的負(fù)反饋，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時(shí)間。用途 1 替代療法皮質(zhì)功能減退癥（如阿狄森病、垂體前葉功能，皮質(zhì)次全切術(shù)） 治療：糖皮質(zhì)激素，嚴(yán)重+鹽皮質(zhì)激素腎上腺危象：大劑量激素+鹽水2. 急性嚴(yán)重感染 嚴(yán)重感染伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥、急性粟粒性肺結(jié)核等。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。一般病毒感染不用，如帶狀皰疹。但對(duì)嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、重癥麻疹等，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。3. 自身免疫病和過(guò)敏性疾?。?） 自身免疫性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等綜合等。通過(guò)抗炎

10、、抗免疫，緩解癥狀。但易復(fù)發(fā)，需綜合治療。異體器官移植抑制排斥反應(yīng)（2） 過(guò)敏性疾病 一般在應(yīng)用其他抗過(guò)敏藥物無(wú)效時(shí)，才選用或并用本類藥物。（3） 抑制異體皮膚或臟器移植后的排斥反應(yīng)。常與其他免疫制劑聯(lián)合應(yīng)用。（4） 支氣管哮喘 吸入應(yīng)用日漸增多，效果較好。4. 接觸炎癥癥狀及抑制瘢痕形成防止炎癥后遺癥：結(jié)腦、腦炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、胸膜炎、角膜炎、睪丸炎等。 早期用：抗炎抑制滲出，緩解癥狀 后期用：防止粘連、疤痕后遺癥5. 血液病 急性淋巴細(xì)胞性白血病、再障貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥和過(guò)敏性紫癜等。6. 皮膚病 接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等。天庖瘡、剝脫性皮炎等，嚴(yán)重病例需全身用

11、藥。7. 眼科疾病 角膜炎、虹膜炎；視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎（全身給藥）8. 腦水腫 在減輕或預(yù)防寄生蟲(chóng)或新生物所致水腫方面，糖皮質(zhì)激素有治療價(jià)值。9. 急性脊髓損傷 在損傷24-36小時(shí)內(nèi)用大劑量靜脈給與糖皮質(zhì)激素，可減輕神經(jīng)功能的損傷。不良反應(yīng)及防治（一）持續(xù)超生理劑量應(yīng)用1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥：表現(xiàn)：肌無(wú)力與肌萎縮、滿月臉、向心性肥胖、皮膚變薄、浮腫、低鉀、高血壓、糖尿等。停藥后可自行消退。處理 一般不做特殊處理，停藥自行消退。 嚴(yán)重者，對(duì)癥治療（降壓、降血糖） 飲食：低鹽、低糖、高蛋白，補(bǔ)鉀2.誘發(fā)、加重感染，合用有效抗生素。3.誘發(fā)或加重胃潰瘍，嚴(yán)重造成消化道出血、穿孔，潰瘍禁用。

12、4.少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。5.妊娠期前三個(gè)月使用可偶致胎兒畸形；妊娠后期大量應(yīng)用可導(dǎo)致胎兒出生后產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。6.白內(nèi)障 兒童易發(fā)生，停藥后可能不會(huì)完全恢復(fù)，甚至有可能加重。7.個(gè)別病人有精神或行為的改變，可能誘發(fā)精神或行為的改變。精神癥狀：欣快、失眠、小兒驚厥、誘發(fā)癲癇、精神失常。（二）停藥后長(zhǎng)期用藥，減量過(guò)快或突然停藥 （1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：戒斷癥狀，嚴(yán)重者發(fā)生腎上腺危象。(2）反跳現(xiàn)象與停藥癥狀：癥狀復(fù)發(fā)或加重；停藥時(shí)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肌痛、肌強(qiáng)直、關(guān)節(jié)痛、疲乏無(wú)力、情緒消沉、發(fā)熱等癥狀。禁忌癥 嚴(yán)重精神病、和癲癇史、活動(dòng)性潰瘍、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、高血壓、糖尿病、孕婦

13、用法1.小劑量替代療法：各種原因皮質(zhì)功能不全垂體前葉功能減退、阿狄森病、皮質(zhì)次全切除術(shù)后等。一般維持量，氫化可的松1020mg/d。2.大劑量突擊療法：用于嚴(yán)重、中毒性休克、哮喘持續(xù)狀態(tài)。用法：靜滴氫化可的松300mg/次，1g/d以上，療程<3天。3.一般劑量長(zhǎng)程療法：反復(fù)發(fā)作，頑固病癥,如腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、淋巴細(xì)胞性白血病等。 治療量：潑尼松30-60mg/d 減量：減量5-7mg/w 維持量：5-10mg/d，用藥數(shù)月，視情況停藥 （1）每日晨給藥法：早晨7-8時(shí)一次給予潑尼松或氫化可的松等短時(shí)間作用的糖皮質(zhì)激素。（2）隔晨給藥法:需長(zhǎng)期用藥，1或2天藥量，清晨1次頓服。依據(jù)：激素分泌有晝夜節(jié)律性上午810時(shí)為分泌高潮；午夜12時(shí)為低潮；早晨一次給予，此時(shí)正值激素分泌高峰，皮質(zhì)功能的抑制小，不影響療效