制藥廠長假設(shè)備停運(yùn)方案

1、春節(jié)馬上放長假了，車間處于停產(chǎn)狀態(tài)，您的HVAC系統(tǒng)、水系統(tǒng)等公用介質(zhì)如何維持、如何停運(yùn)、如何啟用？又到了大家頭疼的時(shí)候，沒有停運(yùn)方案、啟運(yùn)方案和SOP程序？停就停了，“不體現(xiàn)”，運(yùn)行記錄照常填寫就行了_是不是??？對于制藥潔凈廠房，無論是AB級區(qū)還是CD級，無論是口服藥品還是無菌藥品，無論是“四班三運(yùn)轉(zhuǎn)/三班兩運(yùn)轉(zhuǎn)”還是“三天打魚兩天曬網(wǎng)”，潔凈區(qū)都“應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染”，這個(gè)“最大限度”確實(shí)讓很多人無法取舍，壓差梯度的保持、溫濕度的控制，就成了避免環(huán)境污染與交叉污染的重要手段。非生產(chǎn)狀態(tài)，比如晚上不生產(chǎn)、周六日不生產(chǎn)、小長假、大長假五一、國慶、春節(jié)層流、RABS、HVAC系

2、統(tǒng)純化水、注射用水、純蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)?、真空、冷水、熱水所有的公用介質(zhì)如何運(yùn)行、潔凈環(huán)境如何保持？到底什么樣的運(yùn)行方式可以“最大限度地避免污染、交叉污染”？什么樣的運(yùn)行方式可以使?jié)崈魠^(qū)保證“動(dòng)態(tài)”的潔凈度要求和維持“靜態(tài)”的潔凈級別？什么樣的運(yùn)行方式可以保證“水系統(tǒng)、潔凈工藝管道系統(tǒng)”的潔凈狀態(tài)？什么樣的運(yùn)行方式可以讓“風(fēng)險(xiǎn)與成本”都能夠控制在可接受狀態(tài)？這些問題在蒲公英論壇的討論由來已久、從未停止以下是一個(gè)“非最終滅菌車間”的公用介質(zhì)長假停運(yùn)方案，以拋石引玉，原文載于蒲公英論壇，歡迎參與討論！二、停運(yùn)原則因春節(jié)放假期間公司將統(tǒng)一停止“工業(yè)蒸汽、冷凍水（7°C）、深冷水（乙二醇水

3、）、壓縮空氣、真空、氮?dú)狻钡墓?yīng)，將影響到車間PW、DIW、PS、WFI系統(tǒng)的正常運(yùn)行及HVAC系統(tǒng)的溫、濕度控制，DIW、PW、PS、WFI等水系統(tǒng)將全部停止運(yùn)行。PW制備系統(tǒng)的水排盡后，充1%亞硫酸氫鈉保護(hù)RO膜，PW循環(huán)系統(tǒng)和PS/WFI制備系統(tǒng)/循環(huán)系統(tǒng)用壓縮空氣吹干，后充氮?dú)饩S持正壓保護(hù)，DIW系統(tǒng)水排盡后用壓縮空氣吹干，盡量降低各種潔凈工藝管道中的殘水造成微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。一般區(qū)空調(diào)系統(tǒng)和D級區(qū)空調(diào)系統(tǒng)停止運(yùn)行，C、B級空調(diào)系統(tǒng)轉(zhuǎn)入低頻運(yùn)行狀態(tài)，所有潔凈區(qū)的RABS、層流設(shè)備、QC化驗(yàn)室的HVAC系統(tǒng)停止運(yùn)行，因停止“工業(yè)蒸汽、冷凍水（7°C）、深冷水（乙二醇水）、純蒸汽

4、“的供應(yīng)，HVAC系統(tǒng)的溫、濕度無法控制，B、C、D各潔凈級別之間僅保持微正壓保護(hù)，以降低污染與交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。存有物料的、有溫濕度控制要求的冷庫、陰涼庫、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)室、培養(yǎng)室保持空調(diào)系統(tǒng)和設(shè)備的正常運(yùn)行。三、風(fēng)險(xiǎn)評估表（略）四、停運(yùn)措施1、車間飲用水系統(tǒng)：排盡設(shè)備、儲罐及管道內(nèi)殘留水，關(guān)閉進(jìn)、出水閥門，斷開電源，排空50T儲罐殘水。這里有個(gè)疑問，到底是滿水保存還是排空保存？排空不吹干，可能更容易生銹，尤其“非不銹鋼管道”。俗話說“干百年、濕千年、半干半濕就一年”，說的是物體在滿水時(shí)氧化過程放慢，物體腐蝕速度變慢，所以如果不是吹干保存，宜裝滿水，這樣氧化過程較慢。這個(gè)且自己思考！2、PW制備系統(tǒng)

5、：停止運(yùn)行，必要的保護(hù)措施原水罐：將罐內(nèi)殘留水排盡（PE儲罐或不銹鋼儲罐，排盡為好，碳鋼儲罐另議）。多介質(zhì)過濾器：停運(yùn)前，將純化水儲罐內(nèi)的純化水用軟管接至原水罐中，用制備系統(tǒng)增壓泵對機(jī)械過濾器進(jìn)行反沖洗，反沖洗后，關(guān)閉進(jìn)、出閥門。松開管道各連接處，將制備系統(tǒng)管道內(nèi)的水排盡，管道用壓縮空氣吹掃至無殘留水，連接好后關(guān)閉進(jìn)、出水閥。全自動(dòng)軟化器：為避免樹脂在停產(chǎn)期間造成脫水損壞和滋生微生物，將其浸泡于飽和食鹽水中。關(guān)閉軟化器的進(jìn)水、出水閥門組件，打開再生排污閥門，啟動(dòng)“再生程序”將飽和食鹽水注入兩個(gè)軟化器，然后關(guān)閉所有閥門。微孔膜過濾器：將濾芯取出，排盡設(shè)備內(nèi)殘留水，濾芯洗凈、烘干，用塑料袋密封存放

6、。一級、二級RO膜：進(jìn)、出口安裝不銹鋼閥門，配制1%的NaHSO3（亞硫酸氫鈉）溶液注入反滲透膜組件，浸泡以防止微生物在膜面繁殖及反滲透膜脫水，且應(yīng)注滿，RO膜最高處有NaHSO3溶液排出，方可關(guān)閉所有的進(jìn)、出口閥門。3、PW循環(huán)系統(tǒng)：停止運(yùn)行，壓縮空氣吹干，充氮?dú)獗Ｗo(hù)拆掉純化水儲罐上的呼吸器，安裝好儲罐呼吸器出口隔膜閥，并打開閥門。呼吸器濾芯應(yīng)清洗、烘干、密封儲存。開啟車間純化水各使用點(diǎn)閥門，開啟純化水儲罐排盡閥，將純化水儲罐及管道內(nèi)殘留水全部排盡。從靠近制備系統(tǒng)出口端關(guān)閉制備系統(tǒng)到PW儲罐的閥門，從最遠(yuǎn)使用點(diǎn)反充壓縮空氣吹干，從各使用點(diǎn)依次排氣吹掃，然后從最遠(yuǎn)使用點(diǎn)充氮?dú)猓谘h(huán)水主回管路

7、上安裝壓力表，并記錄氮?dú)鈮毫χ?。依次關(guān)閉各使用點(diǎn)閥門，直至儲罐呼吸器出口有氮?dú)馀懦?，關(guān)閉儲罐呼吸器出口閥門，保持系統(tǒng)壓力0.15MPa以上。以上順序可以由循環(huán)系統(tǒng)、二級RO、一級RO依次往前停運(yùn)。4、PS系統(tǒng)：停止運(yùn)行，充氮?dú)獗Ｗo(hù)預(yù)熱罐、制備系統(tǒng)、分配系統(tǒng)全部排空，開啟車間各使用點(diǎn)閥門及旁通閥、儲罐排水閥、蒸發(fā)器排水閥，將殘留水、汽排盡，關(guān)閉所有外接介質(zhì)閥門。從最遠(yuǎn)使用點(diǎn)反充壓縮空氣吹干，從各使用點(diǎn)依次排氣吹掃，然后從最遠(yuǎn)使用點(diǎn)充氮?dú)?，在總出取樣點(diǎn)加裝壓力表，并記錄氮?dú)鈮毫χ怠Ｒ来侮P(guān)閉各使用點(diǎn)閥門，直至儲罐呼吸器出口有氮?dú)馀懦?，關(guān)閉儲罐呼吸器出口閥門，保持系統(tǒng)壓力0.15MPa以上。5、DIW

8、系統(tǒng)：停止運(yùn)行開啟各使用點(diǎn)閥門及儲罐底部閥門，將儲罐及管道內(nèi)殘留水全部排盡。將壓縮空氣接至取樣口處，向儲罐及各使用點(diǎn)依次吹掃，然后依次關(guān)閉所有閥門，保持DIW系統(tǒng)密閉。6、WFI系統(tǒng)：停止運(yùn)行，充氮?dú)獗Ｗo(hù)拆掉儲罐呼吸器，安裝好儲罐呼吸器出口隔膜閥，并打開。濾芯清洗、烘干，密封儲存。開啟車間各使用點(diǎn)閥門及儲罐排水閥、每一效蒸餾塔排水閥，將儲罐及管道內(nèi)、蒸餾塔內(nèi)殘留水全部排盡。從最遠(yuǎn)使用點(diǎn)反充壓縮空氣吹干，從各使用點(diǎn)、儲罐呼吸器、每一效蒸餾塔排氣依次吹掃，然后從最遠(yuǎn)使用點(diǎn)充氮?dú)?，并在總回水口加裝壓力表，記錄氮?dú)鈮毫?。依次關(guān)閉各使用點(diǎn)及儲罐閥門，直至蒸餾塔排水閥處有氮?dú)馀懦觯P(guān)閉蒸餾塔排水閥閥門，保

9、持系統(tǒng)壓力0.15MPa以上。7、空壓系統(tǒng)：排盡設(shè)備及管道內(nèi)殘留氣體及液體，關(guān)閉所有進(jìn)、出閥門，斷開電源。這一條可能也有爭議，有人說壓力容器不使用時(shí)最好帶壓保存，我覺得為了安全起見，還是泄壓保存為好。8、HVAC系統(tǒng)：cRABS空調(diào)機(jī)組、B級區(qū)物料閘間空調(diào)系統(tǒng)停止運(yùn)行，關(guān)閉新風(fēng)閥門、送風(fēng)總閥、回風(fēng)閥門，關(guān)閉冷、熱水閥門，斷開電源。生產(chǎn)車間所有的層流停止運(yùn)行，所有實(shí)驗(yàn)室微生物空調(diào)機(jī)組停止運(yùn)行。所有一般區(qū)空調(diào)、D級區(qū)空調(diào)停止運(yùn)行。所有CB級區(qū)空調(diào)系統(tǒng)：按照SOP程序?qū)L(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)入低頻運(yùn)行，維持潔凈區(qū)各級別間微正壓。手動(dòng)關(guān)閉冷、熱水閥門，打開冷、熱水排水閥，排盡換熱器及管道內(nèi)殘留水。熱水供應(yīng)系統(tǒng)：手動(dòng)停

10、止運(yùn)行，關(guān)閉蒸汽進(jìn)、出閥門，排盡換熱器及管道內(nèi)殘留水。生產(chǎn)車間潔凈區(qū)內(nèi)各物料、成品，需送回倉庫保管，有特殊要求的物料需做好相應(yīng)的保護(hù)措施。排風(fēng)機(jī)組：所有排風(fēng)機(jī)組停止運(yùn)行，關(guān)閉所有排風(fēng)閥門。BMS/FMS控制系統(tǒng)：正常運(yùn)行，每天巡檢一次，并按照規(guī)定備份數(shù)據(jù)。9、冷庫、陰涼庫、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)室、培養(yǎng)室保持正常運(yùn)行。五、啟用措施1、車間飲用水系統(tǒng)：提前3天運(yùn)行，清洗塑料儲罐，更換加氯裝置標(biāo)準(zhǔn)液，對設(shè)備、管道、環(huán)境進(jìn)行清潔。2、空壓系統(tǒng)：提前3天運(yùn)行，對設(shè)備、管道、環(huán)境進(jìn)行清潔，進(jìn)行正常的周期性預(yù)維護(hù)。3、PW系統(tǒng)：提前3天運(yùn)行，對設(shè)備、管道、環(huán)境進(jìn)行清潔。打開PW儲罐呼吸器閥門，將氮?dú)庑箟海惭b好儲罐呼

11、吸器，開啟原水箱進(jìn)水閥，清洗原水箱，正常啟動(dòng)純化水制備系統(tǒng)，安裝新的5精密過濾器，對機(jī)械過濾器反沖洗、軟化器再生。4、對反滲透膜進(jìn)行化學(xué)清洗重新配制化學(xué)清洗劑，對反滲透膜進(jìn)行清洗，然后按照純化水系統(tǒng)SOP程序?qū)⒓兓畠拗茲M水，并開啟循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)2小時(shí)后，通知QC人員取樣檢測相關(guān)的理化項(xiàng)目。將首次制備的純化水從各使用點(diǎn)排掉，重新制水后按消毒SOP對制備系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行在線消毒，然后正常制水，于3天內(nèi)將PW各取樣點(diǎn)都取樣檢測，增加總出、總回和關(guān)鍵使用點(diǎn)的常規(guī)監(jiān)測，跟蹤純化水各取樣點(diǎn)的質(zhì)量，3天數(shù)據(jù)合格，即可放行使用。5、DIW系統(tǒng)：將純化水打滿DIW儲罐，并開啟循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)2小時(shí)后，通知QC人

12、員取樣檢測相關(guān)的理化項(xiàng)目。將去離子水系統(tǒng)從各使用點(diǎn)排掉，重新加水后按消毒SOP對儲罐及管道系統(tǒng)進(jìn)行消毒。然后重新加入純化水，于3天內(nèi)將DIW各取樣點(diǎn)取樣檢測，3天數(shù)據(jù)合格，即可放行使用。6、PS系統(tǒng)：開啟預(yù)熱罐的呼吸器及使用點(diǎn)閥門，將氮?dú)馀疟M，將預(yù)熱罐加滿水及開泵加水至蒸發(fā)器后排放，待有工業(yè)蒸汽時(shí)，正常啟動(dòng)純蒸汽發(fā)生器，打開各純蒸汽疏水閥，并在使用點(diǎn)開啟旁通閥排盡凝水，然后開啟疏水閥正常運(yùn)行，2小時(shí)后通知QC人員按常規(guī)取樣監(jiān)測，于3天內(nèi)將PS各取樣點(diǎn)取樣檢測，3天數(shù)據(jù)合格，即可放行使用。7、WFI系統(tǒng)：開啟儲罐的呼吸器及使用點(diǎn)閥門，將氮?dú)馀疟M。待有工業(yè)蒸汽時(shí)，按操作SOP將WFI儲罐制滿水，并

13、開啟循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)2小時(shí)后，通知QC人員取樣檢測相關(guān)的理化項(xiàng)目。將首次制備的注射用水從各使用點(diǎn)排盡，新制注射用水，并按消毒SOP進(jìn)行在線消毒，然后正常制備注射用水，于3天內(nèi)將WFI各取樣點(diǎn)取樣檢測，3天數(shù)據(jù)合格，即可放行使用。8、制定各工藝用水取樣計(jì)劃，并按照取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣檢測。9、空調(diào)系統(tǒng)：正常恢復(fù)運(yùn)行前對各空調(diào)機(jī)組進(jìn)行周期性預(yù)防性維護(hù)，然后按照空調(diào)系統(tǒng)操作SOP啟動(dòng)各級別空調(diào)系統(tǒng)。潔凈區(qū)在空調(diào)系統(tǒng)恢復(fù)正常后、對各潔凈區(qū)進(jìn)行清潔、消毒之前，先對各區(qū)域關(guān)鍵功能房間、所有的RABS、層流保護(hù)進(jìn)行微生物基線測試，測試內(nèi)容為表面菌、浮游菌、沉降菌確認(rèn)潔凈區(qū)清潔前的環(huán)境狀況。然后對各潔凈區(qū)進(jìn)行清潔、消

14、毒，并對各潔凈區(qū)房間進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，環(huán)境檢測微粒數(shù)據(jù)結(jié)果結(jié)合在線FMS數(shù)據(jù)來確認(rèn)清潔效果，確認(rèn)潔凈度符合相應(yīng)的要求，即可投入生產(chǎn)運(yùn)行（可以不等微生物數(shù)據(jù)出來，因?yàn)榍鍧嵪境绦蛞彩墙?jīng)過驗(yàn)證的，按照SOP進(jìn)行清潔、消毒即可），生產(chǎn)過程進(jìn)行同步動(dòng)態(tài)測試和日常監(jiān)測。10、一般區(qū)空調(diào)、常溫庫空調(diào)恢復(fù)正常運(yùn)行后，需要對常溫庫空調(diào)停運(yùn)期間的FMS監(jiān)控的數(shù)據(jù)曲線進(jìn)行分析評估，并對常溫庫中的物料進(jìn)行檢查。六、停運(yùn)期間注意事項(xiàng)車間應(yīng)安排人配合水系統(tǒng)各個(gè)使用點(diǎn)的排空、排盡、從適當(dāng)?shù)氖褂命c(diǎn)用壓縮空氣吹掃、反充氮?dú)猓⒈ＷC車間水系統(tǒng)各使用點(diǎn)的閥門可靠關(guān)閉。潔凈區(qū)的所有的門必須可靠關(guān)閉，與地漏連接的閥門必須關(guān)閉，如換熱設(shè)備

15、疏水閥前后端閥門、旁通閥、排污閥等。車間工藝管道、設(shè)備必須排盡殘留物料，如冷卻水管道、泵腔體、設(shè)備夾套等。車間、倉庫需定期安排人員對車間內(nèi)部設(shè)施、設(shè)備、工藝管道、閥門進(jìn)行巡檢，以免發(fā)生異常事故。運(yùn)行班組每天安排一個(gè)人對公用系統(tǒng)、車間內(nèi)部設(shè)備設(shè)施全面巡檢一次，并做好巡檢記錄。做好防火、防盜、防凍等工作，關(guān)好辦公室及車間各房間的門窗，關(guān)閉不需要的電源，關(guān)好水龍頭等，消除一切隱患。巡檢人員遇到緊急情況要隨機(jī)應(yīng)變，冷靜處理，并及時(shí)上報(bào)。為能及時(shí)處理各種突發(fā)事故和異常情況，各管理人員需保持通訊工具暢通。公用介質(zhì)恢復(fù)運(yùn)行后，各部門相關(guān)措施按照該方案執(zhí)行。七、結(jié)束語以上內(nèi)容僅供參考，適用于長假期間公用介質(zhì)停

16、運(yùn)，3天以內(nèi)的放假，除工業(yè)蒸汽、冷凍水、深冷水停運(yùn)外，其它各公用介質(zhì)不停運(yùn)，所有公用系統(tǒng)、設(shè)備全部打入值班運(yùn)行狀態(tài)，安排正常值班。至于提前幾天開機(jī)啟用設(shè)備、系統(tǒng)，檢測數(shù)據(jù)幾天合格后可以投入生產(chǎn)使用，以上暫定為3天的數(shù)據(jù)合格即可投入生產(chǎn)，其實(shí)我覺得1天、2天的數(shù)據(jù)，基本上也可以接受，只是做一個(gè)確認(rèn)而已，畢竟所有的系統(tǒng)都是經(jīng)過驗(yàn)證的。首次停運(yùn)的，啟用后，注意檢測清潔前、消毒前各數(shù)據(jù)的基線水平，以積累更多的數(shù)據(jù)，甚至在數(shù)據(jù)足夠的情況下，每次停運(yùn)再啟用，清潔消毒后可以直接投入使用，無需檢測。按照計(jì)劃停運(yùn)、按照SOP處理的，不需要啟動(dòng)偏差（有人美其名曰計(jì)劃性偏差），因?yàn)楹翢o意義。該文在論壇發(fā)布后，又有蒲

17、友Whats無私地分享了他們公司停產(chǎn)時(shí)公用系統(tǒng)的SOP,一同分享給微友：規(guī)程1 純化水系統(tǒng)1.1 無生產(chǎn)計(jì)劃而停產(chǎn)對純化水系統(tǒng)而言，生產(chǎn)間歇期是指車間所有使用點(diǎn)均不需要使用純化水的情況。當(dāng)生產(chǎn)間歇期小于一個(gè)月時(shí)： 純化水制備系統(tǒng)、分配管線保持24小時(shí)循環(huán)狀態(tài)。 純化水系統(tǒng)的清洗消毒程序按照正常的操作程序執(zhí)行。 系統(tǒng)的質(zhì)量監(jiān)測正常進(jìn)行。當(dāng)生產(chǎn)間歇期大于一個(gè)月時(shí)： 排空儲罐及相應(yīng)分配管線所有存水。當(dāng)純化水系統(tǒng)需要超過一個(gè)月間歇期時(shí)，在停止運(yùn)行后，立即用純蒸汽系統(tǒng)對原料純化水儲罐、運(yùn)輸管線及分配管線進(jìn)行消毒處理。純化水系統(tǒng)重新投入運(yùn)行前，用純蒸汽系統(tǒng)對原料純化水儲罐及分配管線進(jìn)行消毒處理。在純化水系

18、統(tǒng)重新投入運(yùn)行前，用臭氧對制劑車間純化水儲罐及分配管線、循環(huán)管線進(jìn)行消毒處理。 質(zhì)量監(jiān)測 在間歇期間，系統(tǒng)的質(zhì)量監(jiān)測暫停。 生產(chǎn)間歇期結(jié)束、恢復(fù)生產(chǎn)前，系統(tǒng)清洗消毒后，對系統(tǒng)進(jìn)行至少連續(xù)3天的確認(rèn)。經(jīng)確認(rèn)合格后，純化水方可用于生產(chǎn)。2 空調(diào)凈化系統(tǒng)2.1 無生產(chǎn)計(jì)劃而停產(chǎn)因無生產(chǎn)計(jì)劃而導(dǎo)致生產(chǎn)間斷的，空調(diào)凈化系統(tǒng)的維護(hù)根據(jù)間斷的時(shí)間可采取兩種不同的方式。（1）生產(chǎn)間斷在一周以上一個(gè)月以內(nèi)時(shí) 系統(tǒng)操作和維護(hù)： 空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)每個(gè)工作周的第一天、第四天各開啟一次，每次至少2小時(shí)。 系統(tǒng)的維護(hù)保養(yǎng)按正常的程序執(zhí)行。 空調(diào)系統(tǒng)的空間滅菌程序正常的操作程序執(zhí)行。 質(zhì)量監(jiān)測按正常程序執(zhí)行。（2）生產(chǎn)間斷在一個(gè)月以上時(shí) 系統(tǒng)操作和維護(hù) 系統(tǒng)可停止運(yùn)行，在此期間的維護(hù)保養(yǎng)操作可停止。 在停止運(yùn)行的最后一天，進(jìn)行空間滅菌。 生產(chǎn)間斷