抗原遞呈細(xì)胞與抗原的加工處理及遞呈

1、第第1111章章 抗原遞呈細(xì)胞與抗原的抗原遞呈細(xì)胞與抗原的加工處理及遞呈加工處理及遞呈T cells do not recognise native antigensYYBYYYYYYYBYTYTProliferation and antibody productionNo proliferationNo cytokine releaseCross-linking of surface membrane IgYBYBYBYBYBYBYB第一節(jié)第一節(jié) 抗原遞呈細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞Antigen Presenting Cells 基本概念基本概念 抗原遞呈細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞一、基本概念一、基本概念 抗原

2、加工與遞呈抗原加工與遞呈（Antigen processing and presentation） 抗原加工是指蛋白質(zhì)抗原在細(xì)胞內(nèi)被降解成能與抗原加工是指蛋白質(zhì)抗原在細(xì)胞內(nèi)被降解成能與MHCMHC結(jié)合的肽的過(guò)程。結(jié)合的肽的過(guò)程。 抗原遞呈是指抗原遞呈是指MHCMHC分子與抗原肽結(jié)合，將其展示分子與抗原肽結(jié)合，將其展示于細(xì)胞表面供于細(xì)胞表面供T T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。二、抗原遞呈細(xì)胞二、抗原遞呈細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞 (antigen presenting cell，APC) 能夠攝取、加工、處理抗原并將能夠攝取、加工、處理抗原并將AgAg信息信息遞呈給抗原特異性淋巴細(xì)胞（遞呈

3、給抗原特異性淋巴細(xì)胞（T T細(xì)胞）細(xì)胞）的一類免疫細(xì)胞。包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突的一類免疫細(xì)胞。包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、成熟狀細(xì)胞、成熟B B細(xì)胞等細(xì)胞等 廣義廣義APCAPC 所有有核細(xì)胞所有有核細(xì)胞 表達(dá)表達(dá)MHCMHC類分子類分子 專職專職APCAPC(professional APC)(professional APC) MM，DCDC，B B細(xì)胞等細(xì)胞等 表達(dá)表達(dá)MHCMHC類分子類分子 兼職兼職APCAPC(non-professional APC)(non-professional APC) 內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，激活的內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，激活的T T細(xì)胞等細(xì)胞等 某些因素刺激后表達(dá)某

4、些因素刺激后表達(dá)MHC-MHC-類分子類分子1、樹(shù)突狀細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC） 典型樹(shù)突狀形態(tài)典型樹(shù)突狀形態(tài) 功能最強(qiáng)的功能最強(qiáng)的APCAPC 表面標(biāo)志表面標(biāo)志 DCDC的概念：的概念： 形態(tài)學(xué)形態(tài)學(xué) 組合性細(xì)胞表面標(biāo)志組合性細(xì)胞表面標(biāo)志 MLRMLRDCDC來(lái)源、分類與組織分布來(lái)源、分類與組織分布根據(jù)起源根據(jù)起源淋巴系淋巴系DCDC 濾泡濾泡DC (FDC)DC (FDC)髓系髓系DCDC（CD11cCD11c+ +） 郎格漢斯細(xì)胞郎格漢斯細(xì)胞 (LC)(LC) 并指狀并指狀DC (IDC)DC (IDC)未成熟未成熟DCDC和成熟和成熟DCDC 未成熟未成熟

5、DC(Immature DC)DC(Immature DC) 皮膚、胃腸道、呼吸道等上皮內(nèi)及實(shí)質(zhì)器官間質(zhì)內(nèi)皮膚、胃腸道、呼吸道等上皮內(nèi)及實(shí)質(zhì)器官間質(zhì)內(nèi) 攝取抗原攝取抗原并遷移至引流淋巴器官并遷移至引流淋巴器官 胞飲（吞飲）胞飲（吞飲） 受體介導(dǎo)內(nèi)吞受體介導(dǎo)內(nèi)吞 吞噬弱吞噬弱 表達(dá)低水平的表達(dá)低水平的MHCMHC分子、協(xié)同刺激分子和粘附分子分子、協(xié)同刺激分子和粘附分子 成熟過(guò)程中的重要變化成熟過(guò)程中的重要變化: : 表達(dá)趨化因子受體，獲得向引流淋巴結(jié)表達(dá)趨化因子受體，獲得向引流淋巴結(jié)遷移的能力遷移的能力 加工遞呈抗原加工遞呈抗原，表達(dá)大量肽，表達(dá)大量肽-MHC-MHC復(fù)合物復(fù)合物 協(xié)同刺激分子和

6、粘附分子表達(dá)上調(diào)協(xié)同刺激分子和粘附分子表達(dá)上調(diào) 成熟成熟DC(Mature DC)DC(Mature DC) 淋巴結(jié)，脾及派氏集合淋巴管淋巴結(jié)，脾及派氏集合淋巴管 高表達(dá)高表達(dá)MHCMHC分子、協(xié)同刺激分子及粘附分子分子、協(xié)同刺激分子及粘附分子 很強(qiáng)的抗原遞呈能力很強(qiáng)的抗原遞呈能力2 2、巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(Macrophage, M)來(lái)源、分布來(lái)源、分布 前單核細(xì)胞（骨髓）前單核細(xì)胞（骨髓） 單核細(xì)胞（血液）單核細(xì)胞（血液） 巨噬細(xì)胞（組織器官）巨噬細(xì)胞（組織器官） 單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡） 透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿

7、透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯（中）顆粒明顯（中） 掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）單 核 巨 噬 細(xì) 胞功能功能 吞噬消滅病原體吞噬消滅病原體 加工遞呈抗原，激發(fā)特異性免疫應(yīng)答加工遞呈抗原，激發(fā)特異性免疫應(yīng)答 免疫應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞MM攝取抗原途徑攝取抗原途徑胞吞作用胞吞作用 吞噬吞噬 吞飲吞飲 受體介導(dǎo)內(nèi)吞受體介導(dǎo)內(nèi)吞 模式識(shí)別受體模式識(shí)別受體 （pattern recognition receptors，PRR）3 3、B B細(xì)胞細(xì)胞B B細(xì)胞攝取抗原途徑細(xì)胞攝取抗原途徑 加工遞呈可溶性抗原加工遞

8、呈可溶性抗原 BCRBCR介導(dǎo)內(nèi)吞介導(dǎo)內(nèi)吞 特異性特異性 高效性高效性第二節(jié)第二節(jié) 抗原加工遞呈途徑抗原加工遞呈途徑Antigen Processing and Presentation PathwaysInfluenza virus 內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原（endogenous antigens） 指細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)抗原指細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)抗原 細(xì)胞產(chǎn)生的自身固有蛋白質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的自身固有蛋白質(zhì) 胞內(nèi)寄生病毒或其它病原體產(chǎn)生的蛋白質(zhì)胞內(nèi)寄生病毒或其它病原體產(chǎn)生的蛋白質(zhì) 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生的突變蛋白，即腫瘤抗原細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生的突變蛋白，即腫瘤抗原 有核細(xì)胞內(nèi)加工，由有核細(xì)胞內(nèi)加工，由MHCM

9、HC分子遞呈分子遞呈MMMMListeria 外源性抗原外源性抗原 (exogenous antigens) 指由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞的蛋白質(zhì)抗原指由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞的蛋白質(zhì)抗原 細(xì)胞攝入的各種病原體和疫苗細(xì)胞攝入的各種病原體和疫苗 在吞噬體和內(nèi)體中生長(zhǎng)的病原體在吞噬體和內(nèi)體中生長(zhǎng)的病原體 攝入的自身蛋白攝入的自身蛋白 抗原遞呈細(xì)胞內(nèi)加工，由抗原遞呈細(xì)胞內(nèi)加工，由MHCMHC分子遞呈分子遞呈概述概述 T T細(xì)胞不能直接識(shí)別游離蛋白細(xì)胞不能直接識(shí)別游離蛋白AgAg， 只能通過(guò)只能通過(guò)TCRTCR識(shí)別識(shí)別AgAg肽肽-MHC-MHC分子復(fù)合物分子復(fù)合物 CD4+T-AgCD4+T-Ag肽肽-MHC-MHC

10、分子復(fù)合物分子復(fù)合物 CD8+T-AgCD8+T-Ag肽肽-MHC-MHC分子復(fù)合物分子復(fù)合物一、外源性抗原加工遞呈途徑一、外源性抗原加工遞呈途徑 Exogenous processing and presentation pathway MHC class pathway 外源性外源性AgAg經(jīng)經(jīng)MHCMHC類分子遞呈類分子遞呈1 1、外源性抗原的攝取、加工處理、外源性抗原的攝取、加工處理 Uptake and degradation of exogenous antigens APCAPC以胞吞作用攝入以胞吞作用攝入AgAg，形成內(nèi)體，形成內(nèi)體內(nèi)體與溶酶體融合形成內(nèi)體內(nèi)體與溶酶體融合形成內(nèi)

11、體/ /溶酶體溶酶體AgAg被蛋白酶降解成被蛋白酶降解成AgAg肽肽抗原加工區(qū)室抗原加工區(qū)室（compartments）YYPinocytosisPhagocytosisMembrane Ig receptor mediated uptakeYComplement receptormediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisUptake of exogenous antigensAPCAPC以胞吞作用攝入以胞吞作用攝入AgAg，形成內(nèi)體，形成內(nèi)體EndosomesExogenous pathwayIncreasein acidi

12、tyCell surfaceTo lysosomesUptakeProtein antigensIn endosomeCathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pH2 2、MHCMHC類分子的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)類分子的合成及轉(zhuǎn)運(yùn) Biosynthesis and transportation of MHC class molecules 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中MHCMHC類分子合成類分子合成與與IiIi鏈結(jié)合成鏈結(jié)合成 (Ii) (Ii)3 3復(fù)合物復(fù)合物Need to prevent newly synthesi

13、sed, self proteins from binding to immature MHC Invariant chain stabilises MHC class II by binding to the immature MHC class II moleculeIn the Endoplasmic ReticulumMHC class II maturation and invariant chainConception i鏈鏈 a-associated invariant chain，a分子分子相關(guān)的不變鏈相關(guān)的不變鏈 協(xié)助協(xié)助類分子折疊和裝配類分子折疊和裝配 阻止阻止類分子與類分

14、子與ERER中的新合成的肽或內(nèi)源性中的新合成的肽或內(nèi)源性抗原肽結(jié)合抗原肽結(jié)合 引導(dǎo)引導(dǎo)類分子進(jìn)入內(nèi)體類分子進(jìn)入內(nèi)體Conception CLIP Class -associated invariant chain peptide ，類分子相關(guān)的不變鏈多肽類分子相關(guān)的不變鏈多肽 ii鏈中鏈中8181位至位至104104位氨基酸殘基的肽段結(jié)構(gòu)位氨基酸殘基的肽段結(jié)構(gòu)（CLIP)CLIP) 能與所有能與所有MHCMHC類分子抗原結(jié)合槽相結(jié)合類分子抗原結(jié)合槽相結(jié)合3 3、MHCMHC類分子荷肽類分子荷肽 Peptide-loading of MHC class molecules ii鏈引導(dǎo)下鏈引導(dǎo)下類

15、分子進(jìn)入類分子進(jìn)入內(nèi)體內(nèi)體(MCMC) ii鏈降解，鏈降解，類分子肽結(jié)合槽中保留類分子肽結(jié)合槽中保留CLIPCLIP HLA-DM HLA-DM催化，催化，CLIPCLIP與肽結(jié)合槽解離與肽結(jié)合槽解離 HLA-DMHLA-DM編選，高親和力肽與編選，高親和力肽與類分子結(jié)合類分子結(jié)合AgAg肽肽-MHC-MHC類分子形成類分子形成Conception MC M MHC class HC class c compartmentompartment，MHCMHC類分子區(qū)室類分子區(qū)室 富含外源性抗原肽、富含外源性抗原肽、 MHCMHC類分子、類分子、HLA-DMHLA-DM的的低低pHpH值的晚期內(nèi)體

16、值的晚期內(nèi)體 MHCMHC類分子荷肽主要場(chǎng)所類分子荷肽主要場(chǎng)所 HLA-DMHLA-DM的編選作用的編選作用 HLA-DMHLA-DM可驅(qū)逐與可驅(qū)逐與類分子抗原結(jié)合槽低親和類分子抗原結(jié)合槽低親和力結(jié)合的肽，直至有高親和力的肽與力結(jié)合的肽，直至有高親和力的肽與類分類分子結(jié)合，才與子結(jié)合，才與類分子分離，使其抗原結(jié)合類分子分離，使其抗原結(jié)合槽恢復(fù)閉合狀態(tài)。槽恢復(fù)閉合狀態(tài)。 HLAHLA這種對(duì)肽的選擇作用稱為這種對(duì)肽的選擇作用稱為HLA-DMHLA-DM的編選的編選作用，保證作用，保證類分子遞呈高親和力的外源類分子遞呈高親和力的外源性抗原肽。性抗原肽。EndosomesCell surfaceUpt

17、akeClass II associated invariant chain peptide (CLIP)(Ii)3 complexesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesiclesHLA-DM catalyses the removal of CLIPMIIC compartment

18、HLA-DMReplaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanismSequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomesHLA-DMHLA-DR4 4、遞呈給、遞呈給CD4CD4+ +T T細(xì)胞細(xì)胞 Presentation of exogenous antigenAgAg肽肽-類分子經(jīng)胞吐作用表達(dá)于類分子經(jīng)胞吐作用表達(dá)于APCAPC表面表面供供CD4CD4+T T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別階段：階段： 外源性抗原的攝取、加工外源性抗原的攝取、加工 MHCMHC類分子的合成

19、及轉(zhuǎn)運(yùn)類分子的合成及轉(zhuǎn)運(yùn) MHCMHC類分子荷肽類分子荷肽 遞呈給遞呈給CD4CD4+ +T T細(xì)胞細(xì)胞MHCMHC類途徑類途徑二、內(nèi)源性抗原加工遞呈途徑二、內(nèi)源性抗原加工遞呈途徑 Endogenous processing and presentation pathway MHC class pathway 內(nèi)源性內(nèi)源性AgAg加工后由加工后由MHCMHC類分子遞呈類分子遞呈1 1、內(nèi)源性抗原肽的產(chǎn)生、內(nèi)源性抗原肽的產(chǎn)生 Generation of endogenous antigenic peptide具體機(jī)制不清楚具體機(jī)制不清楚經(jīng)蛋白酶體（經(jīng)蛋白酶體（LMPLMP）降解為短肽）降解為短肽

20、Degradation in the proteasomeThese components are induced by IFN- and replace constitutive components to confer proteolytic properties The components of the proteasome include MECL-1, LMP2, LMP7LMP2 & 7 encoded in the MHCProteasome cleaves proteins into hydrophobic and basic amino acidsCytoplasm

21、ic cellular proteins, including non-self proteinsare degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits2 2、內(nèi)源性抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、內(nèi)源性抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng) Transportation of endogenous antigenic peptide into ER經(jīng)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（經(jīng)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAPTAP）轉(zhuǎn)運(yùn)至）轉(zhuǎn)運(yùn)至ERERER membraneLumen of ERCytosolTransporters associated witha

22、ntigen processing (TAP1 & 2)Transporter has preference for 8-17 amino acid peptideswith hydrophobic, basic C terminiTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideER membran

23、eLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cassette(ABC) domainHydrophobictransmembranedomainPeptide antigensfrom proteasomeERCYTOSOLPeptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class INewly synthesisedMHC class I moleculesPeptides needaccess to the

24、ER inorder to be loaded onto MHC class I molecules3 3、MHCMHC類分子荷肽類分子荷肽 Peptide-loading of MHC class molecules內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白協(xié)助下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白協(xié)助下 MHCMHC類分子合成類分子合成MHCMHC類分子與類分子與TAPTAP孔道內(nèi)側(cè)口結(jié)合孔道內(nèi)側(cè)口結(jié)合AgAg肽肽-MHC-MHC類分子復(fù)合物形成類分子復(fù)合物形成Endoplasmic reticulumCalnexin bindsto nascentclass I chainuntil 2-M bindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1T