應用傾向性評分方法探索真實世界苦碟子注射液治療冠心病療效

1、應用傾向性評分方法探索真實世界苦碟子注射液治療冠心病療效摘要該研究旨在評價真實世界苦碟子注射液(kdz)治療冠心病結(jié)局的療效。從全國18家三甲醫(yī)院信息 管理系統(tǒng)(hospital information system, his)中提取數(shù) 據(jù)，共獲得5 597例診斷為'冠心病”的患者住院信息，其 中4 040例為使用kdz患者，1 557例為未使用kdz的患者。 基于 generalized boosted models (gbm)傾向評分加權(quán)法， 平衡大量混雜因素偏倚，同時使用3種logistic回歸分析 對比分析平衡后結(jié)果。2組之間已知的72個在組間有差異的 混雜因素，如性別、用藥劑

2、量、用藥療程等得以平衡。使用 kdz和不使用kdz 2組人群治療冠心病的療效(“治愈”) 通過3種logistic方法回歸方法檢驗，系數(shù)均為負值，且 檢驗p小于0. 05,從統(tǒng)計學分析上來說使用kdz較之不使用 kdz有利于治療冠心病。kdz治療冠心病有一定的療效。傾 向性評分方法是去除已知的混雜因素的有效方法。由于本研 究是一種回顧性分析方法，且傾向性評分方法無法對未知混 雜因素進行分析，故分析結(jié)果有一定局限性。關(guān)鍵詞苦碟子注射液；his；冠心?。粌A向評分方法 目前上市后苦碟子注射液(kdz)說明書表明，kdz可以 用于治療冠心病和腦梗死?，F(xiàn)如今臨床上該藥也被常用于治 療各種冠心病，如冠心病

3、心絞痛1-2.不穩(wěn)定型心絞痛 3-5 o但多為聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)用藥治療冠心病。有系統(tǒng)評價 定量綜合分析報告kdz可能對冠心病心絞痛的治療有一定的 效果，如在臨床癥狀改善總有效率，和心電圖有效率方面均 表明苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于單純常規(guī)治療6。那 么真實世界中有關(guān)kdz治療冠心病的療效究竟如何呢？本研 究欲借助 generalized boosted models (gbm)傾向評分加 權(quán)法，針對來自真實世界中的海量數(shù)據(jù)，在平衡大量混雜因 素的偏倚的同時，使用3種logistic回歸分析對比分析平 衡后結(jié)果，以求獲得有關(guān)kdz治療冠心病貼近臨床實際的真 實療效。1材料與方法1. 1數(shù)據(jù)來源與數(shù)

4、據(jù)規(guī)范化本研究數(shù)據(jù)來源于18家大 型三甲醫(yī)院his數(shù)據(jù)庫中的全部使用kdz的住院患者信息， 共有患者24 225位和未使用kdz患者32 111例。共包括5 部分信息表：患者一般信息、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、醫(yī)囑記 錄、實驗室理化指標檢查實驗室指標信息系統(tǒng)(laboratory information managem ent system, lis)。從中提取滿足 如下條件的患者作為研究對象：主要診斷包含冠心病(及其 各種亞型)；冠心病治療療效判斷明確；年齡在1880歲。 滿足提取條件的人數(shù)分別為：苦碟子注射液4 040例、未使 用苦碟子注射液1 557例。在提取分析數(shù)據(jù)之前，對his和lis數(shù)據(jù)

5、庫進行標準化, 標準化的流程主要涉及剔除患者一般信息中的重復數(shù)據(jù)、信 息表不一致的數(shù)據(jù)、無用醫(yī)囑記錄、醫(yī)囑名稱的標準化、中 西醫(yī)診斷名稱的標準化、用藥劑量單位的標準化以及理化指 標檢測值的標準化等。1.2數(shù)據(jù)分析定義和提取按照藥物和療效構(gòu)造列聯(lián) 表，結(jié)果見表lo1.3混雜因素的界定根據(jù)提取的his數(shù)據(jù)的實際情況 以及醫(yī)學專業(yè)知識判斷，考慮對比較2組療效可能產(chǎn)生干擾 的變量，即混雜因素。具體包括年齡、性別、入院病情、病 危天數(shù)、病重天數(shù)、住院天數(shù)、費別、總費用、用藥療程、 用藥劑量、合并疾?。ǔ肮谛牟　蓖庵饕\斷頻數(shù)最高的 前10種疾病，剩余疾病歸為"其他合并疾病”）以及合并 用藥（

6、除待比較的2種目標藥物外頻數(shù)最高的前50種用藥, 剩余用藥歸為“其他合并用藥”）。1.4統(tǒng)計方法及統(tǒng)計軟件采用描述性分析、cmh分層卡 方檢驗、傳統(tǒng)logistic回歸、傾向性評分加權(quán)的logistic 回歸、帶協(xié)變量調(diào)整的傾向性評分加權(quán)l(xiāng)ogistic回歸，統(tǒng) 計軟件為sas軟件9. 2版，r軟件2. 15版。本研究主要利用 一種多元非參數(shù)回歸技術(shù)gbm估計傾向評分，它可以自動根 據(jù)數(shù)據(jù)利用自適應算法去估計所關(guān)注的處理變量和大量協(xié) 變量之間的非線性關(guān)系，特別是當模型中協(xié)變量很多、協(xié)變 量與處理變量之間線性、非線性或交互效應等函數(shù)形式無法 確定時，此方法優(yōu)勢較大。利用傾向評分對待比較的2個組,

7、 進行協(xié)變量平衡。為了客觀評價kdz對冠心病的治療效果， 本文采用的方法包括方法一：logistic回歸，未使用傾向評 分加權(quán)，同時也沒有協(xié)變量調(diào)整，即不考慮任何混雜因素。 方法二：不帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)l(xiāng)ogistic回歸，通過 傾向性評分的加權(quán)，平衡了大部分混雜因素，此時相當于一 個隨機試驗，所以不再加入?yún)f(xié)變量調(diào)整。方法三：帶協(xié)變量 的傾向評分加權(quán)l(xiāng)ogistic回歸，有時傾向性評分加權(quán)后并 不能平衡所有的混雜因素，為了獲得更穩(wěn)健的處理效應估 計，可把這些協(xié)變量也加入到logistic回歸模型中。本研 究分析流程圖見圖lo2結(jié)果為了進一步明確分析目的，并做保守估計，本分析將以 ±

8、;his結(jié)構(gòu)中有關(guān)冠心病出院診斷中的4個判斷：治愈、好 轉(zhuǎn)、無效、死亡，進行合并，如分為2種結(jié)局：“治愈”和 “未治愈（好轉(zhuǎn)、無效、死亡）"，進行如下分析。2. 1不分層對2組療效的對比分析卡方檢驗p小于 0.000 1,說明在未平衡協(xié)變量影響的情況下，可認為使用 kdz和未使用kdz在治療冠心病的治愈率上有顯著差異，苦 碟子的治愈率相對更高，見表2。2.2以年齡、性別、入院病情、是否超療程、是否超劑量進行分層分析見表3,1845歲年齡段上，p值大于0. 05,顯示在該年齡段2組治療冠心病的治愈率沒有明顯差 異。6680歲和4665歲p小于0. 05,顯示在這2個年齡 組kdz對冠心

9、病的治愈率顯著高于未使kdz。平衡年齡之后 的cmh卡方檢驗p小于0. 05,說明平衡年齡影響之后2組治 療冠心病的治愈率有明顯差異。男性組p大于0. 05,顯示對于男性kdz使用者和未使用kdz治療冠心病的治愈率 沒有明顯差異。女性組p小于0. 05,顯示對于女性kdz使用 者對冠心病的治愈率顯著高于未使用kdz者。平衡性別之后 的cmh卡方檢驗p大于0. 05,說明平衡性別影響之后2組治 療冠心病的治愈率沒有明顯差異。入院病情為"一般”組p小于0.05,顯示對該kdz組對 冠心病的治愈率顯著髙于未使kdz組。入院病情為“急”與 "危”組p大于0. 05,顯示對2組治療冠

10、心病的治愈率沒有 明顯差異。平衡入院病情之后的cmh卡方檢驗p小于0. 05, 說明平衡入院病情影響之后2組治療冠心病的治愈率有明顯 差異。超療程用藥組p大于0. 05,顯示2組治療冠心病的治愈 率沒有明顯差異。未超療程用藥組p小于0.05,顯示使用 kdz組對冠心病的治愈率顯著高于未使用kdz組。平衡用藥 療程之后的cmh卡方檢驗p小于0. 05,說明平衡用藥療程影 響之后2組治療冠心病的治愈率有明顯差異。超劑量用藥組p大于0. 05,顯示對2組治療冠心病的治 愈率沒有明顯差異。未超劑量用藥組p小于0.05,顯示對 kdz組對冠心病的治愈率顯著高于未使用kdz組。平衡用藥 劑量之后的cmh卡

11、方檢驗p小于0. 05,說明平衡用藥劑量影 響之后2組治療冠心病的治愈率有明顯差異。2.3傾向評分估計本研究針對72個混雜因素進行了處 理，影響程度較高的10個協(xié)變量見圖2,分別為性別、多巴 胺、住院費用、薯菽皂昔片、病危天數(shù)、咲塞米、桂哌齊特、 左卡尼汀、門冬氨酸鉀鎂、病重天數(shù)。獲得傾向評分加權(quán)對混雜因素的平衡效果。傾向評分加 權(quán)前后各協(xié)變量的k-s與p,見表4,圖3更直觀地顯示加 權(quán)前后p的變化。72個協(xié)變量中，除了 7個變量在平衡前，其p大于0.05 加權(quán)前，許多協(xié)變量在2組間有顯著的差異，p小于0. 05； 加權(quán)后，大多數(shù)協(xié)變量在2組間的差異不顯著，p大于0. 05, 可以認為經(jīng)過加權(quán)

12、，2組患者間所有72個協(xié)變量的分布基本 無差異。從統(tǒng)計的角度，可以認為傾向評分能夠平衡混雜因 素之間的差異。針對療效2組間72個協(xié)變量進行傾向評分 平衡后的分析見圖3?？梢钥闯鲠槍?組療效對比的72個協(xié)變量運用gbm傾 向性評分方法平衡后，即加權(quán)前后的p與均勻分布值的比較 圖。加權(quán)前（黑色實心圈），許多協(xié)變量在2組間有顯著的 差異。加權(quán)后（白色空心圈），大多數(shù)協(xié)變量在2組間的差 異不顯著，故p都沿著45。的直線即0,1均勻變量的累積 分布分散開，這就如在一個隨機試驗中通過檢驗接受2組協(xié) 變量的無差異的p服從0,1均勻分布一樣。2. 4 logistic回歸 進行3種logistic回歸分析的對

13、比。 為了評價2組患者人群之間療效的差異，本研究分別使用3 種分析方法，目的是為了從多個角度說明2組人群之間的差 異性，即kdz組使得冠心病好轉(zhuǎn)的平均處理效應。3種估計 方法針對療效（“治愈”）估計出來的平均處理效應（即回 歸系數(shù)）見表5ologistic回歸中，kdz組的分組變量取值為0,未使用 kdz組的分組變量取值為lo其中方法三選用的協(xié)變量為用 藥療程、丹紅注射液、益心舒膠囊、氨氯地平、其他合并用 藥。由表可以看出，3種方法回歸系數(shù)均為負值，且檢驗p 小于0. 05,可認為從統(tǒng)計學意義上來說，使用kdz對冠心病 的治愈率顯著高于未使用kdz人群。3結(jié)論和討論本研究從全國18家醫(yī)院his

14、系統(tǒng)提取數(shù)據(jù)，共獲得5 597 例診斷為“冠心病”的患者住院信息。其中4 040例為使用 kdz患者，1 557例為未使用kdz的患者。在不分層的卡方 檢驗時，分析結(jié)果p14 d）分層分析發(fā)現(xiàn)未超療程人群中， 使用kdz療效優(yōu)于未使用者；平衡用藥療程之后的cmh卡方 檢驗p小于0. 05,說明平衡用藥療程影響之后2組治療冠心 病的治愈率有明顯差異。按照是否超劑量（是否40 ml） 分層分析發(fā)現(xiàn)未超劑量人群中，使用kdz療效優(yōu)于未使用者; 平衡用藥劑量之后的cmh卡方檢驗p小于0. 05,說明平衡用 藥劑量影響之后2組治療冠心病的治愈率有明顯差異。從文獻檢索來看，kdz多聯(lián)合其他西醫(yī)常規(guī)用藥來治

15、療 冠心病，且報告多稱kdz治療冠心病有臨床療效，多無辨證 用藥分析，有1篇文章報道為辨證用藥7。大多臨床研究 療效評價多以心電圖療效、后心絞痛發(fā)作頻率與持續(xù)時間為 評價指標。為了能夠更好地探討kdz治療冠心病的單純療效, 本研究特別采用了時下最為多用的傾向性評分方法進行數(shù) 據(jù)分析，并創(chuàng)新性地使用了 gbm傾向性評分方法，對分布在 2組人群中的72個混雜因素進行平衡，使用3種logistic 回歸方法，進行多角度的對比，獲得有關(guān)kdz治療冠心病的 平均效益。3種方法結(jié)果顯示回歸系數(shù)均為負值，且檢驗p 小于0.05,從統(tǒng)計學角度來說，使用kdz較之不使用kdz有 利于治療冠心病。4本研究的不足之

16、處本研究是基于大型數(shù)據(jù)的一種回顧性分析，由于數(shù)據(jù)量 大，數(shù)據(jù)庫標準化尚處于第一階段，還未進行到亞型分型階 段，故所選擇患者都統(tǒng)一為'冠心病”患者（kdz說明書也 只提及該藥可以治療“冠心病”，亦未分型），這顯然對臨床實踐的指導有很大局限性。根據(jù)該藥說明書和以往藥理作 用提示，該藥主要用于瘀血閉阻的胸痹，苦碟子具有擴張冠 脈血管、增加冠脈血流量和腦血流量、抑制血小板聚集、增 加纖溶蛋白酶的活性及鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用。本研究的評價結(jié)局 來自于出院記錄中的原始登記，且由醫(yī)生主觀判斷并填寫， 而非基于客觀指標的結(jié)局評價，因此存在一定局限性。此外, 特別強調(diào)的是，kdz在臨床用于治療冠心病時，多與降血

17、壓、 降血脂、改善循環(huán)、保護腦神經(jīng)等基礎(chǔ)治療藥物聯(lián)合使用， 本研究中將其他聯(lián)合用藥作為混雜因素進行平衡，雖可去除 一定混雜因素的效應，但在臨床實際中要考慮聯(lián)合用藥對腦 梗死治療結(jié)局的影響。雖然傾向性評分方法可以平衡多個混雜因素，但是真實世界中存在大量潛在未知的混雜 因素，而這些因素的控制，有待于更高級的統(tǒng)計分析方法或 前瞻性的隨機對照試驗的實行。本研究的分析雖呈陽性結(jié) 果，也和目前臨床試驗報道結(jié)果相符合，但是基于的是回顧 性數(shù)據(jù)分析，對于因果關(guān)系的強驗證，還存在推論的局限性。參考文獻1李新芳.有機硝酸酯類藥物和苦碟子注射液治療心 絞痛型冠心病的臨床觀察j.中國社區(qū)醫(yī)師醫(yī)學專業(yè)， 2012, 1

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20、sciences, beijing 100700, china；2. school of statistics ,renmin university ofchina, beijing 100872, china)abstract objective :real world clinicalresearch to evaluate the effect on coronary heart disease (chd) of parenterally administered kudiezi. method :eighteen nationwide general hospitals7hospita

21、l information systems (his) were searched for information on in patients treated with parenterally administered kudiezi. evaluation used generalized boosted models (gbm), and three types of logistic regression based on adjusted propensity score to balance confounding factors. result: two groups of coronary heart patients were compared , one group received parenterally administered kudiezi and one did not. seventy two confounding factors were