口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用

1、一、口服降糖藥聯(lián)合治療的必要性   2 型糖尿病的自然病程 口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用是由于 2 型糖尿病自然病程的發(fā)展而決定的。而現(xiàn)在對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，主要還是胰島素抵抗和細(xì)胞功能的逐漸衰竭。 如上圖所示，如果病人剛診斷為糖尿病，細(xì)胞分泌功能降低，當(dāng)僅有胰島素抵抗用改善胰島素敏感性的藥物，如二甲雙胍、格列酮類(lèi)的藥物，可能會(huì)使病人的血糖達(dá)到的預(yù)期的目標(biāo)。 當(dāng)隨著病程的逐漸發(fā)展，病人的胰島素抵抗沒(méi)有太多的變化，而主要發(fā)生變化的是患者細(xì)胞功能的下降，隨著細(xì)胞功能的下降，病人的胰島素分泌不足，甚至逐漸衰竭，這時(shí)僅用增加胰島素敏感性的藥物，不能控制血糖，需要用刺激胰島素分泌的藥物。病程發(fā)展到

2、最后，可能需要應(yīng)用外源的胰島素來(lái)控制血糖。所以對(duì)于所有糖尿病人，單一的用藥常常不能滿(mǎn)足治療的需要。 （一） 2 型糖尿病治療的經(jīng)驗(yàn) UKPDS 研究（英國(guó)對(duì) 2 型糖尿病的前瞻性研究），可以看到無(wú)論對(duì)于肥胖的病人還是非肥胖的病人，其細(xì)胞功能都是在逐漸下降的，無(wú)論是飲食控制還是用磺脲類(lèi)的藥物來(lái)控制血糖，其細(xì)胞功能都是下降的。 UKPDS 研究是從剛剛診斷的 2 型糖尿病人研究開(kāi)始觀(guān)察，用磺脲類(lèi)、二甲雙胍來(lái)治療。在第 1 年治療效果是最好的，空腹血糖、糖化血紅蛋白下降最顯著，以后空腹血糖、糖化血紅蛋白會(huì)逐年升高，到第 6 年又回到治療前的水平。 （二） UKPDS：2 型糖尿病單一藥物療效 對(duì) U

3、KPDS 研究觀(guān)察單藥治療的療效，僅用 8% 來(lái)作為目標(biāo)，三年內(nèi)如果用磺脲或胰島素或二甲雙胍單一的治療，僅有一半的人糖化血紅蛋白能控制在 8% 以?xún)?nèi)。到 6 年時(shí) 1/3 的左右病人能在 8% 以?xún)?nèi)，到第 9 年在 8% 的以?xún)?nèi)的人不足 1% 。隨著 2 型糖尿病病程的發(fā)展，單一藥物治療效果比較差，并且逐年減退。所以進(jìn)行早期的藥物聯(lián)合治療，成為 2 型糖尿病血糖達(dá)標(biāo)的必然的選擇。 無(wú)論是 1 型糖尿病的 DCCT 研究，還是 2 型糖尿病 Kumamoto 和UKPDS 研究，都證明強(qiáng)化血糖控制的重要性。對(duì)于微血管并發(fā)癥里的視網(wǎng)膜病變、腎臟的病變、神經(jīng)病變的研究結(jié)果，都有依據(jù)，見(jiàn)上圖。 UKP

4、DS10 年隨訪(fǎng) 如上圖所示，對(duì)于 UKPDS 前期的研究，后續(xù)十年的隨訪(fǎng)研究能夠證明病人在前十年、后十年，強(qiáng)化血糖控制可以帶來(lái)大血管并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)的顯著的下降。所以，對(duì)于 2 型糖尿病人應(yīng)該早期強(qiáng)化控制血糖，無(wú)論對(duì)于微血管或大血管并發(fā)癥都有顯著下降。 （三）保守的降糖治療：傳統(tǒng)的階梯式治療 上圖中的曲線(xiàn)病人的血糖高低不同，病人血糖已經(jīng)升高，偏離目標(biāo)，而且偏離較多時(shí)才修改方案。這也是我們需要讓病人血糖達(dá)標(biāo)的非常重要的理由。隨著病情的發(fā)展，治療方案進(jìn)行到一段時(shí)間之后，血糖會(huì)高于血糖控制目標(biāo)，在病人高于目標(biāo)的時(shí)候，需要及時(shí)的更改方案要從單藥的治療變成多種藥物的聯(lián)合治療，甚至開(kāi)始啟動(dòng)胰島素治療。其目標(biāo)實(shí)際上是希望病人血糖始終控制在理想范圍之內(nèi)。 （四）早期聯(lián)合治療控制血糖 二、口服降糖藥聯(lián)合治療的方案 （一）現(xiàn)有口服降糖藥的作用機(jī)制 2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，外周組織、肝臟、肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素不敏感，相對(duì)而言增加胰島素敏感性的藥物有二甲雙胍，其主要作用在肝臟，抑制肝糖的分解，另外對(duì)肌肉和脂肪也有一定的作用。另外一類(lèi)新的藥物是噻唑烷二酮類(lèi)藥物，其主要作用靶點(diǎn)是脂肪細(xì)胞，通過(guò)對(duì)肌肉和肝臟的抑制來(lái)改善外周對(duì)胰島素敏感性。另外一個(gè)作用的靶點(diǎn)是胰腺，刺激胰島素分泌的藥物有磺脲類(lèi)。格列奈類(lèi)藥物是一個(gè)非磺脲類(lèi)促胰島素分泌藥，能進(jìn)