妊娠期血栓形成傾向及用藥上課講義

1、妊娠期血栓形成傾向及用藥 血栓形成傾向即個(gè)體容易發(fā)生血栓栓塞，也稱易栓癥(thrombophilla)。是由于遺傳缺陷或后天獲得性因素出現(xiàn)凝血纖溶活性失衡，導(dǎo)致患者容易發(fā)生血栓形成的一類病癥。遺傳性易栓癥三、遺傳性纖溶蛋白缺陷1. 異常纖溶酶原血癥2. 組織型纖溶酶原活化物(tPA)缺陷癥3. 纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多癥4. 凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制物（TAFI)增多四、遺傳性代謝缺陷1. 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)變異型677T（高同型半胱氨酸血癥）2. 富組氨酸糖蛋白增多癥3. 高脂蛋白a血癥遺傳性易栓癥五、遺傳性凝血因子水平升高：FVIII、IX、XI、vWF

2、等因子六、血型非O血型遺傳性易栓癥的人種差異獲得性易栓癥一、易栓疾病1. 抗磷脂綜合征2. 惡性腫瘤3. 骨髓增生性疾病4. PNH5. 獲得性抗凝蛋白缺乏(腎病綜合征)6. 急性內(nèi)科疾病二、易栓狀態(tài)1. 高齡2. 長時(shí)間制動(dòng)3. 創(chuàng)傷及手術(shù)4. 妊娠和產(chǎn)褥期5. 口服避孕藥及激素替代療法6. 腫瘤放化療(CHF、嚴(yán)重呼吸疾病等)7. 炎性腸病7. 中心靜脈插管8. 使用造血生長因子9. 血栓形成既往史獲得性易栓癥一、易栓疾病1. 抗磷脂綜合征2. 惡性腫瘤3. 骨髓增生性疾病4. PNH5. 獲得性抗凝蛋白缺乏(腎病綜合征)6. 急性內(nèi)科疾病二、易栓狀態(tài)1. 高齡2. 長時(shí)間制動(dòng)3. 創(chuàng)傷及

3、手術(shù)4. 妊娠和產(chǎn)褥期5. 口服避孕藥及激素替代療法6. 腫瘤放化療(CHF、嚴(yán)重呼吸疾病等)7. 炎性腸病7. 中心靜脈插管8. 使用造血生長因子9. 血栓形成既往史妊娠和產(chǎn)褥期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)妊娠期在生理上的和血流動(dòng)力學(xué)上的改變?cè)黾恿搜ㄋㄈ娘L(fēng)險(xiǎn)。妊娠婦女患血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非妊娠婦女的4到5倍妊娠期血栓事件大約80%發(fā)生于靜脈，占妊娠婦女的千分之0.5至2.0。靜脈血栓栓塞（包括肺栓塞)，在分娩中占有十萬分之1.1的死亡率 在美國占所有孕婦死亡的百分之九在發(fā)展中國家，孕婦的主要死因是大出血在發(fā)達(dá)國家，大出血多數(shù)能被成功救治和預(yù)防，而血栓栓塞性疾病成為死亡的主要原因之一。約75-80%妊

4、娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞由深靜脈血栓引起的，還有20-25%由肺栓塞引起一半的靜脈血栓栓塞是發(fā)生在妊娠期，而另一半發(fā)生在產(chǎn)后。妊娠期發(fā)生的深靜脈血栓，常見于左下肢妊娠期易栓癥原因妊娠期在生理上的和血流動(dòng)力學(xué)上的改變?cè)黾恿搜ㄋㄈ娘L(fēng)險(xiǎn)高凝狀態(tài)靜脈淤滯增加靜脈血流出減少下腔靜脈和盆腔靜脈由于子宮的增大和孕婦活動(dòng)減少而受到壓迫凝血因子的水平的改變?nèi)焉锲谝姿òY原因 妊娠可引起靜脈淤滯、血管損傷和血液高凝，是經(jīng)典的血栓形成三要素 妊娠后黃體酮增加引起靜脈擴(kuò)張、子宮壓迫骨盆深靜脈、右髂動(dòng)脈壓迫左髂靜脈從而引起血液淤滯 分娩可加重盆腔血管的損傷 妊娠期多項(xiàng)凝血因子明顯增高，如因子、和，隨著妊娠時(shí)間延長，抗凝蛋

5、白S 降低，凝血因子片段 F1+2和 D- 二聚體等凝血和纖溶活性指標(biāo)隨之升高這些改變?cè)谌焉镌缙诩纯沙霈F(xiàn)，至產(chǎn)后 6 周方可恢復(fù)正常既往的血栓病史 妊娠期間靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加三到四倍，而且在所有妊娠期發(fā)生靜脈血栓栓塞的人群中，15-25%的患者是病例易栓癥 曾在妊娠期和產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病的婦女中，有20-50%存在易栓癥 反復(fù)流產(chǎn) 獲得性和遺傳性易栓癥都增加靜脈血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)妊娠期易栓癥原因生理改變 肥胖 血紅蛋白病 高血壓 吸煙 妊娠并發(fā)癥（包括手術(shù)產(chǎn)）妊娠期易栓癥原因個(gè)體最主要的孕期靜脈血栓栓塞性疾病的高危因素是既往的血栓病史易栓癥妊娠和分娩及其他內(nèi)科情況相伴的生理改

6、變?nèi)焉锲谝姿òY原因妊娠期易栓癥原因妊娠期深靜脈血栓栓塞性疾病（DVT）的診斷有妊娠相關(guān)DVT的婦女中， 80%以上患者有以下兩個(gè)常見初始癥狀：一側(cè)肢體疼痛和腫脹。小腿差距2cm或以上則特別提示下肢DVT當(dāng)癥狀或體征提示新生深靜脈血栓時(shí)，建議先行近端靜脈加壓超聲檢查（推薦級(jí)別：A級(jí)）。妊娠期深靜脈血栓栓塞性疾?。―VT）診斷妊娠期的抗凝藥物治療孕期使用抗凝治療需要特殊考慮母親和胎兒雙方面。多數(shù)在懷孕前已使用抗凝治療的婦女在妊娠期和產(chǎn)后仍需繼續(xù)治療。妊娠期的抗凝藥物治療妊娠期的抗凝藥物治療妊娠期的抗凝藥物治療常用的抗凝藥物 普通肝素 低分子肝素以及華法令妊娠期較好的抗凝藥物是肝素復(fù)合物普通肝素和低

7、分子肝素均不能通過胎盤，均被認(rèn)為在妊娠期是安全的。妊娠期的抗凝藥物治療普通肝素 小劑量預(yù)防性 預(yù)防性早孕期中孕期晚孕期5,000U ih5,000-10,000U ih5,000-7,000U ih7,500-10,000U ih10,000U ihq12hq12hq12hq12hq12h 治療性10,000U或以上 ih q12h 監(jiān)測aPTT,根據(jù)aPTT調(diào)整劑量，以aPTT控制在正常上限的1.5-2倍為宜（注射后6小時(shí)）。妊娠期的抗凝藥物治療普通肝素特點(diǎn) 在注射點(diǎn)出現(xiàn)瘀青 皮膚反應(yīng)和嚴(yán)重過敏反應(yīng)的可能性增加 普通肝素是分多次使用的，易受污染 半衰期較短妊娠期的抗凝藥物治療低分子肝素 LM

8、WH預(yù)防性 LMWH依諾肝素達(dá)肝素40mg5000Uih qdih qd亭扎肝素 4500Uih qd妊娠期的抗凝藥物治療治療性 LMWH依諾肝素達(dá)肝素1mg /kg200U /kgihihq12hqd亭扎肝素 175U /kgihqd達(dá)肝素100U /kgihq12h根據(jù)體重進(jìn)行調(diào)整且全治療量應(yīng)用妊娠期的抗凝藥物治療低分子肝素 LMWH的特點(diǎn)非孕期患者低分子肝素比普通肝素的副反應(yīng)更少低分子肝素潛在優(yōu)勢包括較少發(fā)生出血可預(yù)見的治療反應(yīng)較好肝素誘發(fā)的血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)更小半衰期更長骨礦物質(zhì)密度丟失較少妊娠期的抗凝藥物治療對(duì)于那些妊娠期有嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)或是肝素引起的血小板減少癥患者，磺達(dá)肝癸鈉（

9、一種人工合成的戊多糖）可能是一種優(yōu)先考慮的抗凝藥物，因?yàn)檫_(dá)那肝素是一種與肝素敏感病人有最少交叉反應(yīng)的LMWH妊娠期的抗凝藥物治療接受治療性或預(yù)防性抗凝治療的婦女，如果分娩在即，可能需在妊娠期的最后一個(gè)月或者更早，從LMWH轉(zhuǎn)變成半衰期更短的普通肝素。如果臨床情況允許，另一個(gè)可供選擇的方式是停用治療性抗凝并在24小時(shí)內(nèi)引產(chǎn)。將藥物換成普通肝素的目的與孕婦在分娩時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系不大，但與區(qū)域麻醉時(shí)發(fā)生硬膜外或脊髓血腫的風(fēng)險(xiǎn)有很大關(guān)系。ACOG臨床指南妊娠期血栓栓塞性疾病妊娠期的抗凝藥物治療美國局部麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)指南建議在末次應(yīng)用預(yù)防性LMWH 12小時(shí)內(nèi)，或末次應(yīng)用治療性LMWH 24小時(shí)內(nèi)不

10、進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉。ACOG臨床指南支持每日2次5,000U普通肝素的病人可以進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉，使用每日2次10,000單位或更大劑量普通肝素的病人，椎管內(nèi)麻醉的安全性不明。ACOG臨床指南妊娠期血栓栓塞性疾病妊娠期的抗凝藥物治療華法令 華法令是非孕期長期抗凝治療的常用藥，可能對(duì)胎兒有一定潛在損害，特別是早孕期暴露時(shí)。華法令相關(guān)的胚胎病變與孕6-12周暴露于華法令有關(guān)，因此此類患者應(yīng)重視早孕期保健。對(duì)于長期使用抗凝治療又發(fā)現(xiàn)妊娠的患者，建議使用普通肝素或LMWH代替華法令。妊娠期的抗凝藥物治療雖然很少用于孕期，但對(duì)于有機(jī)械性心臟瓣膜的妊娠婦女，鑒于血栓的高風(fēng)險(xiǎn)（即便使用普通肝素和LMWH），仍可考慮

11、使用華法令。這類婦女的管理需要多學(xué)科的保健途徑，決定最適合的抗凝治療。妊娠期的抗凝藥物治療使用抗凝治療時(shí)，需要特別注意的是要考慮到：妊娠期母體血容量增加了40-50%腎小球?yàn)V過增強(qiáng)可能導(dǎo)致腎臟對(duì)肝素化合物排泄增加肝素與蛋白結(jié)合增加普通肝素和低分子肝素的半衰期均會(huì)變短血漿峰值濃度均會(huì)降低因此通常需要使用更高的劑量和更頻率使用藥物以保持有效濃度。妊娠期的抗凝藥物治療ACOG臨床指南妊娠期血栓栓塞性疾病妊娠期的抗凝藥物治療妊娠期的抗凝藥物治療妊娠期的抗凝藥物治療小結(jié) 對(duì)于妊娠婦女，推薦低分子量肝素來治療和預(yù)防靜脈血栓栓塞，而不是普通肝素（推薦級(jí)別：1B 級(jí)）。 對(duì)于合并急性靜脈血栓栓塞的妊娠婦女，建議抗凝藥物的使用應(yīng)至少維持到產(chǎn)后 6 周（總療程至少為 3 個(gè)月），優(yōu)于較短的治療時(shí)間（推薦級(jí)別：2C 級(jí)）。 由于華法令、低分子肝素以及普通肝素不在乳汁中蓄積，且不會(huì)引起嬰兒的抗凝反應(yīng)，所以這些抗凝物可于哺乳期使用（推薦級(jí)別：1B 級(jí)）。妊娠期的抗凝藥物治療 對(duì)于符合抗磷脂抗體綜合征的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有三次或三次以上的流產(chǎn)史而符合抗磷脂抗體綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的婦女，推薦產(chǎn)前使用預(yù)防劑量或中等劑量的普通肝素治療，或是預(yù)防劑量的低分子量